T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. AHMET GÜLKILIK SERVİKAL KANSER TARAMASINDA ASETİKASİT SONRASI İNSPEKSİYONLA (VIA), SERVİKAL SMEAR İN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. HACER UYANIKOĞLU UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2006
KISALTMALAR AIS: Adenokarsinoma in situ AGH: Atipik Granüler Hücreler AGUS: Atypical Glanduler Cells of Undetermined Significance (anlamı saptanamayan anormal glanduler hücreler) ASCUS: Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (anlamı saptanamayan anormal yassı epitel hücreleri) ASC-H: Atypical Squamous Cells-can not exclude HSIL (yüksek grade lezyonun dışlanamadığı anormal yassı epitel hücreleri) ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologists ACS: American Cancer Society AIDS: Acquirred Immun Deficiency Syndrome CIN: Cervical Intraepitelial Neoplasm CIS: Carcinoma In Situ DNA: Deoxiribo Nükleik Asit DES: Dietilstilbestrol ECC: Endo Cervical Curettage FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics HPV: Human Papilloma Virus HSIL: High-grade Squamous Intraepitelial Lesions (yüksek dereceli yassı epitel lezyonları) HSV: Herpes Simplex Viruses HIV: Human Immun Deficiency Virus LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure LSIL: Low-grade Squamous Intraepitelial Lesions (düşük dereceli yassı epitel lezyonları) NCI: National Cancer İnstitute (Ulusal Kanser Enstitüsü) PAP: Papanicolaou PCR: Polymerase Chain Reaction SCJ: Squamo Columnar Junction USPSTF: United States Preventive Services Task Force VIA: Visual Inspection of cervix after Acetic acid application VILI: Visual Inspection of cervix after Lugol solution application WHO: World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü) 2
İÇİNDEKİLER I.GİRİŞ 1 II. GENEL BİLGİLER 2 III. YÖNTEM VE GEREÇ 31 IV. BULGULAR 32 V. TARTIŞMA 38 VI. SONUÇ...44 VII. ÖZET 45 VIII. KAYNAKLAR 46 ÖNSÖZ 3
Hastanemiz Başhekimi Dr Hüseyin ALDEMİR e Uzmanlık eğitimim sürecinde engin bilgi ve tecrübelerini bana aktaran, babacan tavırları ile hoşgörü ve disiplini öğreten kıymetli hocam, klinik şefim Doç. Dr Ahmet GÜLKILIK a Aynı duygularla diğer klinik şeflerimiz; Op. Dr Ali İsmet TEKİRDAĞ, Op. Dr H. Cemal ARK ve Op. Dr Yavuz Ceylan a teşekkürlerimi sunmayı bir borç bilirim. Eğitimime katkısı olan tüm şef yardımcısı ve uzmanlarımıza, Tezime katkılarından dolayı Op. Dr Ceyhun Numanoğlu, Op. Dr Gökhan Yıldırım ve Ass. Dr Taner Günay a, Beraber çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, Hastanemizde çalışan tüm ebe, hemşire ve diğer sağlık personeline, Beni sevgiyle büyütüp, hiçbir maddi ve manevi desteği esirgemeyen kıymetli annem ve babama, Canımdan çok sevdiğim kızıma, Ve Eşime TEŞEKKÜRLER Dr Hacer Uyanıkoğlu 4
GİRİŞ İntraepitelial hastalıklar, genellikle serviks, vajina ve vulvada oluşur. Hastalığın invaziv kansere dönüşmesini engellemek için, erken tanı ve tedavi gereklidir. Serviks kanseri 20 yy. başlarına kadar kadın genital organ kanserleri içinde ön sıralarda iken 1950 lerden sonra insidansı ve serviks kanserinden ölüm %50 oranında azalmıştır. Serviks kanseri mortalitesindeki bu düşüş, servikal kanser taramasının jinekolojik muayenenin bir parçası olmasına bağlanmaktadır (1,2). Halen invaziv serviks kanseri dünyada kadınlardaki en yaygın 2. malign neoplazmdır ve her yıl 450.000 yeni kanser vakası saptanmakta, bunların 300.000 i ölmektedir. CIN insidansı, son 20 yıldan fazla süredir daha genç kadınlarda artmıştır (3). Hemen hemen servikal kanserin % 80 i gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkar ki; bu ülkelerde servikal kanser, kadınlarda kansere bağlı ölümlerin önde gelen sebeplerindendir (4,5). Biz de bu çalışmada ekonomik açıdan zayıf ülkelerde (gelişmemiş ve/veya gelişmekte olan ülkeler) servikal kanser ve preinvaziv lezyonlarının saptanmasında Pap smeare karşı, asetik asit uygulandıktan sonra seviksin direkt incelenmesinin (VIA) etkinliğini araştırdık. 5
GENEL BİLGİLER A- SERVİKSİN ANATOMİSİ 1) Embriyolojisi ve Anatomisi: İntrauterin hayatın 6.-7. haftalarında müllerian kanalın birleşmesi ile alt genital kanal meydana gelir ve aşağıda ürogenital sinüs ile invajinasyon yaparak birleşir. Serviks ve vajeni oluşturan müllerian kanal kolumnar epitelle döşelidir. İntrauterin 4. ayda vajen ve serviksin kolumnar epiteli skuamoz metaplazi ile skuamoz epitele dönüşmeye başlar (6). Bu dönemdeki kolumnar epitel- yassı epitel sınırına, orijinal skuamokolumnar junction (SCJ) denir. Doğumdan sonra (özellikle menarşdan sonra) uyarılara (travma, hormonal faktörler, PH değişiklikleri, enfeksiyonlar vs.) yanıt olarak skuamoz metaplazi oluşur. Bu yeni oluşmuş sınıra da fizyolojik SCJ denir. İşte orijinal SCJ ile fizyolojik SCJ arasındaki bu sürekli değişim bölgesine transformasyon zonu denir ki; serviksin prekanseröz lezyonlarının %90 ının bu bölgeden oluştuğu bilinir (7-9). Serviks erişkinlerde, uterusun alt bölümünü oluşturan 3-4 cm uzunluğunda, 2-3 cm çapında silindirik şekilli bir organdır. Kadının yaşına, doğum sayısına ve hormonal durumuna bağlı olarak büyüklüğü ve şekli değişir. Vajinanın içine doğru çıkıntı yapan kısmına portio vaginalis; vajinanın üstünde kalan kısmına ise portio supravaginalis denir. Endoserviksi uçtan uca geçen endoservikal kanal internal os ile uterusa, external os ile vajinaya açılır. Eksternal os doğurmamış kadınlarda küçük, yuvarlak iken, doğum yapmış kadınlarda enine bir yarık olarak görünür. Serviksin stroması, içinden serviksin damar, sinir ve lenfatiklerinin geçtiği yoğun fibromusküler dokudan oluşur. Serviksin arterleri, uterin arterin servikal ve vajinal dallarından köken alır ve serviksin dış yüzünden saat 3 ve 9 pozisyonunda inerler. Venler arterlere paralel seyreder ve hipogastrik venöz ağa drene olurlar. Serviksin lenfatikleri; common, internal ve eksternal iliak, obturator ve parametrial nodlara drene olurlar. Serviksin sinirleri hipogastrik pleksustan köken alır. Endoservikste yoğun duyu uçları vardır ancak ektoservikste pek bulunmaz. Sempatik ve parasempatik lifler de endoservikste çok bol bulunduğundan, endoserviksin manipulasyonu bu sinir uçlarını uyarabilir ve bazen baş dönmesi veya bayılmalara neden olabilir (10). 6
2) Mikroskopik Anatomisi: Serviks iki tip epitel ile kaplıdır; skuamokolumnar bileşkede birleşen çok katlı yassı epitel ve kolumnar epitel. Skuamoz epitel ektoserviksin geniş bir kısmını kaplayan, nonkeratinize, glikojen içeren, çoklu hücre (15-20) tabakasından oluşur (Şekil 1). Gözle muayenede soluk pembe renkli görünür. Koyu boyanan, büyük çekirdekli ve küçük sitoplazmalı, yuvarlak bazal hücrelerden oluşan tek tabakalı bir bazal membran içerir. Şekil.1: Çok katlı squamoz epitel (x20) Bazal membran, epiteli altındaki stromadan ayırır. Bazal hücreler parabazal, intermediate ve süperfisial tabakaları oluşturmak için bölünür ve farklılaşırlar. Bazal tabakadan süperfisial tabakaya doğru gittikçe hücreler, sitoplazmalarında artış ve çekirdeklerinin büyüklüğünde küçülme, böylece de protein içeriklerinde azalma gösterirler. Asetikasit, geri dönüşlü olarak hücresel proteinlerle presipite olur. Normal epitele asetikasit uygulanması, süperfisial hücrelerin düşük protein içeriğinden dolayı renk değişimine neden olmaz. İntermediate ve süperfisial tabaka hücreleri sitoplazmalarında bol miktarda glikojen içerirler. Glikojen içeren hücreler iyot ile kolayca boyandığından, Lugol solüsyonu ile normal epitel kahverengi veya siyah renge boyanır. Postmenopozal dönemde, skuamoz epitel hücreleri parabazal tabakadan sonrasına olgunlaşamazlar, böylece skuamoz epitel ince ve atrofik hale gelir. Kolumnar epitel; endoservikal kanalı döşeyen, çekirdekleri koyu boyanan tek tabaka hücrelerdir. Gözle muayenede damarlı, kırmızı renkli görünür, çünkü; tek katlı hücre tabakası alttaki stromanın renginin kolayca görünmesini sağlar. Servikal stromaya, endoservikal kript oluşumu ile sonuçlanan çok sayıda invajinasyonlar olur. Kolumnar hücreler serviksi ve vajinayı ıslatan mukus salgılarlar. Üst sınırında, endometrial epitel ile; alt sınırında ise skuamokolumnar bileşkede skuamoz epitel ile karşılaşır. 7
Skuamokolumnar bileşke; çok katlı yassı epitel ile kolumnar epitelin birleştiği yerdir ve keskin bir sınır olarak görünür. Eksternal osa göre yeri yaş, hormonal durum, gebelik gibi çeşitli fizyolojik durumlara bağlı olarak değişir (Şekil 2). Çocuklukta ve perimenarşta, eksternal osta veya çok yakınındadır. Puberte sonrası ve reprodüktif dönemde, kadın genital organları östrojenin etkisi altında büyür. Böylece serviks büyür ve endoservikal kanal uzar. Bu olay, ektoserviksteki kolumnar epitelin, özellikle ön ve arka dudaklarda eversiyonuna yol açar ve ektropiyon ile sonuçlanır. Bu nedenle, reprodüktif çağda ve gebelikte skuamokolumnar bileşke ektoservikste ve eksternal osa uzak yerleşmiştir. Şekil.2: (a) Erken reprodüktif dönemde, genç bir kadında orijinal SCJ, external ostan uzakta yer almaktadır. (b) Yeni SCJ, 30 yaşlarındaki kadınlarda external osa yakın yerleşmiştir. (c) Perimenopozal dönemde SCJ external osta bulunmaktadır. (d) Postmenopozal kadında yeni SCJ görülememekte, endoservikse çekilmiş bulunmakta. Matür metaplastik squamoz epitel ektoserviksin çoğunu kaplamaktadır 8
Dışa dönen kolumnar epitel, asidik vajen ortamı ile karşılaştığında, kolumnar epitelin harabiyetine ve yeni oluşan metaplastik skuamoz epitel tarafından yerinin alınmasına yol açar. Bir kadın reprodüktif yaşamında perimenopozal yaş gurubuna doğru ilerlerken, skuamokolumnar bileşkenin yeri giderek ektoserviksten eksternal osa doğru ilerlemeye başlar. Perimenopozal dönemden ve menopozun başlamasından sonra, serviks, östrojen eksikliği sonucu küçülür,ve bunun sonucu olarak skuamokolumnar bileşkenin eksternal osa ve endoservikal kanalın içine doğru yer değiştirmesi daha da hızlanır. Postmenopozal kadında skuamokolumnar bileşke endoservikal kanal içinde yerleşmiştir ve gözle muayenede görülemez (10). 3) Squamo Columnar Junction (SCJ): Endoservikse ait silindirik epitelin bitip, ektoserviksin çok katlı yassı epitelinin başladığı yerdir. (Şekil 3). SCJ ; puberte, hamilelik, menopoz ve hormonal uyarılma olaylarına yanıt veren dinamik bir noktadır. Yeni doğanlarda SCJ ektoservikse yerleşmiştir. Reproduktif dönemde ise, östrojen üretimi vajinal epitelin glikojenle dolmasını sağlar. Laktobasiller ph ı değiştirmek suretiyle, skuamokolumnar rezerv hücrelerinin metaplaziye geçmesini uyarır. Metaplazi, orijinal SCJ nın iç kısmından eksternal osa doğru ve kolumnar villusların üzerinden ilerleyerek transformasyon sınırının oluşmasına neden olur. Metaplazinin en aktif olduğu dönemde (reproduktif dönem, gebelik sonrası) onkojenlerle karşılaşma (özellikle HPV) CIN gelişmesinde önemlidir (11). 4) Transformasyon Zonu: Trasformasyon zonu kolumnar epitelin metaplastik skuamoz epitel tarafından değiştirildiği ya da değiştirileceği serviks alanıdır (Şekil 3). Premenopozal kadınlarda, transformasyon zonu ektoservikste yer alır. Menopozdan sonra, ileri yaşlara doğru östrojenlerin azalan seviyeleri ile serviks küçülür ve transformasyon zonu endoservikal kanalın içine doğru çekilir. Hemen hemen bütün servikal neoplaziler bu zonda, skuamokolumnar bileşke yakınında gelişir (10). 9
Şekil.3: Skuamokolumnar bileşke (SCJ) ve Transformasyon zonu Normal Transformasyon Zonu (11): Vajina ve ektoserviksteki orijinal skuamoz epitel dört tabakadan oluşur: 1. Bazal tabaka: Büyük çekirdekli ve az miktarda sitoplazmaya sahip olan tek bir immatür hücreler dizisidir. 2. Parabazal tabaka: Normal mitoz değerlerine sahip olan ve fazla epitelin yenilenmesini sağlayan 2-4 adet immatür hücre dizileridir. 3. Orta tabaka: Daha fazla sitoplazmalı ve hücreler arası bir aralık tarafından ayrılan çok yüzlü hücrelerden oluşan 4-6 adet dizi içerir. Glikojen yapımında farklılıkların oluşturduğu hücreler arası köprüler, ışık mikroskopuyla görülebilir. 10
4. Yüzeysel tabaka: Glikojenle dolu sitoplazma ve küçük çekirdekli 5-8 sıra basık hücrelerden oluşur. Çekirdek piknotik olur ve hücreler de yüzeyden ayrılırlar. Bu hücreler, Papanicolaou (Pap) testinin temelini oluşturur. B- SERVİKAL METAPLAZİ: Metaplazi; matür bir epitel türünün yerini başka bir matür epitelin almasıdır. Skuamoz metaplazide ilk olay kolumnar epitelin ekspoze alanlarında, rezerv hücre adı verilen küçük, yuvarlak, subkolumnar hürelerin ortaya çıkışıdır (Şekil 5a). Düşük vajinal asidite varlığında bu rezerv hücreler çoğalırlar (Şekil 5b) ve çok hücreli immatür skuamoz epitel adı verilen bir epitel oluşturmak için farklılaşırlar (Şekil 5c). İmmatür skuamoz metaplastik epiteldeki hücreler glikojen içermezler. Bu hücrelerin sonraki gelişimi iki yolun herhangi birine doğru olabilir (Şekil 4). Kadınların büyük çoğunluğunda; matür, sıralı, glikojen içeren, her bakımdan ektoservikste bulunan skuamöz epitele benzeyen skuamoz metaplastik epitel gelişir (Şekil 5d). Kadınların bir kısmında ise; immatür skuamoz metaplazi, bazı human papilloma virüs (HPV) tipleri ile enfeksiyon sonucu displastik epitele (prekanseröz hücresel değişiklikler gösteren değişime uğramış epitel) dönüşebilir (10). (Şekil.4) Şekil.4: İmmatür squamoz metapazinin sonraki matürasyonunun şematik diagramı 11
Şekil.5: (a) Rezerv hücrelerin ortaya çıkışı, (b) Rezerv hücrelerin hiperplazisi, (c) Rezerv hücrelerin immatür squamoz metaplastik epiteli oluşturması (d) Matür squamoz metaplastik epitelin orijinal skuamoz epitele benzerliği Servikal Metaplazinin Önemi ; Buraya kadar anlatıldığı gibi, servikste metaplazi olayı, yaşamın değişik dönemlerinde ortaya çıkan fizyolojik ve benign bir olaydır. Ancak bugün bilinmektedir ki; servikal neoplaziye götüren tüm değişiklikler, servikal metaplazi sonucu oluşan transformasyon zonunda gelişirler. Yassı epitel metaplazisinin daha başlangıcında, genç metaplastik hücrelerin fagositoz yeteneği vardır. Bunlar vajinada ne bulursa fagosite eder. Bu durumda yassı epitel metaplazisinin erken dönemleri, hücre değişimi ve servikal neoplazi gelişmesi açısından olayın kaderini belirleyecek en kritik dönemdir. Bu sırada vajinada bir mutajen (virus vs.) bulunduğu taktirde, epitelde premalign değişikliklere dönüşme olabilecektir. Bu yeni viral DNA ile birleşmiş metaplastik olay; atipik metaplazi olarak da adlandırılmaktadır. Atipik metaplastik epitel; hücrelerin kendi aralarında şekil, büyüklük, çekirdek ve kromozom içeriği ile epitel diferansiasyonu açısından farklılıklar göstermesiyle, fizyolojik metaplaziden ayrılır. 12
Sonuç olarak şunu söylemek gerekir ki; serviksin yassı epitel metaplazisi, hemen her genç kadında rastlanan fizyolojik bir olaydır, iyi huylydur, klinik, kolposkopik, sitolojik veya histolojik olarak saptanmış olması, bir patolojiyi göstermez; sadece uygun ve yeterli bir inceleme yapıldığını kanıtlar (12). C- SERVİKSİN BENİGN LEZYONLARI: 1) Kondilomlar: (Genital siğiller, Condyloma Acuminata) Genellikle servikste ve bazen vajina ve vulvada bulunan 6 ve 11 gibi bazı HPV tipleri ile enfeksiyon sonucu oluşan, sıklıkla çok sayıda olan ekzofitik lezyonlardır. Serviks ve vajinayı tutan diffüz, grimsi-beyaz lezyonlar şeklinde de olabilirler. Kondilomlar (asetik asit uygulamasından önce) çıplak gözle görülebilirler. Servikal smearde büyük ve hiperkromatik çekirdeğe sahip hücrenin etrafında halka bulunması HPV enfeksiyonu için tipiktir. Bu hücrelere Koilosit adı verilir. 2) Serviksin İnflamasyonu: Kadınların serviksini etkileyen en yaygın patolojik olay inflamasyondur. Çoğunlukla enfeksiyon (genellikle polimikrobiyal) ve daha az sıklıkla, yabancı cisimler, travma, jeller ve kremler gibi kimyasal irritanlar tarafından oluşturulur. Servikste inflamasyon oluşturan enfeksiyon etkenleri şunlardır: Trichomonas vaginalis, Candida albicans, Gardnerella vaginalis, G. mobilluncus, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Escherichia coli, streptococci, staphylococci, peptostreptococcuslar gibi bakteri enfeksiyonları, ve HSV gibi viral enfeksiyonlar. Kolumnar epitel enfeksiyonlara skuamoz epitelden daha duyarlıdır. Klinik olarak servisit, aşırı akıntı, vulva ve vajinada kaşıntı, ağrı ve cinsel ilişkide yanma hissi ve alt abdominal ağrı gibi belirtilerle ilişkili olabilir. Klinik bulgular; aşırı, renkli ( grimsi, grimsi-beyaz, süt kesiğibeyaz, sarı veya yeşilimsi- sarı), kötü kokulu veya kokusuz, köpüklü veya köpüksüz akıntılar, hassas, veziküllü veya vezikülsüz, kırmızımsı serviks, ülserasyonlar ve fibrozisi içerebilir. Kolumnar epitel düzleşmiş görünebilir. Vulvar eritem ve ödem, vulvada, vajinada ve uyluk içleri ile perinede ekskoriasyon işaretleri bulunabilir (10). 13
3) Servikal Polipler ve Kistler: Endoservikal polipler serviksin en sık rastlanan tümöral gelişimleridir. Sıklıkla çok ince bir sap vardır, bu sapı döndürmek suretiyle kolaylıkla çıkartılabilir (13). Malign değişiklik insidansı %1 den az olup en sık skuamöz karsinom, daha az sıklıkta da adenokarsinom gelişir (14). Servikal kistlerden en sık görüleni Naboth Kistleridir. Bu kistler, servikal kripta ağızlarının travma, fibrozis veya dökülmüş bir epitel kümesi ile tıkanması sonucu ortaya çıkan küçük retansiyon kistleridir. Multiparların çoğunda görülür. Silindirik epitelle döşeli olup, mukus içerirler. Diğer kistler arasında embriyolojik kalıntı kistleri ve endometriotik kistler sayılabilir (13). 4) Servikal Lökoplaki: (Hiperkeratoz) Keratoza bağlı olarak servikste (asetik asit uygulanmasından önce) bulunan, çıplak gözle görülebilen iyi sınırlı beyaz alanlardır. Genellikle idiopatiktir, ancak kronik yabancı cisim irritasyonu, HPV enfeksiyonu veya skuamoz neoplazi tarafından da oluşturulabilir (10). 5) Servikal Leiomyomlar: Uterusun tüm myomlarının %8 i servikal kaynaklıdır. Makroskopik ve mikroskopik olarak korpustakilere benzerler. Serviksin tek taraflı büyümesine neden olur veya kanaldan dışarı uzanırlar (vajene doğmuş myom). Komşu organlara bası yaparak kabızlık, idrar sıklığı ve retansiyon gibi semptomlara neden olurlar, gebelikte distosi nedenidirler. D-SERVİKSİN PREMALİGN LEZYONLARI: 1) Servikal İntraepitelial Neoplazi (CIN) Tarihçesi: 1900 yılında Cullen uterus kanseri ile ilgili eserinde ilk kez invaziv olmayan lezyonlara dikkat çekmiştir. Sonraları Schaueristein (1908), Pronai (1909), ve Rubin (1910) süperfisial metaplastik epitelin yassı epitel hücreli karsinomanın erken evresi olduğuna karar vermişlerdir. 1927 yılında Schiller preinvaziv neoplazi kavramını desteklemiştir. Broders 1932 yılında karsinoma insitu (CIS) terimini kullanmıştır. 1943 yılında ise Papanicolaou eksfoliatif sitolojiyi jinekoloji pratiğine sunmuştur. Preinvaziv servikal hastalık kavramı, 1947 senesinde invaziv kanser görünümüne sahip ancak epitelle sınırlanan epitelial değişiklikler tanımlandığında ortaya atılmıştır. Reagan ve 14
arkadaşları 1956 da CIS ile normal epitel arasındaki histolojik ve sitolojik farklılıkları gösteren anormallikleri displazi olarak adlandırmış; hafif, orta ve şiddetli olmak üzere 3 gruba ayırmıştır. 1961 yılında 1. Uluslararası Eksfoliatif Sitoloji Kongresi nde CIS teriminin epitelin tüm kalınlığının farklılaşmamış neoplastik hücreler tarafından oluşturulan lezyonlar için kullanılmasına karar verilmiştir. Displazi ve CIS ın sürekli bir olayın farklı basamaklarını teşkil ettiğini düşünen Richart, 1967 yılında servikal intraepitelial neoplazi (CIN I, II, III ) terimini tanımlamıştır. Sonraki çalışmalar bu lezyonların tedavi edilmemeleri halinde servikal kansere yol açabileceğini gösterdi. Şimdi ise tedavi edilmediği zaman erken CIN lezyonlarının çoğunun eş zamanlı olarak gerilediği bilinmektedir (15). 2) CIN Tanımı, Etiyolojisi, Histolojisi Ve Sınıflaması: Anormal lezyonların gelişimi ; epitelin alt 1/3 ünde sınırlı ise CIN I, alt 2/3 ünde ise CIN II, epitelin tamamına yakını tutulmuş ise CIN III,tamamını içeriyorsa CIS olarak adlandırılır (Şekil 6). Bütün lezyonlarda bazal membran sağlamdır. Fakat CIN lerde invazyon potansiyeli her aşamada vardır. İnvaziv servikal kanserler genellikle uzun bir preinvaziv hastalık evresini izlerler. Mikroskopik olarak, invaziv karsinomlara ilerlemeden önce hücresel atipiden, değişen derecelerde servikal intraepitelyal neoplazilere (CIN) ilerleyen prekürsor lezyonlar spektrumu ile karakterizedir. Epidemiyolojik çalışmalar, CIN ve servikal kanser gelişimine katılan bir dizi risk 15
faktörünü belirlemiştir. Bunlar; bazı human papillomavirus (HPV) tipleri ile enfeksiyonu, erken yaşta cinsel ilişkiyi, çok sayıda cinsel eşi, multipariteyi, uzun süreli oral kontraseptif kullanımını, sigara kullanımını, düşük sosyoekonomik durumu, Chlamydia trachomatis ile enfeksiyonu, yetersiz beslenmeyle sebze ve meyveden yoksun diyeti kapsar. HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 ve 68 tipleri ile CIN ve invaziv kanser arasında kuvvetli bir ilişki vardır. Bu HPV tiplerinden bir veya daha fazlası ile süregelen enfeksiyonun servikal neoplazi için gerekli neden olduğu kabul edilir. Onkojenik HPV tiplerinden bir veya daha fazlası ile enfeksiyon, viral genomun konakçı hücre genomuna bağlanması ve buna bağlı servikal neoplastik hücrelerin oluşumu ile sonuçlanır. Bu hücrelerin çoğalması, değişen dercelerde CIN ( I, II, III ) ve invaziv servikal kanser oluşumuna yol açar (10). CIN lerde servikin ön dudağı arka dudağına göre 2 kat fazla tutulur, lateral serviks en az oranda tutulur (16). CIN ile ilişkili spesifik bir belirti veya görülebilir bir bulgu mevcut değildir. Bununla birlikte; %3-5 asetikasit uygulanmasından sonra transformasyon zonunda skuamokolumnar bileşkeye yakın veya ona bitişik, iyi tanımlanmış asetowhite alanların çıplak gözle tespit edilmesi ile CIN varlığından şüphe edilebilir (10). Asetikasit hücrelerde dehidratasyona ve hücresel proteinlerin koagulasyonuna neden olur. Böylece epitelin saydamlığı azalır. Bu değişiklikler daha yoğun nükleer dansiteli ve daha fazla protein içeriği olan anormal hücrelerde daha belirgindir. Bu da şüpheli lezyonlarda pozitif VIA testinin temelini oluşturur (17). CIN ın kesin tanısı serviksten alınan doku örneklerinin histopatolojik incelenmesi ile konulur. CIN deki indiferansiye hücreler; büyümüş nukleus, artmış nükleer boyanma yoğunluğu, nükleer polimorfizm ve sitoplazma miktarındaki azalmaya bağlı nükleus/ sitoplazma oranında artma ile karakterizedir. CIN II, CIN I e göre daha belirgin nükleer anormalliklerin ve mitotik figürlerin bulunması ile karakterizedir. CIN III te çok sayıda mitotik figürle birlikte diferansiyasyon ve sıralamanın tamamen ortadan kalktığı görülür. Nükleer anormallikler epitel kalınlığının her tarafına yayılmıştır. CIN I lezyonlarının büyük çoğunluğunun geçici olduğu; kısa dönemlerde normale gerilediği veya yüksek derecelere ilerlemediği iyi bilinmektedir. Diğer taraftan, yüksek dereceli CIN ( II, III) ler, her ne kadar bu tür lezyonların da bir kısmı gerilese de, yüksek oranda invaziv kansere ilerleme olasılığı taşırlar. Servikal öncü lezyonların invaziv kansere ilerlemesinin ortalama 10 ila 20 yıl kadar uzun bir zaman aldığı bilinmektedir.. 16
Kolumnar epitelden gelişen öncü lezyonlar adenokarsinoma insitu (AIS) olarak adlandırılır. AIS da normal kolumnar epitel; hücre ve nükleus boyutları artmış, nükleer hiperkromazi, mitotik aktivite, sitoplazmik müsin salınımı, hücre tabakalaşmasında bozulmaya bağlı düzensiz dizilmiş hücelerin oluşturduğu anormal epitel ile yer değiştirmiştir (10). E- SERVİKSİN MALİGN LEZYONLARI: 1) İnvaziv Serviks Kanseri: İnvaziv serviks kanserinin sıklıkla, servikal epitelde metaplastik olayların anormal gelişimi ile başlayan, servikal intraepitelial neoplazi (CIN I, II, III ) ve mikroinvaziv kanser ile devam eden bir sürecin sonunda meydana geldiği çalışmalarla gösterilmiştir. İnvaziv serviks kanseri, uzun preinvaziv dönemi, tarama programlarının varlığı ve preinvaziv lezyonların etkin tedavisinin mümkün olması nedeniyle önlenebilir bir kanser olarak kabul edilir (18). Serviks kanseri görülme yaşı genel olarak 20-80 gibi geniş bir yelpazeye yayılmıştır. En sık 50-59 yaşları arasında görülür. Bizim ülkemizde invaziv serviks kanserlerinin %65 i 40-60 yaş grubunda görülmektedir. Serviks kanseri, invazyonun çok erken dönemlerinde bariz belirti ve bulgularla ilişkili olmayabilir. Bu nedenle preklinik invaziv kanser olarak bilinir. Ancak hastaların %85 inin gelişteki evresi FİGO evrelemesine göre Evre III ve Evre IV tür. Bu durum gelişmekte olan çoğu ülke için geçerlidir (19). Orta derecede ilerlemiş veya ilerlemiş invaziv serviks kanseri olan bu kadınlar sıklıkla aşağıdaki belirtilerden bir veya daha fazlasını gösterirler (10). Bu belirtiler: İntermenstrüel kanama, postkoital kanama, aşırı seropürülan akıntı, tekrarlayan sistit, bel ağrısı, alt abdominal ağrı, alt ekstremitede ödem, obstrüktif üropati, barsak obstrüksiyonu, ciddi anemiye bağlı nefes darlığı ve kaşeksidir. Stromal invazyon ilerledikçe, hastalık klinik olarak belirgin hale gelir. Spekulum muayenesinde görülebilen çeşitli büyüme paternleri gösterir: Erken lezyonlar; dokunmakla kanayan, kaba, kırmızımsı granüler alanlar şeklinde görülür (Şekil 7). Daha ileri kanserler; kanama ve kötü kokulu akıntı ile birlikte, prolifere olan, kabartı oluşturan, mantar veya karnıbahar benzeri büyüyen lezyonlar şeklindedir (Şekil.8). Bazen fazla yüzeyel büyüme göstermeden, kaba, granüler yüzeyli, bütünü ile büyümüş irregüler serviks şeklinde görülür. İnvazyon arttıkça, vajina, parametrium, pelvik yan duvarlar, mesane ve rektum tutulur. İlerlemiş bölgesel hastalığa bağlı olarak üreter kompresyonu, hidronefroz ile 17
sonuçlanan üreteral obstrüksiyona neden olur ve sonunda böbrek yetmezliği gelişir. Bölgesel invazyonun yanısıra bölgesel lenf düğümlerine metastaz olur. Paraaortik lenf düğümlerindeki metastatik kanser lenf düğümünün kapsülünden dışarı yayılabilir ve doğrudan vertebrayı ve sinir köklerini tutarak sırt ağrısı oluşturabilir. Siyatik sinir köklerinin dallarının doğrudan yayılımı sırt, bel ve bacak ağrısına; pelvik duvar venlerinin ve lenfatiklerinin sıkıştırılması ise bacaklarda ödeme neden olur. Hastalıkta uzak metastazlar geç olur, genellikle paraaortik nodlar, akciğerler, karaciğer, kemik ve diğer yapılar tutulur. Histolojik olarak, servikal kanserlerin % 90-95 i skuamoz hücreli kanserlerdir ve %2-8' adenokarsinomlardır (10). Şekil.7: Erken invaziv servikal Ca Dokunmakla kanayan irregüler, granüler nodüler yüzey Şekil.8:İlerlemiş invaziv servikal Ca Kanama ve nekrozla beraber karnıbahar benzeri,ülseroproliferatif büyüme 2) Hastalığın Doğal Seyri: Servikal kanser gelişimi iki-üç dekatı kapsayan uzun bir dönemi içerir (20). Güney Afrika Ulusal Kanser Kayıtları na göre servikal kanserin yalnızca %8 i 30 yaş altında görülür ki; bu olguların çoğu immün baskılanmış kadınlardır (21). Adolesan dönemde, lezyonlar genellikle düşük derecelidirler ve büyük çoğunluğu kendiliğinden geriler. Küçük bir kısmı ise kanser öncüsü olan CIN lezyonlarına dönüşür (22). CIN I lezyonlarının da en az 2/3 ü, CIN II lezyonlarının yarısı, CIN III lezyonlarının 1/3 ü geriler. Sonuç olarak, küçük bir oran invaziv kansere ilerleyecektir (19). 18
3)Serviks Kanserinin Evrelemesi: Bütün invaziv kanserlerin klinik olarak evrelenmesi zorunludur. Servikal kanserler için en yaygın kullanılan evreleme sistemi International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) tarafından geliştirilmiştir. Temelde tümör büyüklüğü ve hastalığın pelvisteki yayılımını esas alan bir klinik evreleme sistemidir. Kanserin büyüklüğü ve yaygınlığı klinik olarak bir çok inceleme ile değerlendirilerek, hastalık evreleri I den IV e kadar kategorize edilmiştir. Evre I servikste sınırlı büyümeyi temsil ederken, evre IV, kanserin metastaz ile uzak organlara yayılımını belirtir (10). Evre I: Tümör kesinlikle servikste sınırlıdır. Evre IA1 ve IA2 tanısı tercihen konizasyonla çıkarılan, tüm lezyonu kapsayan dokunun mikroskopik incelemesiyle konur. Evre IA: Tümör sadece mikroskopik olarak görülebilir. Evre IA1: Stromal yayılım 3 mm den küçük ve tümör 7 mm den geniş değildir. Evre IA2: Stromal yayılım 3-5 mm arasında ve tümör 7 mm den geniş değildir. Evre IB: Servikse sınırlı klinik lezyonlar veya Evre IA dan büyük preklinik lezyonlar. Bütün belirgin lezyonlar yüzeyel yayılım olsa dahi Evre IB kanserlerdir. Evre IB1: 4 cm den büyük olmayan klinik lezyonlar. Evre IB2: 4 cm den büyük klinik lezyonlar. Evre II: Tümör serviksi aşmış, fakat pelvis duvarına ulaşmamıştır. Vajen tutulumu olabilir ancak alt 1/3 e ulaşmamıştır. Evre IIA: Belirgin parametrial tutulum yok. Vajenin üst 2/3 üne kadar tutulum vardır. Evre IIB: Belirgin parametrial tutulum vardır, ancak pelvis yan duvarına ulaşmamıştır. Evre III: Tümör pelvik duvara kadar ulaşmıştır. Rektal muayenede tümörle pelvis duvarı arasında serbest aralık yoktur. Tümör vajen alt 1/3 ünü tutmuştur. Hastalarda hidronefroz ve/veya böbrek yetmezliği bulguları vardır. Evre IIIA: Pelvis duvarına ulaşmamıştır, fakat vajen alt 1/3 ü tutulmuştur. 19
Evre IIIB: Tümör pelvis duvarına ulaşmış veya hidronefroz veya nonfonksiyone böbrek vardır. Evre IV: Tümör gerçek pelvisi aşmış veya klinik olarak mesane ve/veya rektum mukozası tutulumu vardır. Evre IVA: Tümörün komşu pelvik organlara yayılımı vardır. Evre IVB: Uzak organlara yayılım mevcuttur (10). F-SERVİKAL NEOPLAZİLERDE ETİYOLOJİ: Servikal neoplazilerde etiyoloji diğer kanserlere oranla daha belirlidir. HPV ile ilişkisi kesindir. Diğer faktörlerin mekanizması tam olarak belli değildir. Direk etkili olabilecek risk faktörleri şunlardır: (23) Human Papillomavirus Sigara Herpes Simpleks tip-2 Diğer cinsel yolla bulaşan ajanlar Vitamin-C,A, beta karoten ve folat eksikliği Oral kontraseptifler Sosyoekonomik düzey yetersizliği Siyah ırk Erken yaşlarda cinsel ilişki Çok eşlilik Eşin çok eşli olması Kötü hijyen Sigara içimine bağlı serviks kanseri riskinin kontrol grubuna göre 2-3 kat arttığı çalışmalarla gösterilmiştir (11). Sigara içimi ve HPV enfeksiyonu birlikteliğinin CIN-II, III gelişiminde birbirilerinin etkilerini arttırdığı düşünülmektedir. Servikal kanserle cinsel yaşam arasındaki ilişki çalışmalarla ortaya konmuştur. Özellikle bekar yaşayan çok eşli kadınlarda ve erken evlenenlerde servikal kanser gelişme riski yüksektir. 16 yaşından önce evlenen kadınlarda servikal kanser riski, 20 yaşından sonra evlenenlerden iki 20
kat daha fazladır, ayrıca eş sayısı ile direk ilişkilidir. Bu da cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlarla daha uzun süre temasa bağlıdır. Cinsel geçişli enfeksiyonlardan en popüler olanı HPV dir. Eskiden sünnetsiz erkeklerde smegmanın servikal neoplazilerde risk faktörü olduğuna inanılıyordu. Ancak bu görüş günümüzde önemini yitirmiştir (11). Oral kontraseptif kullananlarda servikal kanser riskinin arttığını, artmadığını ve oral kontraseptif kullanımının sıkça yapılan kontroller sayesinde yakalanma oranını arttırdığını savunan çalışmalar vardır (24). Oral kontraseptiflerin özellikle servikal adenokanser oluşumunda risk faktörü olabileceği iddia edilmiştir (12). Multiparlarda hipertrofiye olmuş serviksin silindirik epitelinin portioya dönmesi ve erken yassı epitel metaplazi gelişmesinin, risk artışında sorumlu olabileceği öne sürülmektedir. Yine bu kadınlarda serviks kanseri görülmesindeki artış muhtemelen ilk evlilikteki yaş ve ilk gebelikteki yaş gibi diğer faktörlerle de ilgilidir (24). Vitamin eksikliğinin servikal kanseri de içine alan bazı malignitelerde rolü olduğu düşünülmektedir. Butterworth 294 displazili hasta ve 170 kişilik kontrol grubuna sitolojik ve kolposkopik değerlendirme yapmıştır. Kandaki 12 nutrisyonel faktör ve servikal neoplazinin diğer risk faktörleri incelenmiştir. Plazmadaki besin düzeyleri risklerle ilişkili değildir fakat eritrositlerdeki 660 nmol/l nin altındaki folat düzeyleri HPV-16 enfeksiyonu ile ilişkilidir (24). Vitamin A bazı kanserleri önleyebilir. Meyskens yaptığı randomize prospektif bir çalışmada CIN-II ve CIN-III lü hastalara transretinoikasit ya da bir plasebo ile tedavi vermiştir. Retinoik asit verilen CIN-II li hastaların %43 ünde tam histolojik gerileme görülürken, plasebo grubunda bu oran %27 dir. CIN-III lü hastalarda tedaviler arasında fark görülmemiştir. Bu çalışma servikal kanserin önlenmesinde vitamin A nın rolünü göstermektedir. 1) Serviks Kanseride HPV nin Rolü: HPV, parvovirüs ailesinden DNA virüsüdür. DNA ları 8000 baz çiftinden oluşur ve çift sarmallıdır. Viral DNA nın 7 erken (Early; E1-E7) ve iki geç (Late; L1-L2) açık okuma kısımları vardır (Open Reading Frames; ORFs). İnsan keratinosit hücre kültürleri ve tümör hücre serileri, HPV E6 ve E7 proteinlerinin ölümsüzleştirme ve transformasyon işlemlerinde rol aldığını göstermiştir (25). E6 ve E7 onkoproteinlerinin önemli bir özelliği; tümör supresör gen ürünleri ile biyokimyasal etkileşime girmeleridir. HPV 16 ve 18 in E6 proteini bu etkiyle, bir tümör 21
supresör protein olan p53 ü invitro olarak bağlayabilir. Tümör supresör proteinlerin inaktivasyonu veya mutasyonu, hücresel proliferasyonun kontrolünü bozar (26). HPV 18 ile ilişkili kanserlerin hepsinde, HPV 16 ile ilişkili kanserlerin ise %75 inde, HPV genomu konakçı kromozomuna fiziksel olarak yapışır. Böylece E6-E7 ekspresyonu sonucu hücreler kontrolsüz çoğalır. Çok sayıda araştırmacı tarafından HPV 16 ve 18 in HSIL ve invaziv karsinom ile sıkı ilişkisi gösterilmiş, buna karşılık HPV 6 ve 11 daha çok kondilomlar ve düşük gradeli displazilerde bulunmuştur. Bosch ve ark., 22 ülkeden 1000 serviks kanserinin biopsi örneklerini içeren bir uluslararası çalışma yapmışlar; örneklerin %93 ünde HPV DNA sı bulmuşlardır. Olguların yarısında HPV 16 (+) iken, HPV 18 tek olarak %10-15 (+) bulunmuştur. HPV 18 özellikle, adenokarsinomlarda %40-50 oranında pozitif bulunmaktadır (27). HPV enfeksiyonu, var olan servikal neoplaziden önce onu belirleme olanağı verir. Enfekte olup normal sitolojiye sahip kadınların birkaç yıl içinde CIN veya serviks kanseri geliştirme riskleri belirgin şekilde artmıştır (28,29). Enfekte olan kadınların küçük bir kısmında enfeksiyon dirençlidir ve bu durum, konağın immün yapısı ile ilişkilidir. Yine sigara içimi, oral kontraseptif kullanımı, multiparite ve diğer cinsel geçişli enfeksiyonlar direnç gelişimini önemli derecede etkiler (30,31). HPV enfeksiyonunun genç kadınlarda insidansı %10-20 dir. Enfekte kadınların %5-10 unda HPV direnç gösterir ki; bu direnç yaşla artar. Karsinojenik hale geçiş süresi yaklaşık 13 yıldır. Son yıllarda HPV enfeksiyonuna karşı aşı geliştirilmesi ile ilgili bir çok çalışma yapılmıştır (32). Aşılama ya hastalığın önlenmesinde, ya da mevcut HPV enfeksiyonlu kişilerde immüniteyi kuvvetlendirme amaçlıdır. Aşının kullanılabilirliği ve başarısı, tek doz ya da multiple doz şeklinde olup olmamasına göre maliyet açısından değerlendirilerek gelişmekte olan ülkelerde uygulanması planlanmaktadır. HPV enfeksiyonu serviks kanserinin en ciddi risk faktörüdür. Bu konuda ayrıntılı bilgi daha ileride verilmiştir. Bütün bu risk faktörlerinin dışında; servikal kanser için en büyük risk, hiç Pap smear yaptırmamak veya onun sık olarak kullanılmamasıdır. Dünyada servikal kanser ve ondan ölüm oranı insidanslarının azaldığı her yerde aktif bir tarama programı mevcuttur (24). 22
G- SERVİKAL NEOPLAZİNİN İNSİDANSI: CIN, üreme çağında daha sık görülen bir hastalıktır. A.B.D. de yapılan bir taramada 15 yaşından itibaren kadınlar 19 yıllık takip programına alınmış, insidansın 12/100.000 den 34-39 yaş grubunda 86/100.000 e hızla yükseldiği saptanmıştır. Bu oran 85 yaşındaki kadınlarda 8.2/100.000 e düşmüştür (11). Cramer ve Cutter, American III. National Cancer Survey indeki verilere dayanarak skuamoz hücreli karsinomalı hastaların CIS li hastalara göre 15.6 yıl daha yaşlı olduğunu bildirmişlerdir. Aradaki bu 10-15 yıllık fark intraepitelyal neoplazinin servikal invaziv kansere ilerleme süresidir. Bu veri servikal kanser taramasının önemini göstrmektedir (33). Servikal kansere yakalanmanın yaşam boyu riski tablo 1 de gösterilmiştir (34). Güney Afrika Ulusal Kanser Derneği ne göre bir kadının yaşamı boyunca servikal kanser geliştirme riski 1/26 dır (21). Yapılan 2 çalışmada hastalığın histolojik prevalansı, CIN I için %18, CIN II ve CIN III için %8, infiltratif kanser için %0.8 dir (35,36). Tablo 1. Servikal kanserin yaşam boyu riski Araştırılmamış 1/100 20 yıl boyunca tedavi edilmemiş HSIL 1/3 LSIL ve izlem 1/500 CIN in (tüm dereceleri) tedavi sonrası 1/250 H- SERVİKAL LEZYONLARIN TANISINDA KULLANILAN YÖNTEMLER 1) Sitoloji: Servikal patolojileri taramada sitoloji halen ilk sırada gelmektedir. Sitoloji tarihi; ilk olarak 1940 yılında Dr. George Papanicolaou nun vajinal smearle servikal kansere tanı konabileceğini ileri sürmesi ile başlamıştır. 1973 de WHO sitolojik tanı için bir rapor hazırlamıştır. 1988 de Ulusal Sağlık Enstitüleri servikal sitoloji için ortak bir konsensusa 23
varmışlar ve Bethesda sistemini geliştirmişlerdir. Bu sistem 1991, 2000, 2001 tarihinde yeniden modifiye edilmiştir (37). a) CIN Sınıflaması: CIN I: Epitelin alt 1/3 üne sınırlı displastik değişiklikler; hafif displazi. CIN II: Displastik değişiklikler epitelin 2/3 ünü içine alıyorsa; orta dereceli displazi. CIN III: Displastik değişiklikler epitelin tamamına yakınını tutmuşsa; ağır displazi. CIS: Displastik değişiklikler epitelin tümünü içeriyorsa; karsinoma insitu olarak adlandırılır. Bütün lezyonlarda bazal membran sağlamdır. b) Papanicolaou Sınıflaması: Class I: Normal Class II: Atipik inflamasyon veya uterin hücreler Class III: Displastik hücreler (hafif, orta, ağır) Class IV: Karsinoma insitu Class V: Malign hücreler invaziv kanseri destekler ( 37). c) Bethesda Sınıflaması: (2001) (38) Bethesta sistemi başlangıçta yeni terminoloji içermesi nedeniyle karışık gibi görünmesine rağmen, gerçekte; hemen hemen tüm laboratuarlarda aynı terimlerin kullanılması hastaların yönlendirilmesinde daha kolaylık sağlamıştır (39). *Spesmen Tipi: Konvansiyonel Pap smear, likit bazlı veya diğer.. *Spesmenin yeterliliği: Yeterli; Likit bazlıda en az 5000, konvansiyonel smearde 8000-12.000 iyi izlenen skuamöz hücrelerin varlığı (40). Yetersiz; İnflamasyon, kan ya da debris nedeniyle hücrelerin %75 den fazlasının yorumlanamaması(40). Yetersiz smear varlığında mutlaka iki-dört ay içinde smear tekrarlanmalıdır. Enfeksiyon varlığında enfeksiyon tedavi edilmelidir. Tekrarlayan smear yine yetersiz ise, kolposkopi ve/veya biopsi yapılması uygundur (38). Metaplastik ve endoservikal hücrelerin varlığı, transformasyon zonunun yeterli örneklendiğini gösterir. 24
*Genel kategorizasyon (isteğe bağlı): İntraepitelyal lezyon veya malignansi negatif Epitelyal hücre anormallikleri; Yoruma/Sonuca bak (skuamöz ya da glandüler ayırtedilmesi) Diğer; Yoruma/Sonuca bak (bir kadında 40 ve üstü yaşlarda endometrial hücreler vs.) *Otomatik gözden geçirme: Test otomatik cihazda çalışılmışsa cihazı ve sonucu belirt *Yardımcı testler: Test metodunu tanımlar *Yorum/Sonuç: Ya intraepitelyal lezyon veya malignensi negatif, ya da Bethesda sınıflamasına uyan bir hücresel anormallik vardır. *Epitelyal hücre anomalileri: Skuamöz hücre anomalileri; Atipik skuamöz hücreler(asc): Önemi belirlenemeyen (ASC-US) ve HSIL dışlanamayan (ASC-H) Low grade intraepitelyal lezyon (LSIL) High grade intraepitelyal lezyon (HSIL) Skuamöz hücreli karsinom Glanduler hücre anomalileri: Atipik glanduler hücreler (AGC): Önemi belirlenemeyen endoservikal (AGUS), endometrial ya da diğer glanduler hücreler. Adenokarsinoma insitu (AIS) Adenokarsinom LSIL, dirençli HPV enfeksiyonunu ya da hafif displaziyi (CIN I) açıklar. HSIL ise, orta dereceli veya ciddi displaziyi (CIN II, III), karsinoma in situyu ya da invazyon şüphesini içerir. Günümüzde sitoloji ikiye ayrılmıştır: Konvansiyonel PAP smear ve Sıvı bazlı preparatlar (ThinPrep, SurePath). Genel olarak servikal kanserin tarama yöntemi olarak Pap smear tercih edilir. Önceleri sensitivitesinin yüksek (% 70 lerde) olduğu düşünülürdü. Ancak son çalışmalar, sensitivitesinin %50 lerde olduğunu göstermiştir (40-43). Sıvı bazlı ve bilgisayarlı tarama gibi yeni sitolojik teknikler %70 e varan daha yüksek duyarlılığa sahiptirler. Fakat ne yazık ki; bu teknikler gelişmekte olan ülkelerde sıklıkla kullanılamamaktadır. Düşük sensitivitesine karşın, Pap smear in spesifitesi oldukça yüksektir (% 94) (35,36,40,43). 25
Sıvı bazlı sitolojinin konvansiyonel smeare göre bazı avantajları vardır: Hücrelerin tamamı sıvıya geçer, kan, mukus ve debristen arındırılırıp özel bir filtrede toplanır. Özel sıvı hücreleri uzun süre korur ve yetersiz smear elde etme olasılığını azaltır. Tek bir örnekle HPV ya da diğer seksüel geçişli hastalıkların taraması yapılabilir. Sıvı bazlı yöntemlerle adenokarsinoma insitu (AIS) ve adenokarsinom daha iyi tanınabilir (44-47). Sıvı bazlı sitoloji menstrüel kandan daha az etkilenir (Fakat yine de menstrüasyon esnasında örnek alınması önerilmez). Yine bu yöntem intraepitelyal lezyonları saptamada konvansiyonel teknolojiye göre daha duyarlıdır. High grade lezyonlar için; konvansiyonel Pap smear %70, sıvı bazlı sitoloji %95; HPV testiyle kombine sıvı bazlı sitoloji ise %100 duyarlıdır (48,49,51). Bazı kaynaklarda sıvı bazlı sitolojinin,konvansiyonel Pap smearin yalancı negatiflik oranını %60 azalttığı belirtilmektedir (52). Ek eğitim gerektirmesi, laboratuar aşamasının daha uzun sürmesi ve yüksek maliyeti ise dezavantajlarıdır (53). d) Yalancı (-) Pap Smear Sonuçlarının Nedenleri: 1. Smear alınımında anormal hücreler içeren alanların atlanması ve bu nedenle anormal hücrelerin camda görülmemesi, 2. Anormal hücre alınmasına rağmen cam hazırlama aşamasında anormal hücrelerin smear çubuğundan cama aktarılamaması, 3. Patoloğun anormal hücreleri camda görememesi veya görse bile normal değerlendirmesi, 4. Lezyonun servikal kanalın iç kısmına doğru yerleşmesi, 5. İnflamasyon varlığı (28). Gay ve ark. yaptıkları bir çalışmada, örnekleme hatalarının % 70 en sık görülen yalancı negatif smear sonucu olduğunu göstermişlerdir (29). 2) Servikografi: Serviksin seyreltilmiş asetik asit uygulandıktan sonra, özel bir kamera (sevikoskop) aracılığı ile görüntülenmesidir. Sensitivitesi % 50, spesifitesi %88 dir (35). Düşük dereceli lezyonlar için daha duyarlıdır. Bu yöntemin başlıca dezavantajı; ileri teknoloji gerektirmesi, pahalı olması ve hastaları geri çağırma gereksinimi (19). Primer tarama yöntemi olarak kullanılabilirliği araştımalarla sınırlıdır. 26
3)Asetik Asit Testi: (AAT) Visual inspection of cervix after acetic acid application (10): Asetik asit uygulanmasından sonra serviksin çıplak gözle incelenmesidir. Asetowhite alan görülmesi pozitif test sonucunu vermektedir (54). Gelişmekte olan ülkelerde Pap smeare bir alternatiftir (55,56). Sensitivitesi %70-80 lerde fakat; spesifitesi (%50-70) düşüktür (35,57,58). 2000 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, Pap smeare göre daha sensitiv (%77 e %44), fakat daha az spesifik (% 64 e %90) bulunmuştur (55). High grade lezyonlar için PPV i % 19 dur. VIA prekanseröz servikal lezyonların çoğunu doğru saptar fakat, bunların önemli bir kısmı yalancı pozitiftir. Bundan dolayı Pap testinin uygulanamadığı yerlerde tarama yöntemi olarak kullanılabilir bir yöntemdir (59,60). Önemli avantajları; basit ve ucuz bir test olması, hemen sonuç vermesi nedeniyle hastanın tekrar çağrılmasına gerek duyulmaması ve tanıyla eş zamanlı olarak tedavi planlanabilmesidir. Başlıca dezavantajı ise; spesifitesinin düşük olmasıdır (19). a) VIA nın Fizyolojik Temeli: % 3-5 asetik asit uygulamasının geri dönebilen koagülayona veya hücresel proteinlerin presipitasyonuna neden olduğuna inanılır. Epitel dokusunda özellikle kolumnar ve her türlü anormal skuamoz epitel sahasında şişme ile hücrelerin dehidrasyonuna neden olur ve serviksin mukus sekresyonlarının koagülasyonu ve temizlenmesine yardım eder. Işığın altta yatan kan damarlarından zengin stromadan yansıması sonucu normal skuamoz epitel pembe, kolumnar epitel kırmızı görünür. Eğer epitel fazla hücresel protein içeriyorsa, asetik asit bu proteinleri koagule ederek stromanın rengini yok eder. Oluşan asetowhite saha, onu çevreleyen serviksin normal skuamoz epitelinin normal pembemsi rengi ile karşılaştırıldığında farklı olarak görünür, bu etki genellikle çıplak gözle de görülür. Asetik asitin etkisi epitelde bulunan hücresel proteinlerin miktarına göre değişir. Artmış nükleer aktivite ve DNA içeriği alanları en dramatik beyaz renk değişimini gösterir. Asetik asit normal skuamoz epitele uygulandığında, seyrek nükleus içeren superfisial hücre tabakasında çok az koagulasyon olur. Her ne kadar derindeki hücreler daha fazla nükleer protein içeriyorlarsa da asetik asit yeterince derine giremez ve bu nedenle, oluşan presipitasyon alttaki stromanın rengini yok etmeye yeterli olmaz. CIN ve invaziv kanser alanları yüksek nükleer protein içerikleri nedeniyle (epitelde bulunan çok sayıda farklılaşmamış hücreden dolayı ) maksimal koagulasyona uğrarlar ve ışığın epitel içinden geçmesini önlerler. Bunun sonucunda, 27
subepitelyal damar paterni silinir ve epitel yoğun olarak beyaz görünür. CIN de, asetik asit beyazlaşması skuamokolumnar bileşke yakınında transformasyon zonuna sınırlıyken, kanserde sıklıkla bütün serviksi tutar. Asetowhite görünüm sadece CIN ve erken kansere özgü değildir. İmmatür skuamoz metaplazi, iyileşen ve rejenere olan epitel (iltihapla ilişkili), lökoplaki (hiperkeratoz) ve kondilom gibi artan nükleer proteinin olduğu diğer durumlarda da görülebilir. CIN ve erken invaziv kanser ile ilişkili asetowhite epitel daha yoğun, kalın, opak ve çevresindeki normal epitelden iyi sınırlanmış kenarlarla ayrılırken, immatür skuamoz metaplazi, inflamasyon ve rejenere olan epitel ile ilişkili asetik asit beyazlaşması daha soluk, ince, sıklıkla şeffaf ve iyi sınırlanamayan yamalar şeklindedir. İnflamasyon ve iyileşmeye bağlı asetik asit beyazlaşması servikste genellikle yaygın şekilde dağılır, transformasyon zonuna sınırlı değildir ve hızla kaybolabilir (bir dakikada). Lökoplaki ve kondilomlar asetik asit uygulamasından sonra yoğun grimsi-beyaz görünür. Asetik asit etkisi CIN lezyonlarında ve erken preklinik invaziv kanserlerde, immatür skuamoz metaplazi ve inflamasyona göre çok daha yavaş geri döner. CIN 2-3 ve invaziv kanser varlığında hızla oluşur ve 3-5 dakika sürer (10). b) VIA İçin Gerekli Araç Ve Gereç: 1. Diz destekli veya topuk konulacak tipte muayene masası; 2. Işık kaynağı (mümkünse servikse yönlendirilebilen tipte parlak bir halojen lamba); 3. Steril 2 valv li spekulum (Cusco, Grave s veya Collin s); 4. Eldiven; 5. Pamuk çubuklar, gazlı bez; 6. Ring forseps veya tutucu pens; 7. % 3 lük asetik asit 8. % 0.9 luk NaCl; 9. Aletlerin dekontaminasyonu amacı ile kullanılacak ve % 0.5 lik klor solüsyonu içerecek plastik kova; 10. Tıbbi atıkların ve kirli çubukların atımında kullanılacak ve polietilen bir plastik torba içeren plastik kova 28
c) % 3 lük Asetik Asit in Hazırlanması. % 3 lük asetik asit 3 ml glasial asetik asit içine 97 ml distile su karıştırılması ile elde edilir. Yöntem: (10) Test için başvuran her kadına tarama yöntemi hakkında ayrıntılı bilgi verilmelidir. Tarama öncesinde hastadan mutlaka onam alınmalıdır. Detaylı obstetrik ve jinekolojik öyküyü sorgulamak gereklidir. Hasta yöntemin ağrısız olduğu konusunda aydınlatılmalı ve test aşamasında tamamıyla rahat olması sağlanmalıdır. Hastadan, litotomi pozisyonunda yatması istenir. Uygun pozisyon sağlandıktan sonra vajinal akıntı olup olmadığı gözlenir. Dış genital ve perineal bölgede,herhangi bir ekskoriasyon izi, ödem, vezikül, papül, ağrılı ülseratif siğillerin varlığı, inguinal ve femoral bölgede herhangi bir şişlik olup olmadığı gözlenir. Daha sonra ılık suya batırılmış halde bekleyen steril vajinal spekulum nazikçe introitustan içeriye doğru itilir ve spekulumun kanatları açılarak serviks görülmeye çalışılır. Işık kaynağı, vajen ve servikste yeterli görüş sağlayacak şekilde ayarlanır. Serviksin büyüklüğü ve yapısı incelenir. Eksternal os, kırmızı renkteki tek katlı epitel, pembe renkli çok katlı epitel ve skuamokolumnar bileşke belirlenir. Üst sınırını skuamokolumnar bileşkenin olşturduğu transformasyon bölgesine doğru gözleme devam edilir. Servikal kanserlerin skuamokolumnar bileşkeye yakın olan transformasyon bölgesinde ortaya çıktığını unutmamak gerekir. Ektropion, servikal polip, naboth kistleri, servikal dudaklardaki iyileşme izleri, lökoplaki, kondilom ve servisit bulguları olup olmadığına bakılır. Postmenopozal kadınlarda çok katlı epitelin incelmesi ve atrofisine bağlı olarak serviksin soluk ve gevrek olduğu izlenebilir. Akıntının miktar, renk, koku ve kıvam gibi özellikleri değerlendirilir. Eksternal ostaki ipliksi, ince mukuslu salgı ovulasyon olduğunun bulgusudur. Eğer eksternal ostan kanama izlenirse VIA uygulaması ertelenmelidir. Ektropionda; servikste eksternal os çevresinde geniş kırmızı renkte bir alan görülür ve skuamokolumnar bileşke servikal ostan uzaktadır. Naboth kistleri servikste kabarık, mavi-beyaz veya sarı-beyaz nodül şeklinde ve yüzeyinde düzenli kan damarı dallanmalarının yer aldığı lezyonlardır. Bazı kadınlarda naboth kistleri çok büyük boyutlara ulaşarak serviksin yapısını bozabilir. Servikal polip; eksternal os gerisindeki servikal kanaldan çıkan, koyu kırmızı veya pembe-beyaz renkte, düzgün bir kitledir. Bazen nekrotik bir servikal polip, kanseri anımsatabilir. İyileşmiş laserasyonlar, serviks dudaklarının yırtılmış bir görünümünü andırır ve eksternal os 29
düzensizdir. Lökoplaki; serviks yüzeyinde düzgün görünümlü, kazıma ile çıkmayan beyaz renkli bir alandır. Servikal kondilom; transformasyon zonunda skuamokolumnar bileşke üzerinde veya kenarında yüzeyden kabarık, gri-beyaz bir lezyondur ve bu lezyonun benzerleri vajen veya vulvada da beraber bulunabilir. Ciddi enfeksiyon ve inflamasyon varlığında (vajene de yayılabilen) servikste yaygın kırmızı renkli sahalar görülebilir. Servikste özellikle dokunma ile veya ülseroprolatif lezyonların herhangi bir yerinden kanama olabilir. Erken dönem invaziv kanser, dokunma ile kanayan üzeri düzensiz, kırmızı renkli granüler bir lezyon şeklinde olabilir. Daha ileri invaziv kanserler ise, serviksten köken alan ülseroprolatif büyüyen ekzofitik, üzerinde papiller veya polipoid oluşumlar içeren şişkin kitlelerdir veya serviksin bütününü tutan ülser hakimiyetinde lezyonlardır. Her iki tip gelişimde de dokunma ile kanama ve nekroz en önemli klinik özelliklerdir. Üzerine eklenmiş enfeksiyon sonucu kötü koku ise sıklıkla görülen bir bulgudur. Bazen de invaziv kanser infiltratif bir lezyon şeklinde serviksin bütününü büyüterek serviksi düzensiz bir yapıya dönüştürür. Bu aşamada, serviks nazik fakat kuvvetlice %3 lük asetik asitli pamuklu bir çubukla ıslatılır. Sekresyonlar yavaşça sahadan uzaklaştırılır. Pamuklu çubuk daha sonra tıbbi atık çöp kutusuna atılmalıdır. Süt kesiği şeklindeki beyaz renkli akıntı kandidiazis ile ilişkilidir ve özellikle yapışkan yapıdadır. Eğer özenle sahadan uzaklaştırılamaz ise, asetowhite lezyonu taklit ederek yanlış pozitif sonuç alınmasına neden olur. Pamuklu çubuğun sahadan uzaklaştırılmasından sonra dikkatlice servikste, özellikle de transformasyon bölgesinde skuamokolumnar bileşkeye yakın bölgelerde asetowhite lezyon olup olmadığına veya çok katlı epitel üzerinde yoğun, yerinden uzaklaştırılamayan asetowhite lezyonlara bakılır. Asetik asit uygulamasından bir dakika sonraki sonuçlar kaydedilir. Asetowhite lezyonların ne kadar çabuk ortaya çıkıp, ne kadar hızla kaybolduğu kaydedilir. İncelemenin Bitirilmesi: Kirli pamuklu çubuklar, gazlı bez ve diğer tıbbi atık malzemeleri tıbbi atık torbaları içinde plastik kovalara konmalıdır. Spekulum nazikçe çıkarılırken vajen duvarları kondilom ve asetowhite lezyonlar açısından değerlendirilir. Kirli aletler % 0.5 lik klorlu solusyon içeren plastik kovalarda 10 dakika tutularak dekontamine edilir. Ardından otoklavda sterilize edilir. 30