2. Ulusal Klinik Araştırmalar Kongresi 27-28 Mart 2015 Biyoeşdeğerlik çalışmalarında olası hatalar ve manipulasyonlar ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ HAKAN ÇETİNSAYA İYİ KLİNİK UYGULAMA MERKEZİ Prof. Dr. Aydın Erenmemişoğlu
Uygulama Merkezi 2
Amaç Benzer plazma konsantrasyonu Etki yerinde benzer konsantrasyon Benzer etki Uygulama Merkezi 3
Terimler arası ilişkinin tarifi Farmasötik eşdeğer ya da farmasötik alternatifin biyoyararlanımı İnnovatör ürünle Biyoeşdeğerliği sağlamak ve Terapötik eşdeğer diyebilmek için karşılaştırılır Uygulama Merkezi 4
Biyoeşdeğerlik çalışmalarının tasarımı Genellikle iki periyodlu olmakla birlikte daha fazla periyodlu dizayn mümkündür.ancak bu durumda gönüllüden alınan toplam kan miktarı göz önünde bulundurulur Uygulama Merkezi 5
Biyoeşdeğerlik çalışmalarının tasarımı Birden fazla test ilaç veya birden fazla referans ilaç mümkündür Böyle bir durum özellikle pilot çalışmalarda söz konusudur Uygulama Merkezi 6
Biyoeşdeğerlik çalışmalarının tasarımı Aç, tek doz. Standart veya yüksek yağ içeren kahvaltıdan sonra tek doz Aç,çoklu dozlamalı Standard veya yüksek yağ içeren kahvaltıdan sonra çoklu dozlamalı Çapraz veya paralel guruplarda İki aşamalı(two stage) Tekrarlamalı (replicate) Uygulama Merkezi 7
Katılımcı sayısını etkiyen faktörler Varyans, pilot çalışmalar, önceki çalışmalar ya da yayınlanmış verilere göre Testin önemlilik derecesine göre Biyoeşdeğerlilik sınırında referans üründen sapmaya Çalışmanın gücüne İki aşamalı calışmalarda ilk evre sonuçlarına göre Uygulama Merkezi 8
Alınma kriterleri Her iki cinsiyet 18-45 yaş aralığı Normal sınırlarda BMI Aşağıdakilere göre sağlıklı - Klinik muayene - Laboratuar taraması VEJETERYAN OLMAMAK Katılımcı seçimi Çıkarılma kriterleri Allerji hikayesi İlaç alıyor olmak Büyük GIS ameliyatı Yakın zamanda kan verilmiş olması Alkol ya da madde bağımlılığı Aşırı çay kahve tüketimi Aşırı sigara içimi Greyfurt suyu içilmesi Özel beslenme rejimi (VEJETERYAN OLMAK gibi) Uygulama Merkezi 9
Çalışmanın standardizasyonu Diyet Sıvı alımı Fiziksel aktivite İlaç uygulama zamanı Uygulama (aç ya da tok) Dolaşım, sindirim, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarını bozabilecek yiyecek ve içecek verilmemesi VEJETERYAN bireylerin çalışmaya dahil edilmesi Uygulama Merkezi 10
Farmakokinetik Analiz Plasma concentration [ng/m l] Plasma Concentration vs. Time 200.0 180.0 160.0 140.0 Concentration maximum (Cmax) 120.0 100.0 80.0 60.0 40.0 20.0 0.0 Area under the Curve (AUC) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Time [h] Uygulama Merkezi 11
Sık yapılan hatalar 1 Yanlış test ve referans ürün seçimi Yanlış protokol tasarımı Yetersiz sayıda katılımcı Çok sayıda katılımcı Yetersiz yıkama süresi Standardizasyonu yetersiz klinik işlemler Kan örneklerinin yanlış zamanda alınması Alınan kan örneklerinin yanlış hazırlanması Vejeteryan bireylerin gönüllü olarak seçimi Uygulama Merkezi 12
Sık yapılan hatalar 2 Deneklerin yanlış dozlanması PK örnek alma zamanlarının kaçırılması Kan örneklerinin yanlış antikoagülan içeren flakonlarda toplanması Plazma PK örneklerine yanlış prezevatiflerin eklenmesi Klinikte veya sırasında PK örneklerinin karışması Örneklerin kırılma/ kaybolma/ çözünmesi vs Uygulama Merkezi 13
Sık yapılan hatalar 3 Uygun olmayan analitik metot Analitik metodun geçerliliğinin yetersiz olması Yanlış analit seçimi Farmakokinetik analizde modelleme Uygun olmayan istatiksel metod Analiz planından sapma Verilerin keyfi olarak ele değerlendirilmesi (taraf tutma-bias) Uygulama Merkezi 14
Sık yapılan hatalar 4 Test ve referans ürünlerin dissolüsyon testlerinde benzer bulunması biyoeşdeğer olabilmenin ön şartıdır ancak in vivo çalışmaların yerine geçmez ve biyoeşdeğerliğin garantisi değildir Pilot çalışmaların ihmal edilmesi Uygulama Merkezi 15
Uygulama Merkezi 16
Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında Biyoeşdeğersizlikle Karşılaşılmasının Olası Nedenleri Uygulama Merkezi 17
1. Test ürünü BE değildir 2. BE çalışma planı doğru hazırlanmamıştır (hatalı çalışma tasarımı) 3. Uygulamadan kaynaklanan hatalar vardır 4. Yanlış referans ürün seçimi 5. Sapan Değerler Outlier Uygulama Merkezi 18
Sapan Değerler Outlier Formülasyon sorunu Klinik veya uygulama hataları Yanlış doz veya gönüllünün ilacı yutmaması Yetersiz monitorizasyon ldiosinkratik Örnek kontaminasyonu Analiz hataları Uygulama Merkezi 19
Bir Pantoprazol kapsül çalışmasında ilacı yutmayan gönüllünün grafiği Uygulama Merkezi 20
Lisinopril tablet BE çalışmasında 1s17dak sonra kusan bir gönüllünün eğrisi (AE kaydı var) Uygulama Merkezi 21
Escitalopram BE çalışmasında büyük ihtimalle dozlamadan 72 saat sonra escitalopram kullanan bir gönüllüye ait kromatogram Uygulama Merkezi 22
Yazılı düzenlemelerde olmayan ancak klinik çalışma sonuçlarını etkileyebilecek ve belki de benzerleri daha önce yayınlanmamış olgulardan yola çıkılarak pratikteki uygulamalarda karşılaşılan bazı başka sorunlar da vardır elbet.bu olguların tümü şaşırtıcı olabilmekle beraber kliniğimizde bizzat gözlemlenmiş olgulardır. Uygulama Merkezi 23
Olgu I: Bir biyoeşdeğerlik çalışmasının ikinci periyodu, gönüllüler sabah 08.00 de dozlanmış. Dünya kupası finallerinde Türkiye Milli Futbol Takımı yarı finale yükselme maçı oynuyor saat 13.00 sıraları Uygulama Merkezi 24
Gönüllülerin tümü ve personel dahil herkes maç seyrediyor, heyecan dorukta. Analiz sonuçları şaşırtıcı: ilaçların plazma düzeyleri ikinci periyod için hem test hem de referans ürün ile ilk periyoda göre dozlamadan 6 saat sonra önemli varyasyonlar gösteriyor ve genel olarak düşük seyrediyor. Uygulama Merkezi 25
Çıkarım : Gönüllülerin maçı izlemelerine izin verilmemesi gerekirdi zira her iki periyodda aynı koşulları sağlayamamış olduk. Uygulama Merkezi 26
Sonuç : Çözümsüz zira nedensellik ilişkisi analiz sonuçları alındıktan sonra kurulabildi. Yapacak bir sey kalmamıştı. Uygulama Merkezi 27
Olgu II: Biyoeşdeğerlik çalışmasında gönüllüler diazepam veriliyor ve dozlamadan 24 saat sonra taburcu ediliyor. Arınma döneminde dozlamadan 36 saat sonra gönüllü alkollü iken kullandığı araçla trafik kazasına karışıyor ve kullandığı otomobilde yanında bulunanlardan bir tanesi ölüyor.kendisi de yaralanarak hastaneye kaldırılıyor. Uygulama Merkezi 28
Sonuç Ciddi advers olay bildiriminde bulunuluyor. Sigorta şirketi gönüllü çalışma kurallarına uymadığı için hastane masraflarını üstlenmiyor. Gönüllü kendi hastane masraflarını ödüyor.daha sonra katılımcı tutuklanıyor ve bir süre tutuklu kaldıktan sonra serbest kalmakla beraber halen yargılanıyor. Uygulama Merkezi 29
Çıkarım : Sigortanın olması da her zaman için sorunu çözmüyor, araştırıcının başı ağrıyabilir.çalışma kuralları gönüllü tarafından ihlal edilmişse de diazepam alınmış olan alkolün etkilerini de potansiyalize etmiş olabilir.(mi?) Bu tarz santral sinir sistemini etkileyen ilaçlar verilirken klinikte kalma suresinin uzatılması tartışılmalıdır. Uygulama Merkezi 30
Olgu III: Bir eşdeğerlik çalışmasında katılımcıların üst ve bagaj aramaları yapıldıktan sonra kliniğe kabul işlemleri yapılıyor.yemek dağıtılırken gönüllülerden bir tanesinin klinikte olmadığı fark ediliyor. Defalarca yapılan kontrollere rağmen gönüllüyü klinikte bulmak mümkün olmuyor: Giriş var-çıkış yok?? Uygulama Merkezi 31
10 dakika kadar sonra dışarıdan gelmekte olan bir başka klinik personeli binanın arka tarafında tuvalet penceresinin altında yatan birini görür. Gönüllü tuvalet penceresinden çarşafları ucuca bağlayarak aşağı inmeye çalışırken dengesini kaybedip yere düşmüştür, amacı aşağıda ağacın altına sakladığı sigarasını almaktır. L4-L5 te kompresyon kırığı ve operasyon ile şifa, ama ciddi advers olay bildirimi Uygulama Merkezi 32
Sonuç : İkinci katta bulunan kliniğimizde tüm pencereler kalın çelik tellerle kapatıldı. Gönüllü ile kliniğimiz ve sigorta şirketi arasındaki uzun tartışmalardan sonra sigorta şirketi hastane masraflarını üstlenmemiş ve gönüllü masraflarını kendi karşılamıştır. Bir kez daha sigortanın varlığının her sorunu çözmediğini ve sonuçta ve daima araştırıcının başının ağrıdığını (yacağını) hatırlatalım Uygulama Merkezi 33
Olgu IV: Kinolon gurubu bir antibiyotik icin yapılan iki periyodlu bir biyoeşdeğerlik çalışmasında örneklerin analizinde her iki periyodda son derece düzensiz ve orantısız pikler elde ediliyor. Bu piklerin verilen ilaca ait olup olmadığı kuşkulu. Geriye dönük değerlendirmelerde yemekler ile ilgili araştırma yapılıyor.öğle yemeğinde verilen alabalıkların (kültür balığı) yemine kinolon gurubu antibiyotik katıldığı öğreniliyor ve örnek kontaminasyonunun bu kaynaktan gelebileceği düşünülüyor. Uygulama Merkezi 34
OLASI MANİPULASYONLAR NELER OLABİLİR? -Klinikte manipulasyonlar -Analitik laboratuvarda manipulasyonlar -Verilerin işlenmesinde manipulasyonlar Uygulama Merkezi 35
Klinik uygulama sırasında yapılan manipulasyonlar: Randomizasyon koduna göre ilaç uygulanmaması Çapraz dizaynda test ürüne karşı referans ürün verilmeyip test ürüne karşı test ve referans ürüne karşı referans ürünün verilmesi. Yani T-R veya R-T eşleşmesi yerine T-T ve/veya R-R eşleşmesi Tesbit imkanı: Yoktur Uygulama Merkezi 36
Klinik uygulama sırasında yapılan manipulasyonlar: Analitik sonuçlara göre gönüllü dosyalarında değişikliğe gidilmesi Tesbit imkanı: Sorgulanabilir Uygulama Merkezi 37
Analitik laboratuvarda yapılabilen manipulasyonlar: Dilüsyon yöntemi: Gönüllülerden alınan örnekler kullanılmadan uygun dilüsyonların hazırlanarak cihaza verilmesi sonucunda gerçek veri gibi kromatogramlar elde edilir. Tespit: Mümkün değildir Başka çalışmalara ait kromatogramların kullanılması. Tespit: Mümkündür, ancak dikkatli inceleme gerekir Uygulama Merkezi 38
Verilerin işlenmesinde yapılabilen manipulasyonlar: Klinik ve analitik aşamalar tamamlandıktan sonra verilerin işlenmesi ve istatistik hesaplamalarda müdahaleler yapılabilir. Tespit: Mümkündür, ancak dikkatli inceleme gerekir. Uygulama Merkezi 39
Çözüm nedir? Yeterli denetim Yeterli izlem (monitoring) Dosyaların detaylı incelenmesi Yurt dışında yaptırılan biyoeşdeğerlik çalışmalarında sponsora gerekçesinin sorulması
Bazı ülkelerde yaptırılan çalışmaların makul ölçüler dışında fiyatlandırıldığı bilinmektedir. Takdir edilecektir ki maliyet önemli bir husustur. Ancak maliyetin çalışma kalitesinden ödün vermeden düşürülmesi pek mümkün değildir. Öte yandan ülkemizde hemen hemen aynı maliyetler çıkartılmasına rağmen sponsorların neden bazı ülkeleri tercih ettiklerinin açıklanması gerekir. Acaba tercih nedeni sadece fiyat unsuru mudur?
Herhangi bir sertifikasyon yüksek kalite garantisi verir mi? İKU sertifikası yaygınlaştırılamaz GLP ya da diğer sertifikalar laboratuvarların kullandıkları metodun geçerliliği ve raporlamasını garanti edemez Yetersizliğe karşı bir sertifikasyon yoktur Sonuç olarak her çalışma kendi içerisinde ayrıca değerlendirilmelidir Uygulama Merkezi 43
Uygulama Merkezi 44