Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı Prof. Dr. Dilek ARMAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Ankara
HASTANEDE GELİŞEN PNÖMONİ
ATS: Nozokomiyal Pnömoni Geçbaşlangıçlı ( 5 gün) veya ÇİD için risk faktörü var Tedavi Antipsödomonal sefalosporin, karbapenem, bla/bla inhibitör + siprofloksasin veya levofloksasin veya aminoglikozit MRSA riskinde vankomisin eklenir ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416
ΨMakrolid veya doksisiklin ilavesi düşünülen olgularda tek başına yeni florokinolon kullanılabilir
7 Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler. Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle ilk seçenek olarak düşünülebilirler. Ancak kullanım sıklığının artmasının direnç gelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır
Kinolonlar - Tarihçe Kinin ile ilgili sıtma tedavisi araştırmaları sırasında klorokin sentezi yan ürünü olan Nalidiksik Asit tesadüfen 1962 yılında George Y. LESHER tarafından bulunmuştur.
Kinolonlar: Soyağacı
Geçmişten Günümüze Kinolonlar 1960 nalidiksik asit 1986 norfloksasin 1987 siprofloksasin 1989 ofloksasin 1992 temofloksasin,* enoksasin, lomefloksasin 1997 sparfloksasin,* levofloksasin 1998 trovafloksasin,* grepafloksasin* 1999 gatifloksasin*, moksifloksasin 2000 klinafloksasin*, gemifloksasin, sitafloksasin * Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştır * Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştır Bambeke VF. et al. Clin Microb Infect Dis 2005, 11, 256-280
Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Nalidiksik asid Norfloksasin Levofloksasin Moksifloksasin Cinoksasin Ofloksasin Sparfloksasin Gatifloksasin Siprofloksasin Grepafloksasin Gemifloksasin Enoksasin Temofloksasin Sitafloksasin Pefloksasin Klinafloksasin Fleroksasin Travofloksasin
Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Nalidiksik asid Cinoksasin Kısıtlı etkinlik: Enterobacteriaceae Sınırlı endikasyon: ÜSİ
Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Norfloksasin Ofloksasin Siprofloksasin Enoksasin Pefloksasin Fleroksasin Etkinlik Enterobacteriaceae P. aeruginosa Atipik mikroorganizmalar Yetersiz antipnömokoksik etki Endikasyon ÜSİ Sistemik
Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Etkinlik Enterobacteriaceae S. pneumoniae Atipik mikroorganizmalar P. aeruginosa (±) Endikasyon ÜSİ Sistemik Solunum Levofloksasin Sparfloksasin Grepafloksasin Temofloksasin
Kinolonlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Etkinlik Enterobacteriaceae S. pneumoniae Atipik mikroorganizmalar Anaeroblar P. aeruginosa (±) Endikasyon ÜSİ Sistemik Solunum kdydi kiai Moksifloksasin Gatifloksasin Gemifloksasin Sitafloksasin Klinafloksasin Travofloksasin
Kinolonlarda Yapı ve Etkinlik İlişkileri İlacın n etki gücünüg etkiler; Gram pozitiflere etkiyi arttırır; r; fototoksisitede rol oynar Potens, spektrum ve farmakokinetiği etkiler; GABA bağlanmas lanmasını kontrol eder F Giraz ve antibakteriyel potensi kontrol eder R 7 6 7 R 5 X 5 8 O 4 N 1 R 1 Giraz bağlama ve bakteriyel membran transportu için i in gereklidir. 2 3 O C R 2 OH Sınırlı farklılıklar klar Farmakokinetiği i kontrol eder; fototoksisitede rol oynar Potens ve farmakokinetiği etkiler Domagala JM. J Antimicrob Chemother. 1994;33:685-706.
Etki Mekanizması Primer hedefleri bakteri DNA giraz (1-4) ve Topoizomeraz IV (3,4) enzimleridir. Duyarlı bakterilerde DNA sentezini inhibe ederek, hızlı, bakterisid etki gösterirler. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.
Etki Mekanizması Topoizomeraz IV (parc, pare) Florokinolon DNA giraz (gyra, gyrb) Zhanel G. Can J Infect Dis. 1999;10:207. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.
Kinolonlar - Farmakokinetik Lipofilik Oral biyoyararlanımları yüksek Proteinlere bağlanma oranları düşük Geniş dağılım hacmi ve yüksek doku penetrasyonu Granülosit ve makrofajlar içinde yüksek konsantrasyon Eliminasyon yarı ömürleri oldukça uzundur. Bu sayede günde bir veya iki kez kullanıma olanak sağlar.
Kinolonlar -Etki Spektrumu Kinolon Gramnegatif bakteri Gram-pozitif bakteri MDRSP Atipik bakteri Anaeroplar Gemifloksasin EVET EVET EVET EVET EVET Moksifloksasin EVET EVET EVET EVET EVET Levofloksasin EVET EVET EVET EVET HAYIR Ofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR Siprofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR
4. Kuşak Kinolonlar Etki Spektrumu Aerobik gram-pozitif mikroorganizmalar Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (çoğunlukla metisiline duyarlı suşlar) Streptococcus pyogenes Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Klebsiella pneumoniae (birçok suş, yalnızca orta derecede duyarlıdır) Klebsiella oxytoca Enterobacter spp Proteus vulgaris Acinetobacter spp Anaerop bakteriler Bacteroides spp. Clostridiıum spp Diğer mikroorganizmalar Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Konsantrasyona bağlı BAKTERİSİDAL Blondeau JM, et al. IJAA 2003; 22: 147-154 Goldstein, et al. AAC 1999; 2231.
S. Pneumoniae suşlarına kinolonların in vitro etkinliği Ajan MDR suşlar Total n Aralık MİK 90 (mg/l) %S %I %R Gemifloksasin MDR 361 <0.004-4 0.03 96.4 1.4 2.2 Non- MDR 1,118 <0.004-0.5 0.03 99.5 0.2 0.3 Levofloksasin MDR 361 0.25->32 1.0 96.4 0 3.6 Non- MDR 1,118 <0.12-32 1.0 99.5 0 0.5 Moksifloksasin MDR 361 <0.03-16 0.12 97.0 1.4 1.7 Non- MDR 1,118 <0.03-4.0 0.12 99.5 0.3 0.2 Draghi DC et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:525
Levofloksasin Dirençli S.pneumoniae da etkinlik Jorgensen JH, et al. AAC 2000 ; 44(11): 2962 2968
Kinolonların Gram-negatiflere Karşı Etkinliği [MİK 90 (mg/l)] Siprofloksasin Levofloksasin Moksifloksasin H. influenzae Betalaktamaz ± 0.015-0.03 0.03-0.47 0.03-0.06 M. catarrhalis Betalaktamaz ± 0.015-0.06 0.06-0.09 0.012-0.06 E. coli 0.125-0.5 0.06-0.5 0.06-1 P. aeruginosa 0.25-4 0.5->4 8 Blondeau JM. JAC 1999
9 klinik çalışma 36 TGP veya HGP Klinik başarı 27 / 36 (%77.8) Mikrob. Erad. 25 / 36 (%69.4)
Hastane Kökenli Pnömoni de Levofloksasin
TGP P.aeruginosa- Levofloksasin
Farmakokinetik
Kinolonlar Farmakokinetik Kinolon C max (μg/ml ) AUC (μgh/ml) t 1/2 (h) F (%) Proteine Bağlanma Gemifloksasin 320 mg/gün Moksifloksasin 400 mg/gün Levofloksasin 750 mg/gün 1,6 8,4 7 71 %55-%73 3-5 48-55 12 90 %50 8,6 91 8,8 99 %24-%38 F = oral biyoyararlanım Gee T, et al. JAC 2001; 47: 431-434 Bhavnani SM, Andres DR. Pharmacotherapy 2005;25(5):717 740
Levofloksasin Doku Penetrasyonu Vücut doku/sıvısı Doku/plazma oranı Seröz sıvı 1.0 Akciğer sıvısı 5.0 Bronş mukozası 1.2 Epiteliyal sıvı 1.7 Alveoler makrofaj 5.8 Balgam 1.6 Deri 1.1 İdrar 283 Nagai H, et al. Drugs. 1993;45(suppl 3):259
Moksifloksasin Doku Konsantrasyonları Konsantrasyon (mg / L veya mg / kg) 1000 100 10 1 0.1 0.01 Alveolar makrofajlar Epiteliyal sıvı Bronşiyal mukoza Serum S. pneumoniae ve M. catarrhalis için MIC 90 (0.12 mg/l) H. influenzae için MIC 90 (0.06 mg/l) 3 12 24 Zaman (s) Soman et al. J. Antimicrob Chemother 1999, 44: 835-838
Gemifloksasin Doku Konsantrasyonları Beş gün, günde 320 mg gemifloksasin dozundan sonra, yaklaşık 2. saatte plazma, alveolar makrofajlar, epitel yüzey sıvısı ve bronş mukozasındaki ilaç konsantrasyonları Doku Konsantrasyon (± SD) Plazma 1.40 (0.442) μg/ml --- Plazma ile kıyaslamalı oran (± SD) Alveolar makrofaj 107 (77) μg/ml 90.5 (106.3) Epitel yüzey sıvısı 2.69 (1.96) μg/ml 1.99 (1.32) Bronş mukozası 9.52 (5.15) μg/g 7.21 (4.03) File Jr TM, Iannini PB. Today Ther Trends, 414-435
İlaç-ilaç Etkileşimi Besinler, süt ürünleri - Antasitler, demir, sukralfat + Teofilin - Digoksin - Glibenklamid - Warfarin - Ranitidin - Probenesid - Itrakonazol - Oral kontraseptifler -
İlaç Etkileşimi Gemifloksasin emilimini bozabilir Magnezyum veya aluminyum içeren antasidler Demir (ferröz sülfat) Çinko veya diğer metalleri içeren multivitaminler Didanozin Östrojen/progesteron kombinasyonu veya Simetidin ile birlikte uygulandığında, Gemifloksasin AUC ve Cmaks da klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen azalmalar oluşmuştur.
Özel Hastada Kullanım Yaş ve cinsiyetin FK özelliklere etkisi yok Doz ayarlamasına gerek yok Kreatinin klirens Moksi > 30 ml/dk ; Gemi > 40 ml/dk Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu Ağır karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalı.
Çocuklar, Gebelik ve Emzirme Solunum kinolonlarının çocuklarda, adolesanlarda (18 yaş altında), gebelerde veya emziren kadınlardaki etkinlik ve güvenliği saptanmamıştır. Siprofloksasin yavru hamsterlerde kıkırdak dejenerasyonu yapmıştır <18 yaş kullanımı önerilmez
Kontrendikasyon < 18 yaş Hamilelik Emzirme Doz ayarlaması Uyarılar Kreatinin klirens < 50 ml/dakika
Farmakokinetik / Farmakodinamik İndeksler
Farmakokinetik/ Farmakodinamik İndeksler Zaman- Konsantrasyon / Konsantrasyon-Etki Zaman - Etki AUC / MİK AUIC Cmak / MİK T>MİK
AUC ve MİK arasındaki ilişki Pla lazma konsantrasyonu C max (pik) AUC 24 AUC/MİK 24 = MİK üzerindeki süre AUC 24 MİK Yarılanma ömrü MİK C min (taban) 0 12 24 Süre (saat)
Optimal PK/PD değerleri Optimal antimikrobiyal etki AUC // MİK gram pozitif >30-40 gram negatif >125 Direnç gelişiminde azalma C maks maks // MİK >8-10 AUC // MİK> 100
AUC /MİK ratios for S. pneumoniae 300 (148 240) 250 serbest AUC/ UC/MİK 200 150 100 50 0 (20 35) Cipro 750 mg q12h (25 42) Levo 500 mg qd (55 88) Levo 750 mg qd (80 133) Gati 400 mg qd Direncin önlenmesi ~AUC/MIC=100 Etkinlik ~AUC/MIC=35 Moxi 400 mg qd 100 35 Doern GV. CID 2001: 33 (Supp 3): S187 92 and Ball P. The Quinolones 3rd. Ed; Ed: Academic Press. 2000. pp1 31.
S. pneumoniae için Kinolon PK/PD parametreleri MİK 90 (mg/l) AUC 0-24 (mg/h/l) Serb. İlaç (%) Serb. AUC (%) Serb.AUC:MIC (mg/h/l) Siprofloksasin, 750mg b.i.d. 1.0 40 70 28 28 Levofloksasin, 500mg o.d. 1.0 48 70 34 34 Levofloksasin, 750mg o.d. 1.0 101 70 70 70 Gatifloksasin, 400mg o.d. 0.25 33 80 26 104 Moksifloksasin, 400mg o.d. 0.25 48 50 24 96 Wispelwey B CID 2005;41:127
S. Pneumoniae da direncin önlenmesi için geçerli FK/FD Parametreler MİK 90 (mg/l) MÖK (mg/l) T>MÖK (h) AUC:MİK (mg/h/l) Gemifloxacin 0.03 1 4 140-280 Moxifloxacin 0.25 2 18 190 Gatifloxacin 0.5 4 1-2 103 Levofloxacin 1 8 0 48 MIC = minimal inhibitory concentration MPC = mutant prevention concentration AUC = area under the plasma concentration curve T>MPC = time that the drug concentration is above the MPC Wispelwey B,CID 2005;41:127
Kinolonlar Onaylanan Endikasyonları Kinolon Hafif-Orta CAP ABECB Akut Bakteriyel Sinüzit Gemifloksasin + + + Moksifloksasin + + + Levofloksasin + + +
Florokinolon kullanımına karar verildiğinde; Farmakodinamik açıdan düşük düzeydeki florokinolonların kullanımı direnç gelişimi ve tedavi başarısızlıklarıyla ilişkilidir. Bu yüzden, florokinolon kullanımına karar verildiğinde optimal FK/FD değerlerine ulaşması en muhtemel molekül öncelikli olarak seçilmelidir. Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment gudelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2004 ;130 (1).
Yeni Florokinolonlarda Sorunlar? Yan etki potansiyeli Aşırı kullanım Direnç gelişimi? Geniş Spektrumlu Kollateral Hasar? M. tuberculosis Diğer mikroorganizmalar
Yeni Florokinolonlarda Sorunlar? Hepatik yan etkiler Trovafloksasin Fototoksisite Sparfloksasin Lemofloksasin Kardiyak yan etkiler Grepafloksasin Hemolitik sendromlar Temofloksasin Döküntü Gemifloksasin
Kinolonların İstenmeyen Etkileri için Risk Faktörleri QTc uzaması Hipokalemi, hipomagnezemi Antiaritmik kullanımı Klas 1- kinidin, prokainamid.. Klas III- amiodaron, sotalol Tendon Problemleri KBY Birlikte kortikosteroid kullanımı >60 yaş SSS Etkisi Epilepsi Belirgin ateroskleroz
Moksifloksasin - Kardiyak Güvenilirlik Anlamlı QTc değişikliklerinin sıklığı - Moksifloksasin %2.8 - Klaritromisin %3.7 - Klaritromisin dışında karşılaştırılan tüm ilaçlar %2.2 Anlamlı QT uzaması olan hastalarda, aritmi ya da taşikardi saptanmamış Kardiyak reaksiyonlara bağlı ölüm görülmemiş
QTc uzaması / TdP Riski In-vitro Model Kontrol: Grepafloksasin Wedge preparation> Purkinje > HERG> izole kalp Sparfloksasin> eritromisin> moksifloksasin > telitromisin Lu HR, et al. Eur J Pharmacol 2007; 577:222-32.
TKP de Kardiyak Güvenlik Moksifloksasin n=192 (%) Levofloksasin n=195 (%) Kardiyak olay 16 (8.3) 10 (5.1) Geçici VT 14 (7.3) 10 (5.1) Monomorfik VT (>30 sn) 1 (0.5) - TdP - 1 (0.5) Morganroth J, et al. Chest 2005; 128:2298-406.
Florokinolon Kullanımı ve Direnç, Kanada 4 % levo R Total fluoroquinolone use Levo use Moxi use 6 3,5 % 3 2,5 2 1,5 1 0,5 4 2 Rx / 10,000 popülasyon 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 0
Florokinolon Dirençli S.pneumoniae, Kanada 4 Moxifloxacin % resistant 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Levofloxacin 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Canadian Bacterial Surveillance Network, updated Feb 2008
Antibiyotik Kullanımı ve KOAH Etkeni S.pneumoniae da Direnç PCN = PENİSİLİN Sethi S,et al.46th ICAAC, 2006; Presentation NO: C2-0438
Antibiotic consumption and generation of resistance in S. pneumoniae: the paradoxical impact of quinolones Despite a continuous increase of 16% in quinolone consumption in Spain from 1997 to 2001, a continuous linear increase in the resistance rates to ciprofloxacin in S. pneumoniae was not observed There also was an inverse correlation between provincial consumption of quinolones and resistance to ciprofloxacin Garcia-Rey C et al. Clin Microbiol Infect 2006
Riedel S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:485 490
Mycobacterium tuberculosis? Non-tüberküloz ajanlar arasında etkili olanlar Florokinolonlar moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin Aminoglikozidler Makrolidler Oksazolidinon
Mycobacterium tuberculosis? Hem proliferatif, hem latent fazda etkili (1) MDR + FQ kullanımı direnç (2,3) S. FQ dirençli mutant 2x10-6 -1x10-8 (Pulmoner kavitede Hayvan deneyi destekliyor (4) 10 8 kob/ml MO var) 1)Garcia-Tapia A, et al. Chemother 2004; 50: 211-3 2)Ginsburg AS, et al. CID 2003; 37: 1448-52. 3)Huang TS, et al. JAC 2005; 56: 1058-62. 4)Ginsburg AS, et al. AAC 2005; 49: 3977-9
2004-2005 420 M. tuberculosis izolatı Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin duyarlılığı (MİK) Hasta kayıtları
Direnç Oranları INAH %12.4 Rifampisin %6.2 Etambutol %6.2 Streptomisin %7.1 MDR %5 o Florokinolon %3.3 o %35.7 gyr A o %7.1 gyr B FQ-R %19
Tedavi-Direnç!!! Pulmoner kavitasyon Florokinolon alan % 8.3 P=0.047 Florokinolon almayan % 16 FQ direnci korele TB tedavisi Anti-tb direnç (MDR)
FQ lar arasında çapraz direnç Lancet Infect Dis, 2008 MDR-TB de kullanım direnç Ofloksasin ve siprofloksasin TB tedavisinde kullanılmamalı MDR ile infekte hastaları tanıyabilmek için moleküler yöntemler kullanılabilir.
Özet ve Ana Mesajlar: Kinolonlar alt solunum yolu infeksiyonlarının tedavisi için oluşturulan Ulusal kılavuzlarda yer almaktadır Seçimde PK/PD parametreler göz önüne alınmalıdır Tüberküloz tanı olasılıklı hastada dikkatle kullanılmalıdır MDR tüberkülozda kinolon direnci gelişiminde tüm kinolon kullanımı etkili olabilir.