Prof Dr. Mustafa ÜNLÜ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı

Transkript

1 AKCİĞER KANSERİ EVRELEMESİNDE PET ve KEMİK SİNTİGRAFİSİ Prof Dr. Mustafa ÜNLÜ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı Akciğer kanseri dünyada, her iki cinste de kanser nedenli ölümler arasında ilk sırada yer almakta ve her yıl yaklaşık 1.2 milyon yeni akciğer kanseri tanısı konulmaktadır (1). Bu olguların %80 inini küçük hücreli dışı akciğer kanseri ( KHDAK ) oluşturmaktadır. Tanıda ve tedavideki tüm gelişmelere rağmen KHDAK de 5 yıllık sağkalım %15 in üstüne çıkmamaktadır (2). İlk evreleme aşamasında uzak metastazların doğru olarak belirlenmesi bu nedenle çok önem taşımaktadır. Akciğer kanserlerinin evrelemesinde en çok rol oynayan nükleer tıp yöntemleri kemik sintigrafisi ve pozitron emisyon tomografisidir (PET). Her iki yöntemin ortak özelliği tek bir çekimde tüm vücut görüntülemesi yapılabilmesi nedeniyle metastatik odakların yüksek duyarlılıkla saptanmasıdır. PET Nedir? PET sistemleri pozitron yayan 18 F, 11 C, 15 O, 13 N gibi vücudun yapıtaşları olan elementlerle çeşitli biyolojik farmasötiklerin kombine edilmesi ile elde edilen radyofarmasötikleri kullanarak hücre canlılığını ve metabolizmasını değerlendirme imkanı sunan görüntüleme yöntemleridir. Kanser hücrelerinde normal hücrelere oranla artmış metabolizma, dolayısıyla artmış şeker tüketimi gözlenmektedir. 18 F Fluoro deoksi glukoz ( 18 F- FDG ), 18 F ile işaretlenmiş glikoz analoğu bir radyofarmasötiktir. 18 F-FDG PET görüntüleri ile artmış glikoz metabolizması gösteren fonksiyonel tümör dokusunu yüksek duyarlılık ile tespit edilebilmektedir. 18 F -FDG hücre içerisine glikoz transport moleküllerinin ( GLUT ) yardımıyla kolaylaştırılmış difüzyon ile girdikten sonra hekzokinaz tarafından FDG-6-fosfat a dönüştürülür ve hücre içinde birikir. Glikoz transport molekülleri kanser hücresinde normale oranla daha fazla bulunan glikoproteinlerdir. Kanser hücrelerinde özellikle hekzokinaz II olmak üzere hekzokinaz ekspresyonu ve enzimin fonksiyonel afinitesi normal hücrelere oranla artmıştır. Normal hücrelerde FDG-6-fosfat glukoz 6-fosfataz ile defosforile edilerek hücre dışına çıkar. Malign hücrelerde ise bu enzim aktivitesi belirgin azaldığı için FDG -6 fosfat hücre içinde kalır. Yukarıda değinilen faktörler nedeniyle kanser hücrelerinde glukoz tüketimi artmıştır. 18 F-FDG PET/ BT görüntüleri görsel ve kantitatif olarak değerlendirilebilmektedir. Standard tutulum değeri ( SUV ) ilgi alanındaki ortalama aktivitenin verilen doz ve hastanın ağırlığına göre düzeltilmiş değeridir. Genel olarak SUV da 2.5 dan büyük değerler, lezyon/ geriplan ( L/G ) oranında ise 5 den büyük değerler patolojik kabul edilmektedir. Tümör histopatolojisine göre 18 F -FDG tutulum yoğunluğu değişiklik göstermektedir. Epidermoid, adeno ca gibi KHDAK leri iyi derecede tutulum gösterirken bronkoalveolar ve karsinoid tümörler gibi yoğun müsinöz içerikli veya yavaş büyüyen tümörler patolojik düzeyde 18 F -FDG tutulumu göstermeyebilirler (3-5). 18 F-FDG PET soliter pulmoner nodüllerde (SPN) benign- malign ayrımında, akciğer kanseri tanısında, ilk ve yeniden evrelemede, tedavi yanıtı değerlendirmesinde, radyoterapi planlamasında etkin rol oynamaktadır. Akciğer lezyonlarında Medicare de onaylanan 18 F- FDG PET tüm vücut görüntüleme endikasyonları Tablo 1 de özetlenmiştir. Küçük hücreli akciğer kanserlerinde sınırlı ve yaygın hastalık tespitinde, malign plevral mezotelyoma tanısında ve tedavi yanıtının değerlendirilmesinde rolü üzerine çalışmalar devam etmektedir. Hem BT hem de PET akciğer kanseri tanısında ve evrelemesinde önemli rol oynayan görüntüleme teknikleridir. Pozitron emisyon tomografisi/ bilgisayarlı tomografi ( PET/ BT ) iyi bilinen bu iki görüntüleme tekniğinin entegrasyonu ile elde edilmiş hibrid görüntüleme sistemidir. PET cihazında elde edilen ve dokuların metabolik- biyolojik işlevi hakkında fikir veren çok önemli bilgiler, BT de elde edilen anatomik görüntüler ile birleştirilmekte, böylece PET teknolojisi sayesinde yüksek duyarlılıkla saptanan anormal metabolizma gösteren dokular, BT teknolojisi sayesinde vücut içerisinde anatomik olarak doğru lokalize edilebilmekte, boyut ve karakterlerinin anlaşılması mümkün

2 olmaktadır. PET/BT nin en önemli avantajlarından biri de doku kalınlığı düzeltmesinin X-ışını ile yapılabilmesi sayesinde inceleme süresinin belirgin olarak kısalmasıdır. Tüm vücut görüntüleme böyle bir sistemle dakikada tamamlanabilmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde 2001 yılından beri yıllık PET uygulama sayısında her yıl belirgin artış izlenmekte olup 2005 yılında 1 milyon PET çalışması yapılmıştır. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalında 2004 yılında faaliyete geçen PET/ BT görüntüleme sistemi kurulduğundan bu yana 3500 olguya PET/ BT çalışması yapılmıştır. Bu 3500 olgunun %22 si akciğer kanseri nedeniyle başvuran olgulardır. Akciğer kanseri olgularının %3 ü SPN, %23 ü tanı, %27 si ilk evreleme, %15 i tedavi yanıtı, %26 sı yeniden evreleme, %9 u nüks şüphesi nedeniyle refere edilmiştir. Tablo I : Akciğer kanserlerinde PET kullanımı ve medicare geri ödeme endikasyonları SPN (soliter pulmoner nodül ) NSCL (küçük hücreli dışı akciğer kanseri) SCLC (küçük hücreli akciğer kanseri ) Plevral mezotelioma < 4 cm. izlemde boyut artışı, karekteri belirsiz tanı, evreleme, yeniden evreleme sınırlı-yaygın hastalık (incelemede) Tanı, tedavi cevabı takibi (incelemede) Soliter Pulmoner Nodül SPN ler geleneksel olarak BT ile takip edilmekteydi. Nodülde kalsifikasyon bulunması veya düzgün sınırlar benign karakteri işaret etmekteyken arada kalınan vakaların sayısı hiç de az değildir. 18 F-FDG PET ile benign malign ayrımı çoğunlukla mümkün olmaktadır (6). Gupta ve ark. boyutları 6-30mm arasında değişen 61 SPN de benign- malign ayrımında 18 F-FDG PET in duyarlılığını %93, özgüllüğünü %88 bulmuşlar (7). Bizim bir çalışmamızda ise 47 SPN olgusu 18 F-FDG PET ve BT lezyon karekteristikleri yönünden karşılaştırıldığında PET in duyarlılığı %100, özgüllüğü % 77; BT nin %85, %62 bulunurken PET/BT ile özgüllüğün arttığı saptanmıştır (8). Ancak PET bronkoalveolar karsinom ve karsinoid tümörlerde yalancı negatiflik gösterebilir (4,5) Aktif tüberküloz, sarkoidoz gibi enfeksiyöz- enflamatuar durumlarda ise yalancı pozitiflik gözlenebilir. Artmış 18 F- FDG tutulumu gösteren nodüller aksi ispatlanana kadar malign kabul edilmelidir. T evreleme Primer tümörün doğru olarak değerlendirilmesi özellikle cerrahi kararı verilirken önem kazanmaktadır. BT nin göğüs duvarı invazyonunu yada tümör- peritümöral atelektazi ayrımında doğruluğu çok yüksek değildir. PET sistemlerinin dezavantajı ise anatomik rezolüsyonun sınırlı olması nedeniyle tümör sınırlarının yüksek doğrulukla gösterememesidir. PET/ BT hibrid sistemleri ise BT nin sağladığı anatomik rehber sayesinde göğüs duvarı- mediasten invazyonunu yüksek doğrulukla değerlendirilmesine imkan tanımaktadır (9). Atelektazi içindeki tümör alanının saptanması radyoterapi sınırlarını tanımlarken önem kazanmakta olup 18 F-FDG PET in olguların %30-40 ında radyasyon uygulanacak alanı değiştirdiği bildirilmektedir (10). Bu durum aktif tümör alanının net olarak belirlenmesini sağlamakta ve gereksiz radyasyon maruziyetini engellemektedir (Şekil-1). Ayrıca torakotomi sonrası rekürrensin saptanmasında da konvansiyonel yöntemlere oranla 18 F-FDG PET in duyarlılığı belirgin olarak daha yüksektir (11) Şekil 1. 18F FDG PET/BT ile tümör atelektazi ayrımı

3 N evreleme Mediastinal lenf nodlarının doğru değerlendirilmesi cerrahi kararını etkileyen önemli bir parametredir. Primer lezyon ile aynı tarafta lenf nodları saptanan olgular cerrahiye verilirken (N2), kontralateral lenf nodu saptanan olgularda (N3) diğer tedavi protokolleri uygulanmaktadır (Şekil-2). BT ve MRG de patolojik lenf nodu kriteri lezyon boyutu ve şekli ile sınırlıdır. Ancak histolojik incelemede normal boyuttaki lenf nodlarında tümör metastazına rastlanabilmektedir. 18 F-FDG PET in nodal durum değerlendirmesinde BT den daha doğru olduğu birçok klinik çalışmada gösterilmiştir (12-16). Dwamena ve ark. akciğer kanserinde mediastinal evrelemede PET ve BT yi karşılaştırdıkları meta-analizde PET in duyarlılık ve özgüllüğünü %79, %81; BT nin ise %60 ve %77 olarak saptamışlar (12). Daha sonra Hellwig ve ark olguyu dahil ettikleri meta- analizde de benzer bulgulara ulaşmışlardır (16). PET/ BT nin nodal evrelemeye katkısı ve doğruluğu en yüksek yöntem olduğu Lardinois ve ark. tarafından gösterilmiştir (9). Akciğer kanseri tanısı almış 37 olgunun nodal evrelemesinde BT, PET, PET ve BT, PET/ BT hibrid sistemlerinin doğruluğu sırasıyla %59, 49, 59 ve 81 olarak saptanmış. Mediastinoskopi mediastinal lenf nodu değerlendirilmesinde altın standart kabul edilmesine karşın her zaman sonuç vermeyebilir. İnvaziv bir yöntem olan mediastinoskopi ile özellikle paraaortik ve aortikopulmoner lenf nodu grupları olmak üzere bazı lenf nodlarına ulaşmak mümkün olmayabilir. PET çalışmaları bu noktada mediastinoskopi gereksinimini azaltmakta ve nodal evrelemeye çok önemli katkı sağlamaktadır (17). Şekil 2: 18F FDG PET in N evrelemeye katkısı. Sağ akciğer alt lob posterobazal segmentte kitle (KHDAK), karşı tarafta paratrakeal lenf nodu tutulumu.

4 Şekil 3: Sağ akciğer üst lobda KHDAK ilk evreleme. Sol sürrenal bez metastazı

5 M Evreleme Akciğer kanserlerinin en sık uzak metastaz yaptığı bölgeler kemik, beyin, sürrenal bez ve karaciğerdir. Tüm vücut PET tek bir seansta ekstratorasik metastazları değerlendiren etkin bir yöntemdir. Beklenmeyen metastazların gösterilmesi ve kemik sintigrafisi gibi diğer yöntemlerle saptanan lezyonların ayırıcı tanısında önemlidir. Özellikle sürrenal metastazlarının belirlenmesinde yöntem BT ile kıyaslandığında çok daha etkindir. Onbeş KHDAK olgusunu değerlendirdiğimiz bir çalışmada kuşkulu sürrenal metastazı BT ile % 40 olguda saptanırken PET/BT ile pozitif olgu oranı %73 olarak bulunmuştur (18). BT de 18 F-FDG nin fizyolojik beyin tutulumu nedeniyle beyin metastazlarının araştırılmasında etkinliği sınırlı olmakla birlikte yoğun metabolik aktivite gösteren metastazlar ayırd edilebilmektedir. Ayrıca hibrid sistemlerde BT görüntüleri de bu konuda katkı sağlayabilir. Uzak metastazların saptanması açısından 18 F-FDG PET in duyarlılığı, özgüllüğü ve doğruluğunu inceleyen bir meta-analizde bu değerler sırasıyla %94, 97 ve 96 olarak hesaplanmıştır (19). Uzak metastaz saptanmasında PET/ BT nin katkısı ise PET ile saptanan sıcak noktaların morfolojik değişiklik oluşmadan önce lokalizasyonunun yapılabilmesine olanak vermesidir. Küçük hücreli akciğer kanserlerinde 18 F-FDG PET kullanımı hastalığın yaygın yada sınırlı oluşunun tespitinde etkili bir yöntemdir (20). Ayrıca tedavi yanıtının değerlendirilmesinde de rol oynamaktadır. Ancak yöntemin küçük hücreli akciğer kanserlerinde kullanımı henüz yeterince yaygınlaşmamıştır ve bu konuda çok merkezli prospektif, randomize klinik çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Kemik Sintigrafisi Kemik sintigrafisi pratikte sık kullanılan, tüm vücudu tek bir çekimde değerlendirerek kemik metastazlarını saptamada kullanılan çok duyarlı ve ucuz bir tetkikdir. Kemik sintigrafisi kemik matriksinde tutulum gösteren difosfonatların 1971 yılında Subramanian tarafından tanıtılmasından sonra (21) özellikle hematolojik yolla yayılım gösteren malignitelerin kemik metastazlarının saptanmasında kullanıla gelmektedir. Akciğer kanserinin kemik metastazları en sık omurga, kostalar, pelvis ve uzun kemiklerin proksimal kesimleri olmakla birlikte çoğunlukla saf litik lezyonlardır. Ancak osteolitik metastazlar

6 osteoblastik reaksiyona yol açmadıkları için kemik sintigrafisinde yalancı negatiflik gösterebilirler (Şekil-4). 18 F-FDG PET in osteolitik metastazların saptanmasında duyarlılığı yüzde doksanların üstündedir. Bazı malignitelerde 18 F-FDG nin osteolitik metastazlarda osteoblastik olanlara göre daha yoğun tutulum gösterdiği ve osteolitik metastaz yaygınlığının kötü prognoz göstergesi olduğu saptanmıştır (22). Bury ve ark. 110 KHDAK olgusunu kemik sintigrafisi ve 18 F-FDG PET ile değerlendirdikleri çalışmalarında kemik metastazlarını saptamada PET in doğruluğunu %96, kemik sintigrafisinin ise %66 olarak saptamışlardır (23). Bir başka çalışmada ise Marom ve ark. yeni tanı KHDAK olgularında kemik metastazı saptanması açısından kemik sintigrafisi ve PET i karşılaştırdıkları çalışmalarında doğruluk açısından daha yakın değerler saptamışlardır (kemik sintigrafisi: %87 ve PET: %98), (24). Akciğer kanserlerinin evrelenmesinde kemik metastazlarının saptanması açısından kemik sintigrafisi etkinliği kanıtlanmış kolay ulaşılabilir ve ucuz bir inceleme metodudur. Ancak özellikle osteolitik metastazların saptanmasnda PET in duyarlılığının çok daha yüksek olduğu görülmektedir. Ayrıca PET incelemesinde tek seansta kemik dışı organ metastazlarının da değerlendirilebilmesi yöntemin daha etkin kullanım alanı bulabileceğini düşündürmektedir. 18 F-Florid gibi kemik matriksine özgün radyofarmasötiklerle iskelet sisteminin PET ile daha özgün görüntülenmesi de mümkündür (25). Ancak bu yöntemle yanlızca iskelet sistemi PET ile görüntülenebildiğinden yöntemin pahalı oluşu dikkate alındığında kullanım alanı sınırlı kalmaktadır. Güncel pratikte akciğer kanseri olgularının takibinde kemik sintigrafisi ve 18 F-FDG PET birbirini tamamlayıcı rol oynayan görüntüleme yöntemleri olma özelliğini korumaktadır. Şekil 4: KHDAK olgusunda 18F-FDG PET ile multipl kemik ve bilateral sürrenal bez metastazları sahtanırken, erken ve geç faz normal kemik sintigrafisi bulguları izlenmektedir (sağ panel). Sonuç 18 F-FDG PET akciğer kanserlerinin evrelemesinde etkinliği kanıtlanmış bir inceleme yöntemidir. Özellikle BT nin birlikte kullanıldığı hibrid sistemler (PET/BT) iki yöntemin avantajlı yönlerini arttırması açısından getirdiği katkı ile konvansiyonel görüntüleme tekniklerine oranla T, N ve M evrelemede belirgin üstünlük sağlamaktadır (26). Tüm dünyada özellikle KHDAK evrelemesinde PET in yararlılığı kabul görmektedir. PLUS çalışmasında ortaya konduğu gibi konvansiyonel görüntüleme yöntemlerine PET ilave edildiğinde gereksiz torakotomiler azaltılabilmekte fiyat-yararlılık açısından etkinlik arttırılabilmektedir (27,28). Ayrıca radyoterapi planlamasında tedavi etkinliğinin arttırılması ve radyasyon maruziyetinin azaltılması açısından PET/BT klinik pratikte giderek önem kazanmaktadır.

7 KAYNAKLAR 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000.Int J Cancer 2001;94: Cancer Facts and Figures 2003, in American Cancer Society, Surveillance Research. Atlanta, American Cancer Society Czernin et al Atlas of Pet CT imaging in Oncology Springer-verlag Berlin, Pitman AG, Hicks RJ, Binns DS, Ware RE, Kalff V, McKenzie AF, Ball DL, MacManus MP. Performance of sodium iodide based (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the characterization of indeterminate pulmonary nodules or masses. Br J Radiol Feb;75(890): Erasmus JJ, McAdams HP, Patz EF Jr, Coleman RE, Ahuja V, Goodman PC. Evaluation of primary pulmonary carcinoid tumors using FDG PET. AJR Am J Roentgenol May;170(5): Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, Rydzak CE, Owens DK. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a meta-analysis. JAMA Feb 21;285(7): Gupta NC, Maloof J, Gunel E. Probability of malignancy in solitary pulmonary nodules using fluorine-18-fdg and PET.J Nucl Med Jun;37(6): Akkaş Esen B,Ünlü M, Gökçora N, Kitapçı MT, Atasever T, Karabacak Nİ. Soliter pulmoner lezyonların ayırıcı tanısında 18F-FDG PET bulgularının radyoloji ve histopatoloji ile korelasyonu. Nükleer Tıp Sempozyumu:PET.30Nisan-3mayıs Lardinois D, Weder W, Hany TF, Kamel EM, Korom S, Seifert B, von Schulthess GK, Steinert HC. Staging of non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography.n Engl J Med Jun 19;348(25): Nestle U, Walter K, Schmidt S, Licht N, Nieder C, Motaref B, Hellwig D, Niewald M, Ukena D, Kirsch CM, Sybrecht GW, Schnabel K. 18F-deoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) for the planning of radiotherapy in lung cancer: high impact in patients with atelectasis.int J Radiat Oncol Biol Phys Jun 1;44(3): Inoue T,Kim E Komaki R et al. Detecting recurrent or residual lung cancer with FDG-PET.J Nucl Med May;36(5): Dwamena BA, Sonnad SS, Angobaldo JO, Wahl RL. Metastases from non-small cell lung cancer: mediastinal staging in the 1990s--meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology Nov;213(2): Gupta NC, Tamim WJ, Graeber GG, Bishop HA, Hobbs GR. Mediastinal lymph node sampling following positron emission tomography with fluorodeoxyglucose imaging in lung cancer staging.chest Aug;120(2): Gupta NC, Graeber GM, Bishop HA. Comparative efficacy of positron emission tomography with fluorodeoxyglucose in evaluation of small (<1 cm), intermediate (1 to 3 cm), and large (>3 cm) lymph node lesions.chest Mar;117(3): Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, Dupont PJ, Bogaert J, Maes A, Deneffe GJ, Nackaerts KL, Verschakelen JA, Lerut TE, Mortelmans LA, Demedts MG. Lymph node staging in non-small-cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients.j Clin Oncol Jun;16(6): Hellwig D, Ukena D, Paulsen F, Bamberg M, Kirsch CM; Onko-PET der Deutschen Gesellschaft fur Nuklearmedizin. Meta-analysis of the efficacy of positron emission tomography with F-18-fluorodeoxyglucose in lung tumors. Basis for discussion of the German Consensus Conference on PET in Oncology 2000Pneumologie Aug;55(8): Kernstine KH, Mclaughlin KA, Menda Y, Rossi NP, Kahn DJ, Bushnell DL, Graham MM, Brown CK, Madsen MT. Can FDG-PET reduce the need for mediastinoscopy in potentially resectable nonsmall cell lung cancer?ann Thorac Surg Feb;73(2): Can N, Ünlü M, kapucu LÖ, Karabacak Nİ, Atasever T, Kitapçı MT. Sürrenal Bezin 18F- FDG PET/BT ile değerlendirilmesi, KHDAK olgularında sürrenal metastaz saptanması Nükleer Tıp Sempozyumu:PET.30Nisan-3mayıs 2005

8 19. Silvestri GA, Littenberg B, Colice GL. The clinical evaluation for detecting metastatic lung cancer. A meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med Jul;152(1): Brink I, Schumacher T, Mix M, Ruhland S, Stoelben E, Digel W, Henke M, Ghanem N, Moser E, Nitzsche EU. Impact of [18F]FDG-PET on the primary staging of small-cell lung cancer.eur J Nucl Med Mol Imaging Dec;31(12): Subramanian G, Mc Afec JG. A new complex of 99mTc for skeletal imaging. Radiology Apr;99(1): Cook GJ, Houston S, Rubens R, Maisey MN, Fogelman I. Detection of bone metastases in breast cancer by 18FDG PET: differing metabolic activity in osteoblastic and osteolytic lesions.j Clin Oncol Oct;16(10): Bury T, Barreto A, Daenen 18F-FDG et al. Fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography for the detection of bone metastases in patients with non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Sep;25(9): Marom EM, McAdams HP, Erasmus JJ, Goodman PC, Culhane DK, Coleman RE, Herndon JE, Patz EF Jr. Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET.Radiology Sep;212(3): Einat Even-Sapir,Ur Metser, Eyal Mishani et al. The Detection of Bone Metastases in Patients with High-Risk Prostate Cancer: 99mTc-MDP Planar Bone Scintigraphy, Single- and Multi- Field-of-View SPECT, 18F-Fluoride PET, and 18F-Fluoride PET/CT.J Nucl Med Feb;47(2): Von Schulthesss GK, Clinical Molecular Anatomic Imaging, Lippincott Williams and Wilkins. Philadephia, 2003, van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ, Stallaert RA, van Velthoven PC, Comans EF, Diepenhorst FW, Verboom P, van Mourik JC, Postmus PE, Boers M, Teule GJ. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet Apr 20;359(9315): Verboom PET/ BT, Van Tinteren H, Hoekstra OS et al.cost-effectiveness of FDG-PET in Staging non-small cell lung cancer: the PLUS study. Eur J Nucl Med Mol Imaging Nov; 30(11):