Antifosfolipid Antikor Sendromu

İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(2): 83-90 Antifosfolipid Antikor Sendromu Dr. Selim NALBANT Gülhane Askeri T p Akademisi, Haydarpaşa Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, İç Hastal klar Servisi, İSTANBUL TANIM Fosfolipidlere veya anyonik fosfolipidlere bağl plazma proteinlerine karş oluşmuş antikorlarla karakterize bir sendromdur. Tan mdan da anlaş lacağ gibi, antifosfolipid antikorlar (AFA) hastal kta önemli bir bulgu olmas na karş n, hastal ğ n doğrudan nedeni olduğu gösterilememiştir. Normal popülasyonda AFA s kl ğ %5, yaşl larda bu oran yaklaş k %32 lere kadar ç kabilmektedir. AFA bazen asemptomatik veya tamamen normal bireylerde de görülebilir. Ancak olgular n yaklaş k %30 unda tekrarlayan trombozlara ve fetal kay plara neden olmas aç s ndan önemli olan ve çok geniş bir semptomatolojiye sahip klinik tabloya antifosfolipid sendromu (AFS) denilmektedir (1,2). AFA lar başta sistemik lupus eritematozus (SLE) olmak üzere çeşitli otoimmün hastal klarda, infeksiyonlarda, baz ilaçlar n kullan m s ras nda ve malignitelerde görülebildiği gibi, primer olarak da ortaya ç kabilen heterojen yap daki bir grup antikordur. Buna ek olarak anti-fosfolipid antikorlar Sneddon sendromu (livedo retikülaris ve inme) nda ve trombositopenili baz hastalarda da görülebilmektedir. Genellikle yetişkinlerde görülen bu klinikoimmünolojik durum nadiren çocukluk çağ nda da görülebilmektedir (2). Antiphospholipid Antibody Syndrome Anahtar Kelimeler: Fosfolipid, otoimmünite, infeksiyon Key Words: Phospholipid, autoimmunity, infection SINIFLAMA AFS olgular genellikle primer olarak ortaya ç kmakla beraber, sekonder olarak da ortaya ç kabilir ya da başka hastal klara da eşlik edebilir. Bu nedenle AFS genellikle primer ve sekonder olarak ortaya ç k ş şekillerine göre s n fland r l r (Tablo 1) (3). PATOGENEZ AFA kardiyolipin, fosfotidilserin, fosfotidilinozitol gibi anyonik fosfolipidlere ve fosfotidil etanolamin gibi nötral fosfolipidlere bağlanabilirler. AFA lar bu bağlanma işlemini direkt gerçekleştiremezler bu nedenle fosfolipid bağlayan proteinlere ihtiyaç vard r. Bu proteinlerin prototipi, kofaktör olarak bilinen β 2 -glikoprotein 1 (β 2 -GP1) dir (Şekil 1). AFA lar n ortaya ç k ş mekanizmas lupusta diğer otoantikorlar n gelişimiyle benzerlik gösterir. Antijenin indüklediği ve T-hücre arac l bir immünolojik süreç söz konusudur. Otoantijenler B-hücrelere tan t l p, T-hücrelere sunulmaktad r. Normalde anyonik fosfolipidler hücre membran n n iç yüzünde lokalizedir, asimetrik dağ l m gösterir. Apopitozis geliştiğinde, fosfotidil serin gibi anyonik fosfolipidler yer değiştirerek hücre zar n n d ş yüzeyine taş n r. Sonuçta serbest radikaller ve oksidasyon gelişir, otoantijenlerin yap s değişerek yeni epitoplar oluşur. AFA n n bu yeni epitoplara karş geliştiği düşünülmektedir (3-7). AFA oluşumuna neden olan ilaçlar n başl calar klorpromazin, prokainamid ve difenilhidantoindir. İnfeksiyöz ajanlardan ise Lyme etkeni Borrelia burgdorferi, HIV, leptospira ve sifilitik-nonsifilitik treponamalard r. Ancak vurgulanmas gereken önemli bir nokta; ilaçlara veya infeksiyonlara bağl 83

Nalbant S Tablo 1. Antifosfolipid sendromu s n flamas. A. Primer antifosfolipid antikor sendromu B. Sekonder antifosfolipid antikor sendromu 1. Otoimmün ve romatizmal hastal klar: SLE %31 de LA, %40-47 de AKA pozitifli i TP (yaklafl k %30) Hemolitik anemi Romatoid artrit (%7-50) Jüvenil kronik artrit Skleroderma (%25) Psöriyatik artrit (%28) Sjögren sendromu (%25-42) Behçet sendromu (%20) Polimiyozit ve dermatomiyozit Mikst ba doku hastal (%22) Osteoartrit (< %14) Polimiyaljiya romatika (%20) Raynaud s fenomeni Diskoid lupus eritematozus 2. nfeksiyonlar: Kabakulak HIV infeksiyonu HTLV-I Pnömosistis karini 3. laçlar: Fenotiazinler Hidralazin Kinidin Dolantin Amoksisilin Hepatit A ve C Bakteriyel septisemi Sifiliz Malarya nfeksiyöz mononükleoz Fenitoin Prokainamid Kinin nterferon-alfa Propronalol oluşan AFA patojenik değildir. Diğer bir deyişle fetal kay plara veya bir başka deyişle AFS ye neden olmaz. Otoimmün AFA sürekli yüksek titrede bulunur ve s kl kla IgG2 ve IgG4 izotipindedir. Fosfolipide direkt bağlanamaz, fosfolipid bağlayan bir proteine ihtiyaç duyar. Oysa infeksiyonlarda saptanan AFA titreleri genelde düşük ve gelip geçicidir ve klinik önemleri azd r. Genellikle IgG1, IgG3 ve IgM izotipindedir. Lupus antikoagülan aktivitesi göstermez ve ortamda fosfolipid bağlayan bir protein bulunmas na gerek duymaks z n, kardiyolipine doğrudan bağlanabilir (3). Bu antikorlar n yüksek titrede olmas doğrudan veya dolayl olarak p ht laşma kaskad nda fosfolipid bağ ml faktörler üzerinden etkileri olacakt r. Bu tip antikorlar n baş nda fosfolipid kardiyolipin (AKA), protrombine bağlanan plazma protein β 2 -GP1, uzam ş aktive edilmiş parsiyel doku tromboplastin zaman veya diğer koagülasyon testlerini uzatan lupus antikoagülan gelir (5). Tromboze damar duvarlar nda histolojik olarak vaskülit bulgular saptanmad ğ için, tromboz gelişiminde vaskülitin rolü olmad ğ kabul edilir. AFA n n koagülasyon diyatezi yaratarak tromboza neden olduğu düşünülmektedir. AFA protein C, protein S, antitrombin 3 ve β 2 -GP1 gibi doğal antikoagülanlar inhibe edebilir veya fibrinolitik sistemi bask layabilir. AFA doğrudan endotel hücre hasar na neden olarak da tromboza katk da bulunabilir. Endotelde adezyon molekül sunumunda art ş, tromboksan ve trombosit aktive edici faktör (PAF) üretiminde art ş, prostasiklin üretiminde ise azalma yapar. Endotelin nontrombotik olmas n sağlayan glikozaminoglikanlara bağlanarak, endotelin nontrombotik özelliğini bozar. AFA monositlerde doku faktör sunumunu ve aktif trombositlerden tromboksan üretimini uyar r. Ayr - ca, trombosit aktivasyonu ve agregasyonuna ve sonuçta tromboza yol açabilir (3). Hasarl endotel hücresinde hücre membran yüzeyine taş nan prokoagülan anyonik fosfolipidlere, doğal bir 84

İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(2): 83-90 Şekil 1. İnfeksiyon ve otoimmün hastal klarda meydana gelen antifosfolipid antikorlar. antikoagülan olan β 2 -GP1 in bağland ğ, bu bağlanma sonucunda β 2 -GP1 in antijenik özellik kazand ğ, kendisine karş anti-β 2 -GP1 antikorlar n oluştuğu ve antijen-antikor etkileşiminin, tromboz sürecini başlatt ğ öne sürülmektedir (3). Hücre membran fosfolipidlerine bağlanm ş β 2 - GP1 ya, anti-β 2 -GP1 antikorlar n n bağlanmas sonucu, β 2 -GP1 n n membrandan çözünme dinamiği bozulur ve hücre membran nda yoğun olarak kümeleşerek antijenik yap kazanabilir. Bu durumda, diğer fosfolipid bağlayan plazma proteinlerinin membrana bağlanmas ve bu proteinlerin membran yüzeyindeki lateral hareketleri engellenebilir. Endotel hücreleri ve lökosit membranlar nda gerçekleşen bu olaylar zinciri, prokoagülan bir etki yaratabilir. AFA plasental antikoagülan proteinler ve diğer anneksinler gibi doğal koagülasyon inhibitörleri ile etkileşir. Anneksin V üretiminin azalmas ve anneksin V nin antikoagülan işlevinin AFA taraf ndan inhibisyonu AFS deki gebelik kay plar nda rol oynayabilir (3-6). AFA lar, AFS patogenezinde doğrudan etkili otoantikorlard r. AFA hedef antijenlerinin hemostaz için oldukça önemli olmas ve antikor düzeyleri ile klinik komplikasyonlar aras nda doğrudan ilişki gözlenmesi anlaml d r. Ancak, temel mekanizma hala ayd nlat lamam şt r. KLİNİK AFS venöz-arteryel trombozlar ve fötal kay plarla belirginleşen klinik bir tablodur. Bu tabloda 1000 olguluk bir seride aşağ daki bulgulara rastlanm şt r: 1. Derin ven trombozisi-%32, 2. Trombositopeni-%22, 3. Livede retikülaris-%20, 4. İnme-%13, 5. Yüzeyel trombofilebitis-%9, 6. Pulmoner embolizm-%9, 7. Fötal kay p-%8, 8. Geçici iskemik atak-%7, 9. Hemolitik anemi-%7. 85

Nalbant S Ayr ca, AFA ilişkili muhtemel diğer klinik belirtiler migren, Raynold fenomeni, renal hastal k, pulmoner hipertansiyon, avasküler nekroz, piyoderma benzeri kütanöz ülserler, valvüler kapak hastal ğ (vejetasyonlar ve/veya valvüler kal nlaşmalar) ve hemorajik enfarktüse bağl adrenal yetmezliktir. Nadiren primer AFS çoklu damar t kan kl ğ na bağl katastropik antifosfolipid sendrom olarak isimlendirilen klinik tablonun gelişmesi ile multiorgan yetmezliğine neden olur (3). Hem venöz hem de arteryel tromboz ve/veya tromboembolizm lupus antikoagülan (LAK) pozitif veya yüksek antikardiyolipin antikor seviyeli SLE hastalar nda artm şt r. AFS li hastalarda venöz tromboz arteryel olanlardan daha s kt r. Derin ven trombozlar n n en s k görüldüğü yer bald rd r. Ancak böbrek, karaciğer, aksilla, subklavian, vena kava ve retinal venlerde de tutulum olabilmektedir. Arteryel trombozun en s k görüldüğü yer ise serebral damarlar olmakla beraber koroner, renal, mezenterik arterler ve by-pass greftlerde de görülebilmektedir. Tekrarlayan tromboembolik olaylar AFS li hastalarda s kt r. Ancak burada unutulmamas gereken, venöz trombotik bir olay her zaman venöz arteryel bir olay her zaman arteryel bir olay izlemeyebilir. Gelişen bu vasküler hadiselerin arteryel ya da venöz olmas n etkileyen nedir?, henüz bu kesin olarak ortaya konulamam şt r. Tekrarlayan ataklarla seyreden olgular bir çal şmada %9, bir başkas nda %31 olarak bildirilmiştir. AFS li hastalarda sekiz ölümden beşinin sorumlusu bu tromboembolik olaylard r (3-7). Bu tip hastalarda beyin damar hastal klar ile ilişkili ve her zaman da görüntüleme yöntemleri ile net olarak gösterilemeyen değişik nörolojik patolojiler gelişebilmektedir. Yap lan çal şmalarda, AFA ile tekrarlayan iskemik inmelerin ilişkisi kesin olarak ortaya konulmuştur. Dejeneratif demans, psikoz, kişilik değişiklikleri, kore, epilepsi, Guillian Barré sendromu, diyabetik periferal nöropati, ortostatik hipotansiyon, amorozis fugaks, geçici global amnezi, motor nöron hastal ğ, depresyon, hemiballismus, transvers miyelopati, sensöryel duyu kayb ile de AFA n n muhtemel ilişkisi vard r. Ancak, demiyelinizasyon ile ilişkisi gösterilememiştir (7). AFS de santral sinir tutulumu manyetik rezonans görüntüleme (MRG) de vaskülopati izlenimi veren küçük yoğun lezyonlar olarak görülür. Bu lezyonlar n multipl sklerozdan ay rt edilmesi de son derece zordur. AFS özellikle herhangi başka bir risk faktörü yokken genç bir hastada görülüyorsa şüphelenilmelidir. Bir çal şmada, 45 yaş alt sebebi belli olmayan inmelerde AFA pozitifliği %25 olarak bulunmuştur. AFA pozitif hastalar n 15 y l izlendiği bir çal şmada ise inme geçirmek için rölatif risk oranlar n n 2.2 olduğu bulunmuştur. Venöz tromboz AFA n n en s k görülen ilk klinik tablosudur ve %32 oran nda görülür. AFA lar tüm venöz trombozlu olgular n %5-21 inde görülür. Venöz tromboz s kl ğ antikardiyolipin antikor seviyesi ile ilişkilidir. Bir çal şmada, AKA n n yüksek titrelerinde %44 oran nda venöz tromboz izlenirken, bu oran düşük titrelerde %29, AKA negatif olgularda ise %10 oran nda bulunmuştur. AKA pozitif SLE li hastalarda da tromboz s kl ğ artm şt r. Yap lan bir meta-analizde SLE li hastalarda tromboz s kl ğ %24 olarak saptanm şt r. Trombozu olan bu hastalar n ise %39 unun AFA pozitif hastalardan oluştuğu görülmüştür. AFA pozitif SLE li hastalar n ise %42 sinde tromboz gelişmektedir. Lupuslu hastada AFA pozitif olduğu durumda inme geçirme riski sadece AKA veya LA pozitif hastalarda her ikisinin de pozitif olduğu durumlara göre daha düşüktür (7). Değişik derecelerde trombositopeni, AFS li hastalar n %20-25 inde bildirilmiştir. Trombositopeni genelde 50-150 bin aras ndad r ve kanama komplikasyonu yapmaz. Hastalar n yaln zca %5-10 unda ciddi 50 binin alt nda trombositopeni vard r (7). Livedo retikülaris AFA pozitifliğinin akla getirilmesi gereken çok önemli bir klinik bulgudur. Livedo retikülaris, inme ataklar ve hipertansiyon üçlüsünün günümüzde primer AFS ye bağl olduğu düşünülmektedir. Kalp kapak tutulumu primer AFS de ve SLE de %35, lupusa sekonder AFS de ise %48 s kl - ğ nda valvülopati gelişir. En s k görülen kapak lezyonu mitral yetmezliğidir. Endokard tutulumu aç s ndan risk faktörleri; ileri yaş, hastal k süresinin uzunluğu, arteryel tromboz ve yüksek AKA titresidir (3). TANI Antifosfolipid antikor sendromu için günümüze kadar çok say da s n fland rma kriteri ortaya at lm şt r. En son 1999 y l nda AFA sendromu için uluslar aras bir konsensus sağlanm şt r (Sapporo Consensus). Bu tan kriterlerine göre en az bir klinik ve bir laboratuvar bulgunun olmas yerlidir (8-9). ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR SENDROMU SINIFLANDIRMA KRİTERLERİ 1. Klinik Kriterler a. Tekrarlayan arteryel ve/veya venöz trombozlar: Görüntüleme yöntemiyle, doppler ultrasonografi (USG) veya histolojik olarak doğrulanm ş, en az bir veya daha fazla arteryel veya venöz tromboz veya 86

İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(2): 83-90 herhangi bir organ veya dokuda küçük damar trombozu olmal d r. Yüzeyel venöz tromboz bu tan mlamaya dahil değildir. Histolojik doğrulama için, tromboza damar duvar nda inflamasyon eşlik etmemelidir. AFS de alt ekstremitelerin derin/yüzeyel venlerinde tromboz en s kt r ve pulmoner emboliye neden olabilir. AFS de oluşan venöz tromboz baz yönleri ile diğer nedenlere bağl gelişen venöz trombozdan farkl - d r. Bu farklar; olağan d ş anatomik lokalizasyonlar n tutulmas, tekrarlay c ve şiddetli olmas d r. Serebral venöz sinüslerde, üst ekstremitelerde vena kavalarda ve renal vende tromboz, hepatik venlerde tromboz ve buna bağl Budd-Chiari sendromu ortaya ç kabilir. Ayr ca, venöz staz ülserlerine benzer deri lezyonlar gelişebilir. Arteryel dolaş mda da, intrakranial arterlerin trombozu en s kt r ve klinikte karş m za inme, geçici iskemik atak ve multi-infarkt demans gibi tablolarla ç - kar. Koroner, retinal, mezenterik, adrenal bez ve ekstremite arterlerinde de tromboz bildirilmiştir. Yani akut miyokard enfarktüsü, ekstremite ve parmak gangrenleri, avasküler kemik nekrozu, sürrenal yetmezliği ve hipertansiyon gelişebilir. b. Tekrarlayan fetal kay plar: Aşağ daki üç kriterden en az biri olmal d r; 1. Morfolojik olarak normal bir fetusun 10. veya daha ileri gebelik haftas nda aç klanamayan ölümü. Fetal morfolojinin normal olduğu USG veya muayene ile gösterilmelidir. 2. Morfolojik olarak normal bir neonatalin gestasyonun 34. haftas nda veya öncesinde preeklampsi, eklampsi veya ciddi plasental yetmezlik nedeniyle prematüre doğumu. 3. Anatomik, genetik veya hormonal nedenlerin d şland ğ, üç veya daha fazla aç klanamayan düşük. 2. Laboratuvar Bulgular a. Antikardiyolipin antikor (AKA): Alt hafta veya daha uzun bir arayla en az iki kere ölçülmüş, orta veya yüksek titrede IgG ve/veya IgM izotipinde olmal ve β 2 glikoprotein bağ ml antikardiyolipin antikor için standardize edilmiş ELISA ile bak lm ş olmal. b. Lupus antikoagülan (LAK) 1. Plazmada alt hafta veya daha uzun bir arayla en az iki kere gösterilmiş olmal d r. 2. Tarama testi olarak, fosfolipide bağ ml bir koagülasyon testinde uzama olmas (bu koagülasyon testleri; aptt, kaolin p ht laşma zaman, drvvt, dilüe protrombin zaman ). 3. Normal trombositten fakir plazma ile kar şt rma sonras nda, testteki uzaman n düzelmemesi. 4. Ortama fazla miktarda fosfolipid eklenmesiyle, tarama testindeki uzaman n k salmas veya tamamen düzelmesi. 5. Faktör VIII inhibitör ve heparin kullan m gibi diğer koagülopati nedenlerinin d şlanmas. Meydana gelen yeni laboratuvar gelişmeler ve klinik gözlemler neticesinde 2004 y l nda Sydney de yeni bir konsensus çal şmas yap ld (Tablo 2). Bu yeni tan kriterleri içerisinde ilk defa olarak yaşla birlikte artan AFA pozitifliği, anti-β 2 glikoprotein ilk defa bu tan kriterleri ile kabul edilirken, AKA ve LAK pozitifliğinin 12 hafta ara ile iki kez saptanmas zorunluluğu getirildi. Bu konsensus toplant s nda iki kavram da ilk defa k smen kabul edildi. Bunlardan birincisi hastal k olup, düşük titrede AKA pozitifliği olan muhtemel veya preantifosfolipid sendromu ve AFA pozitifliklerinin bulunduğu dört hastal ğ n birarada topland ğ mikroanjiyopatik AFA sendromudur (Tablo 3, 4). TEDAVİ AFA sendromlu hastalar n temel tedavisi, eğer altta yatan bir hastal k varsa onun tedavisine dayan r. Bunun d ş ndaki antikoagülan ve antiagregan tedavilerin hastal ğ n mutlak tedavisi olmad ğ, koruyucu tedaviler olduğu her zaman ak lda tutulmal d r. Ancak, bu nadiren mümkün olmaktad r. Bu nokta kabul edildiğinde, bu hastalarda esas tedavi de gözlenen tromboembolik olaylar n tedavisi olmaktad r. Bunun için belirlenen standart tedavi ise heparin ve takiben varfarindir (7,8). Antikoagülan tedavi almayan AFA sendromlu hastalar n her y l %30 unda arteryel veya venöz tromboz oluşur. Tek baş na aspirinin profilaktik etkisi yoktur. Aspirin ile birlikte veya tek baş na düşük doz varfarin (İNR< 3) tedavisi ile bu oran %23 ve yüksek doz varfarinde ise %1.3 e düşerse de, tüm olgularda varfarin ile ayn başar gösterilemeyebilir. Örneğin; Tip I ve Tip II tromboz sendromlar n n %65 inde varfarine direnç vard r. Bu nedenle farkl klinik tablolarda farkl tedavi modelleri uygulan r. Venöz trombozlarda tek baş na varfarin genellikle yeterlidir. Ancak özellikle arteryel trombozlarda aspirin veya dipiridamolün varfarine eklenmesi gerekebilir (3,7). Hidroksiklorakin tedavileri normalde rehberlerde olmamas na rağmen AFA sendromu tedavilerinde yayg n olarak kullan lmaktad r. Çal şmalarda hidroksiklorakinin özellikle antiagregan etkilerinin gösterilmesi de bunda k smen etkili olmaktad r. 87

Nalbant S Tablo 2. 2004 Sidney antifosfolipid antikor sendromu tan kriterleri. Klinik Trombozis Kan tlanm fl venöz, arteryel veya küçük damar trombozlar Erkeklerde 55, kad nlarda 65 yafl üzeri hastalarda di er sebeplerin d fllanmas Gebelik On haftadan büyük ölüm Otuz dört haftadan önce geliflen preeklampsi veya plasental yetmezlik On haftadan küçük aç klanamayan üç veya daha fazla spontan düflük Di er sebeplerin d fllanmas apl iliflkili bulgular Kalp kapak hastal klar Livedo retikülaris Trombositopeni Nefropati Laboratuvar Orta/yüksek konsantrasyonda IgG veya M tabiat nda AKA veya anti-β 2 2 glikoprotein (12 haftal k aralarla en az iki ölçüm) LAK varl (12 haftal k aralarla en az 2 ölçüm) Uzam fl fosfolipid ba l tarama testi Sa lam serum ilavesi ile düzelme olmamas Fosfolipid artt r lmas ile sürenin k salmas Di er koagülopatilerin d fllanmas Antifosfolipid kriterlerinde yer almayan antifosfolipid antikorlar n varl Antikardiyolipin IgA Antiβ 2 glikoprotein-1 IgA Antifosfotidilserin Antifosfotidiletanolamin Tek bafl na protrombine karfl antikor Protrombin/fosfotidilserin kompleksine karfl antikor AKA: Antikardiyolipin antikor LAK: Lupus antikoagülan Kortikosteroidler ve sitotoksik ilaçlar AFA sendromlu hastalarda etkili değildir. Yap lan çal şmalarda, AFA düzeylerinin immünsüpresif tedaviye dirençli olduğu ve bu tedavinin tromboz riski üzerine etkili olmad ğ saptanm şt r. Bu ilaçlar n kullan m antikoagülan tedaviye dirençli veya belirli tipte organ tutulumu ile s n rl d r. İmmünsüpresif tedavi diğer tedavi rejimlerine cevap vermeyen nadir hastalarda ihtiyaç duyulan bir tedavi şeklidir. Tekrarlayan abortuslar olan gebelerin tedavisi tart şmal d r ve genellikle heparin, aspirin ve prednizolonun çeşitli kombinasyonlar ndan oluşur. 88

İç Hastalıkları Dergisi 2007; 14(2): 83-90 Tablo 3. Muhtemel veya preantifosfolipid antikor sendromu (düşük titrede AKA pozitifliği ve aşağ daki klinik durumlardan biri) (9). 1. Livedo retikülaris 2. Kore 3. Trombositopeni 4. Bebek kayb 5. Kapak lezyonlar AKA: Antikardiyolopin antikor. Tablo 4. AKA pozitif sistemik baz hastal klar n mikroanjiyopatik antifosfolipid antikor sendromu ismi alt nda toplanmas önerildi (9). 1. Trombotik trombositopenik purpura (TTP) 2. Hemolitik-üremik sendrom (HUS) 3. HELLP sendromu 4. Katastrofik antifosfolipid antikor sendromu AKA: Antikardiyolopin antikor. Gebelikte Tedavi Baz çal şmalarda kortikosteroid ve düşük doz aspirin kombinasyonunun abortus riskini azaltt ğ saptanm şsa da, daha sonraki çal şmalarda bu bulgu doğrulanamam ş ve bu hastalarda kortikosteroide bağl olarak membranlar n erken y rt ld ğ, düşük doğum ağ rl kl bebeklerin doğduğu, infeksiyon, preeklampsi, diabetes ve avasküler nekroz riskinin daha fazla olduğu dikkati çekmiştir. Buna karş l k heparin ve aspirin ile tedavi edilen kad nlar n %90 nda başar l bir gebelik geçirilmiştir. Son y llarda heparin yerine düşük molekül ağ rl kl heparin de kullan lmaktad r. Heparin ve aspirin kombinasyonu başar s z olursa 0.4 g/kg ayda beş gün İVİG uygulanabilir. İVİG başar s z olursa 20-40 mg/g prednizolon ve aspirin kombinasyonu denenebilir. Plazmaferezin de yararl olduğunu belirten iki çal şma rapor edilmiştir (8,10). Hematolojik Bulgular n Tedavisi AFA sendromunda trombositopeni genellikle hafif düzeydedir ve tedavi gerektirmez. Belirgin trombositopenisi olan hastalarda tedavi yaklaş m tam olarak bilinmemektedir. Bu hastalarda kortikosteroid ve İVİG kullanmak gerekir. Danazol, düşük doz aspirin, dapson ve klorokin de denenmiştir. Trombotik trombositopenik purpural AFA sendromlu hastalarda mortalite yüksektir. Plazma infüzyonlar ve plazmaferez ile diğer tedavi modellerinde %57 olan mortalite %25 e iner (3). KATASTROFİK ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR SENDROMU Nadir gelişen, akut, yaşam tehdit edici bir komplikasyondur. Birçok organ ilgilendiren, orta ve küçük çapl arterlerde geniş vasküler oklüzyonlar vard r. Öncü klinik bulgu genellikle, akut gelişen sürrenal yetmezliğidir ve uyar c olmal d r. Akselere veya malign hipertansiyonun eşlik ettiği ciddi bir renal yetmezlik, inme, livedo retikülaris, akrosiyanoz, iskemik deri ülserleri, gangren ve miyokard enfarktüsü görülebilir. Trombositopeni genellikle vard r. Eritrositler fragmante değildir ve fibrin y k m ürünlerinde çarp c bir art ş yoktur. Doku biyopsilerinde inflamasyonun eşlik etmediği vasküler oklüzyon bulgular vard r ve prognoz kötüdür (11). Katastrofik Antifosfolipid Sendromu Tan Kriterleri (KAFS) 1. Klinik olarak kan tlanm ş ve multi organ veya sistemi (üç veya daha fazla) etkilemiş küçük damar oklüzyonlar. 2. Serolojik olarak saptanm ş AFA pozitifliği (LAK, AKA veya anti-β 2 glikoprotein-1 antikorlar ). 3. Histopatolojik olarak saptanm ş en az bir organda küçük damar oklüzyonu. 4. Bir haftadan daha k sa sürede hasar n gelişmesi. *KAFS tan s için dört kriterin de olmas zorunludur. Bir ve iki varken üç veya dördün bulunduğu durumlar muhtemel KAFS olarak değerlendirilmelidir. Sonuç olarak; AFA sendromunun tan ve tedavisinde yeni gelişmelere ihtiyaç vard r. Ancak bugün için bu konuda dikkat edilmesi gereken konular aşağ da belirtilmiştir: 1. AKA ve/veya β 2 glikoprotein-1 ve LAK laboratuvar incelemeleri birlikte yap lmal, 2. AKA, LAK ve β 2 glikoprotein-1 incelemeleri 12 hafta ara ile iki defa tekrarlanmal, 3. Tedavide mutlaka kumadin kullan lmal, 4. Gebelerde tedavide kumadin yerine heparin ve aspirin kombinasyonu tercih edilmelidir. 89

Nalbant S KAYNAKLAR 1. Love PE, Santoro SA. Antiphospholipid antibodies: Anticardiolipin and the lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus (SLE) and non-sle disorders. Ann Intern Med 1990; 112: 682. 2. Goodnight SH. Antiphospholipid antibodies and thrombosis. Curr Opin Hematol 1994; 1: 354. 3. Salih Pay. Antifosfolipit Antikor Sendromu. http://www.gata.edu.tr/dahilibilimler/ichastaliklari/files/kitaplar/87.pdf 4. Ames PR, Khamashta MA, Hughes GR. Clinical and therapeutic aspects of the antiphospholipid syndrome. Lupus 1995; (4 Suppl)1: 23. 5. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: Clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 1019. 6. Santoro SA. Antiphospholipid antibodies and thrombotic predisposition: Underlying pathogenetic mechanisms. Blood 1994; 83: 2389. 7. Petri M. Pathogenesis and treatment of the antiphospholipid antibody syndrome. Med Clin North Am 1997; 81: 151. 8. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306. 9. Ronald A Asherson. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: pre-aps (probable aps) and microangiopathic antiphospholipid syndromes ( MAPS ) from http://www.rheuma21 st.com 10. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. The management of thrombosis in the antiphospholipidantibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 993. 11. Erkan D, Cervera R, Asherson RA. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Where do we stand? Arthritis Rheum 2003; 48: 3320. YAZIŞMA ADRESİ Doç. Dr. Selim NALBANT Gülhane Askeri T p Akademisi Haydarpaşa Eğitim ve Araşt rma Hastanesi İç Hastal klar Servisi İSTANBUL 90