Poliarteritis nodoza (PAN): Tek bir hastal k m?*

Transkript

1 Derleme / Review RAED Dergisi 2017;9(1 2): RAED doi: /raed Gelifl tarihi / Received: Nisan / April 17, 2017 Kabul tarihi / Accepted: May s / May 31, 2017 Poliarteritis nodoza (PAN): Tek bir hastal k m?* Polyarteritis nodosa (PAN): is it a single disease? Ömer Karada Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi ç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji Bilim Dal, Ankara Özet Poliarteritis nodoza (PAN) y llar önce tan mlanm fl olsa da nedenleri ve alt gruplar konusunda çal flmalar oldukça s n rl d r. Hastal - n oldukça nadir görülmesi bu konudaki çal flmalar k s tlamaktad r. Hastal n bafllang ç yafl, klinik belirti ve bulgular, tedavi stratejileri, relaps ve sa kal m oranlar alt gruplar aras nda farkl l k göstermekte ve tek bir hastal ktan ziyade alt gruplar n farkl hastal klar olabilece ini düflündürebilmektedir. PAN n subfenotiplerinin daha iyi anlafl lmas, epidemiyolojik ve etyolojik iliflkilerin araflt r lmas ve tedavilerin gelifltirilmesi aç s ndan gerekmektedir. Anahtar sözcükler: Poliarteritis nodoza (PAN), vaskülitler, hepatit B (HBV)-iliflkili PAN, adenozin deaminaz-2 eksikli i (ADA-2 Eksikli i), ailesel Akdeniz atefli (AAA), kutanöz PAN Summary Even though PAN was described many years ago, there has been little progress in understanding its cause or component subgroups, in part, due to its rarity. It has a wide range of disease onset age and clinical symptoms and signs in addition to major differences between subgroups in terms of relapses, survival rates and recommended treatment strategies. Most of PAN subphenotypes demonstrate different clinical courses and therefore may be different diseases rather than a spectrum of the same disease. There is a need to better understand the subphenotypes of PAN in order to research into epidemiologic and aetiologic associations, necessary to develop improved therapies. Keywords: Polyarteritis nodosa (PAN), vasculitis, hepatitis B (HBV)- associated PAN, adenosine deaminase-2 deficiency, familial Mediterranean fever (FMF), cutaneous PAN Poliarteritis nodoza (PAN) denildi inde 2012 de Chapel Hill konferans nda revize edilen tan ma göre orta veya küçük çapl arterlerin nekrotizan arteriti anlafl lmaktad r. [1] Bu tan mda hastalarda glomerülonefrit veya arteriol, venül ya da kapillerlerde vaskülit olmamas, anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar n (ANCA) negatif olmas da vurgulanmaktad r. Bu flekilde PAN n ay r c tan s nda yer alan mikroskobik polianjiitisten (MPA) ayr - m da yap lmaktad r. Kronolojik olarak bak ld nda vaskülit tan m ilk olarak Virchow taraf ndan ortaya at lm flt r. [2] Rokitansky 1852 y l nda bir otopsi olgusunda mezenterik arterlerde anevrizmay tan mlam flt r. Ancak literatüre vaskülit ad yla ilk katk, Kussmaul ve Maier in 27 yafl nda genç bir hastan n otopsi materyalinde hepatik, koroner, renal ve mezenterik arterlerde nodüler kal nlaflmay tarif etmesiyle yap lm flt r. [3] Takip eden y llarda granülomatoz polianjitis (GPA, Wegener granülomatozu), eozinofilik granülomatöz polianjitis (EGPA, Churg-Strauss sendromu), IgA vasküliti (Henoch-Schonlein purpuras ), hipersensitivite vasküliti gibi antitelerin tan mlan p ayr lmas neticesinde PAN, letiflim / Correspondence: Doç. Dr. Ömer Karada. Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi ç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji Bilim Dal, Ankara. e-posta: omerk@hacettepe.edu.tr *Bu derleme, yazar n University of Cambridge Addenbrooke s Hospital Vasculitis & Lupus Clinic te Clinical Research Fellow olarak çal flt dönemde yaz lm flt r ve yazar bu dönemde Türkiye Romatoloji Derne i yurtd fl araflt rma bursu almaktad r. Ç kar çak flmas / Conflicts of interest: Ç kar çak flmas bulunmad belirtilmifltir. / No conflicts declared. doi: /raed Karekod / QR code:

2 bugün için en nadir primer vaskülitlerden biri olarak kabul edilmektedir. Hastal n bafllang ç yafl, klinik belirti ve bulgular, tedavi stratejileri, relaps ve sa kal m oranlar alt gruplar aras nda farkl l k göstermekte ve alt gruplar n tek bir hastal ktan ziyade farkl hastal klar olabilece ini düflündürebilmektedir (fiekil 1). Bu derlemede hastal n alt gruplar n n demografik, etyopatogenetik ve klinik farkl l klar n n vurgulanmas amaçlanm flt r. Tan ve S n fland rma Kriterleri/Algoritmas Poliarteritis nodozan n kendisine özgü klinik belirti ve bulgular ile tan koydurucu bir laboratuvar testi olmamas nedeniyle ay r c tan da hem infeksiyonlar ve maliniteler gibi sistemik hastal klar n hem de di er primer vaskülitlerin d fllanmas gerekmektedir. Primer vaskülitlerin s n fland rma kriterlerinin ilk çal flmalar 1990 y l nda Amerikan Romatoloji Cemiyeti taraf ndan organize edilen toplant lar ile bafllam flt r. Bu s n fland rma kriterleri içerisinde tan sal niteli i en düflük olanlardan birisi PAN için gelifltirilmifl kriterlerdir (Tablo 1). [4] Günümüzde Avrupa laç Ajans (EMEA) ev sahipli inde gelifltirilen algoritma en kullan fll gibi gözükmektedir. [5] Buna göre primer sistemik vaskülit tan s konulduktan sonra s ras yla granülomatöz polianjiitis (GPA), eozinofilik granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitisin d fllanmas ve PAN tan s - n n patolojik veya radyolojik bir objektif orta çapl damar vasküliti bulgusu ile desteklenmesi gerekmektedir. Klinik Belirtiler ve Subfenotipler PAN n nadir görülmesi nedeniyle hastal n klinik belirtileri, laboratuvar bulgular ve sa kal m oranlar gibi birçok veri oldukça s n rl say da çal flmadan üretilmifltir. Literatür incelendi inde en fazla say da hasta içeren serilerin, Frans z Vaskülit Çal flma Grubu taraf ndan yap lan PAN Hastalar n n Klinik Özellikleri ve Sonuçlar çal flmas fiekil 1. Poliartertis nodoza ve subfenotipleri ile iliflkili klinik durumlar. RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 9 Say / Issue 1 2 Haziran Aral k / June December

3 (n=348), 1990 Amerikan Romatoloji Cemiyeti PAN S n fland rma Kriterleri çal flmas (n=118) ve Mayo Clinic te yap lan Orta Çapl Damar Vaskülitlerinin Klinik Spektrumu çal flmas (n=89) oldu u görülmektedir. [4,6,7] PAN n altgruplar na dair ilk de erlendirmeler 1990 s n fland rma kriterleri çal flmas nda da yer almaktad r. Bu çal flmada hastalar anjiyografi ve biyopsi sonuçlar ile transaminaz yüksekli i durumuna göre alt gruplara ayr lm flt r. Frans z Vaskülit Çal flma Grubu, HBV-iliflkili PAN ile ilgili özellikleri ortaya koyarken, Mayo Clinic çal flmas nda kutanöz PAN, sistemik PAN ve izole gastrointestinal vaskülitin klinik ve sa kal m farkl l klar vurgulanm flt r li y llarda Frans z, ngiliz ve Amerikan bilim adamlar n n ortak çal flmalar nda PAN hastalar n n hepatit B virüsü ile iliflkisi ilk olarak ortaya konulmufltur. [8] 1990 l y llarda hastalar n yaklafl k üçte biri HBV iliflkili olgular iken baflar l afl lama programlar ve fark ndal k art fl ile birlikte günümüzde HBV iliflkili olgular n say s azalmaktad r. [6] HBV-iliflkili PAN hastalar nda yap lan histopatolojik çal flmalarda virüs ile iliflkili antijenlerin yer ald antijen-antikor komplekslerinin damar duvar nda birikti i ve tedavi ile bu immün komplekslerin temizlendi i gösterilmifltir. [9] Di er taraftan olgu raporlar fleklinde olsa da hepatit C virüsü ve HIV ile iliflkili olgular da bildirilmifltir. [10,11] Bu hasta grubu son Chapel Hill konferans nda vaskülit iliflkili olas nedenler grubunda yer almaktad r. Kutanöz PAN n, poliarteritis nodozan n cilde s n rl formu oldu u düflünülmektedir. Orta çapl damar vaskülitlerinin cilt belirtileri purpura, nodül, ülser, livedo retikülaris gibi çeflitli flekillerde olabilir. [12] Ayr ca di er romatolojik hastal klarda görülebilen halsizlik, yorgunluk, kilo kayb gibi konstitüsyonel semptomlar ile artralji/artrit, miyalji gibi kas iskelet sistemi belirtileri de efllik edebilir. Ancak hastal k seyrine bak ld nda kutanöz PAN n sistemik hale dönüflümünün oldukça nadir oldu u görülmektedir7. Kutanöz PAN tedavisi, hastan n çocuk veya eriflkin olma durumu ve efllik eden komorbid hastal klar n varl na göre farkl l klar gösterebilmektedir. Küçük-orta çapl damar vaskülitleri içerisinde üzerinde en çok çal flma yap lm fl olan grup ANCA iliflkili vaskülitlerdir. ANCA iliflkili vaskülitlerin seyrinde de orta çapl damar tutulumu görülebilmektedir. [1] Ancak ANCA iliflkili vaskülitlerin birbirinden ve poliarteritis nodozadan ayr - m nda zaman zaman güçlük çekilmektedir. ANCA n n tarama testi olarak immunfloresans ile bak lmas ve ELISA ile do rulanmas önerilmektedir. Buna karfl n ANCA n n standart ölçülme metodlar ve sonuçlar n de erlendirilmesi konusunda net bir ortak görüfle henüz ulafl lamam flt r. Ek olarak, ANCA testinin baz durumlarda konformasyonel olarak yalanc negatif sonuç verebilece i, seruloplazmin varl nda baz miyeloperoksidaz (MPO) antijenine karfl oluflan MPO-ANCA lar n bask lanabilece i de ileri sürülmektedir. [13] Bu nedenlerle ay r c tan da güçlükler yaflanabilmektedir. Örne in glomerülonefriti olmayan bir orta çapl damar vasküliti hastas nda ANCA testi negatif geldi inde klinik benzerlikler nedeniyle EGPA ve MPA ile PAN aras nda ay r c tan tam olarak yap lamayabilir. Avrupa Vaskülit Çal flma Grubu (EUVAS) taraf ndan farkl ANCA testlerinin kullan labilirli inin araflt r ld çok merkezli bir çal flma halen devam etmektedir. Orta çapl damar vaskülitleri ve PAN di er romatolojik hastal klar n seyrinde de görülebilmektedir. Uzun süreli ve yeterli tedavi edilmeyen romatolojik hastal klar n seyrinde de vaskülitler görülebilmektedir. Özellikle romatoid artrit seyri s ras nda yüksek otoantikor titrelerin efllik etti i uzun süreli kontrolsüz hastal k sonucunda küçük-orta çapl damar vaskülitleri geliflebildi i bilinmektedir. [14] PAN 1990 s n fland rma kriterleri oluflturulurken bu hasta grubu d fllanm flt r. Romatoid vaskülit ile PAN ayr m yap l rken, romatoid vaskülitte mikroanevrizma geliflimi görülmemesi önemlidir. Romatolojik hastal klara sekonder geliflen vaskülitler adland r l rken bu hastalar n romatoid vaskülit, lupus vasküliti vb. tan mlanmas önerilmektedir. Günümüzde, PAN ile etyopatogenetik iliflkisi gösterilmifl iki monogenik hastal k bulunmaktad r. Birincisi, ailesel Akdeniz ateflidir (AAA) ve AAA hastalar nda görülen vaskülitlerin en s k ikinci nedeninin PAN oldu u bilinmektedir. [15] AAA iliflkili PAN n temel farkl l klar daha genç bafllang ç yafl, daha fazla perinefritik hematom görülmesi ve periferik nöropatinin yoklu udur. PAN ile iliflkili ikinci monogenik hastal k, 2014 y l nda tan mlanan adenozin de- Tablo 1. Poliarteritis nodoza (PAN) 1990 ACR klasifikasyon kriterleri. Diyet olmaks z n 4 kg dan fazla kilo kayb Livedo retikülaris Testiküler a r veya duyarl l k Miyalji, halsizlik veya bacaklarda duyarl l k Mononöropati veya polinöropati Diastolik kan bas nc >90 mmhg Dehidratasyon veya obstrüksiyona ba l olmayan BUN >40 mg/dl veya Cre >1.5 mg/dl HBsAg veya anti-hbsag antikor pozitifli i Arteriyografide ateroskleroz, fibromüsküler displazi veya di er noninflamatuvar nedenlere ba l olmayan visseral arterlerde anevrizma veya t kan kl k Küçük ve orta çapl arter biopsisinde arter duvar nda PMNL veya PMNL+ monositlerin gösterilmesi BUN: Kan-üre azot düzeyi; HBs: Hepatit B yüzey antijeni; PMNL: Polimorfonükleer lökosit. Klasifikasyon için 3 kriterin varl gerekmektedir ve buna göre duyarl l k %82.2, özgüllük %86.6 olarak belirlenmifltir. 8 Karada Ö. Poliarteritis nodoza (PAN): Tek bir hastal k m?

4 aminaz-2 (ADA-2) enzimi eksikli idir. [16] Her ne kadar bu konuda literatür s n rl ise de Hacettepe Üniversitesi Vaskülit Tan ve Tedavi Uygulama ve Araflt rma Merkezi (HÜVAM) veritaban nda kay tl 13 ADA-2 eksikli i hastas n n 8 inin PAN tan kriterlerini karfl lad görülmüfltür. [17] Bu hastalar n bir di er özelli i ise klasik immunsupresif ajanlara iyi yan t vermemeleridir. Özellikle genç bafllang çl, cilt ve santral sinir sistemi bulgular bulunan PAN hastalar n n ADA-2 eksikli i aç s ndan taranmas uygun bir yaklafl m olabilir. Vaskülit ay r c tan s nda ve etiyolojisinin belirlenmesinde ilaç kullan m mutlaka sorgulanmal d r. Orta çapl damar vasküliti geliflimi ile ilgili en çok olgu bildirimi minosiklin ile iliflkilidir. Literatürdeki en genifl seri 9 hasta içermektedir ve bu hastalar n 5 inde sistemik tutulum rapor edilmifltir. [18] Ancak bu hastalar n ortanca minosiklin kullan m süresi 2 y ld r. Günlük pratikte minosiklinin bu kadar uzun süre kullan lmamas günümüzde minosiklin iliflkili orta çapl damar vasküliti görülme s kl n azaltm flt r. Orta çapl damar vaskülitleri bazen tek organ veya doku tutulumu fleklinde de prezente olabilmektedir ve bu durum son Chapel Hill konferans nda tek organ vasküliti olarak adland r lm flt r. Günlük pratikte genel cerrahi, kad n-do um veya üroloji kliniklerinden testis, over, appendiks gibi cerrahi materyallerin patoloji sonuçlar ile konsülte edilen hastalar görülebilmektedir. Patolojisinde orta çapl damar vasküliti düflündüren bulgular olan bu hastalar baflka sistem tutulumu yoksa ilaçs z olarak izlenebilir. Orta çapl damar vaskülitleri bazen sadece bacak kaslar n n tutulumu veya izole nörolojik tutulum fleklinde bulgu verebilir. [19,20] Üzerinde ortak görüfl sa lanmasa da sadece gastrointestinal tutulumlu vaskülit fleklinde tek organ vasküliti de görülebilece i baz yazarlarca ifade edilmektedir. [7] Görülece i üzere bu alt grubun tan ve tedavi süreci bile oldukça farkl l klar gösterebilmektedir. Hastal k Bafllang ç Yafl, Etyolojik ve Tedavideki Farkl l klar Dev hücreli arterit ve Takayasu arteriti gibi belirli görülme yafllar tanmlanm fl hastal klar n aksine PAN, hem çocuk hem de eriflkinlerde görülebilmektedir. Eriflkin PAN ile pediatrik PAN hastalar n n klinik seyirleri aç - s ndan net karfl laflt rma yap lmam fl olsa da merkezimizden yap lan az say da hasta içeren bir karfl laflt rmada eriflkin hastalarda daha fazla nörolojik ve renal tutulum oldu- u belirlenmifltir. [21] Bu verinin daha fazla say da hasta içeren çal flmalarla desteklenmesi gerekmektedir. PAN ile iliflkili olabilecek durumlar n farkl vaskülopati/vaskülitlerle de iliflkili olabilece i de bilinmektedir (fiekil 1). Örne in AAA hastalar nda PAN d fl nda IgA vasküliti de görülebilmektedir ve bu durum PAN dan daha s kt r. [15] Hepatit C ve az oranda hepatit B nin kryoglobulinemik vaskülitle iliflkisi oldukça iyi bilinmektedir. ADA-2 eksikli i olan baz hastalarda vaskülitten ziyade vaskülopati görülebilmekte ve bu duruma düflük-orta düzeyde immun yetmezlik efllik edebilmektedir. [16] Poliarteritis nodozay di er vaskülitlerden ay ran en önemli farkl l klardan birisi de altgruplar n tedavileri, relaps s kl ve sa kal m oranlar n n farkl l k göstermesidir. [22] Örne in HBV-iliflkili PAN hastalar nda genel tedavi yaklafl m etkin antiviral tedaviye efllik eden duruma göre düflük/orta doz kortikosteroid tedavisi fleklindedir. Di er taraftan çocuk hastalarda kendine özgü tedavi planlamalar yap lmaktad r. Ciddi anevrizmalar geliflen, hayat tehdit eden durumlarda pulse metil prednizolon eflli inde siklofosfamid gibi tedavi rejimleri önerilmektedir. Cerrahi rezeksiyon sonras tek organ vasküliti saptanan hastalar ek tedavisiz izlenebilmektedir. HBV-iliflkili PAN, HBV iliflkili olmayan hastalara göre daha ciddi seyretse de relaps oran daha düflük bulunmufltur. AAA iliflkili PAN n daha iyi prognozlu oldu u bildirilmifltir. Kutanöz PAN da sistemik PAN a göre daha fazla relaps gözlenmektedir. Muhtemel Çal flma Alanlar Önümüzdeki y llarda çok merkezli çal flmalarla daha fazla say da hastan n hastal k prezentasyonu, organ/sistem tutulumlar, relaps ve sa kal m oranlar ortaya konularak altgrup/subfenotipler daha iyi ayd nlat labilir. Son y llarda di er hastal klarda oldu u gibi vaskülitlerin de etyopatogenezini ayd nlatabilmek için genetik zemin ve yatk nl k çal flmalar yap lmaktad r. Örne in AN- CA-iliflkili vaskülitler grubunda yer alan MPA ve GPA n n farkl genetik altyap lar gösterilmifl ve sonras nda birbirinden ayr labilece i bile vurgulanm flt r. Her ne kadar genom boyutu iliflkilendirme çal flmalar (genom-wide association studies, GWAS) için çok say da hasta gerekti i vurgulansa da bazen az say da hastalarda yap lan çal flmalarda da anlaml bulgular ortaya konabilmektedir. Örne in Kawasaki sendromunda GWAS çal flmas sonucunda koroner anevrizma oluflumuna yatk nl kla iliflkili genler belirlenmifltir. [23] PAN için böyle bir çal flma yapabilmek için çok uluslu ve çok merkezli bir çal flma amac yla altyap lar oluflturulmufl ve gerekli giriflimlere bafllanm flt r. Türkiye Takayasu Arteriti Çal flma Grubunun ulusal ve uluslararas camiada ortaya koydu u iflbirli inin benzer bir ekiple PAN için de oluflturulmas için çal flmalar yap lmaktad r. RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 9 Say / Issue 1 2 Haziran Aral k / June December

5 Kaynaklar 1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, e al revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65: Matteson EL. History of vasculitis: the life and work of Adolf Kussmaul. Cleve Clin J Med 2012;79 Suppl 3:S Kussmaul A, Maier R. Über eine bisher nicht beschreibene eigenthümliche Arterienerkankung (Periarteriitis nodosa), die mit Morbus Brightii und rapid fortschreitender allgemeiner Muskellähmung einhergeht. Dtsch Arch Klin Med 1866;1: Lightfoot RW Jr, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990;33: Watts R, Lane S, Hanslik T, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCAassociated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2007;66: Pagnoux C, Seror R, Henegar C, et al.; French Vasculitis Study Group. Clinical features and outcomes in 348 patients with polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study of patients diagnosed between 1963 and 2005 and entered into the French Vasculitis Study Group Database. Arthritis Rheum 2010;62: Alibaz-Oner F, Koster MJ, Crowson CS, et al. Clinical spectrum of medium-sized vessel vasculitis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69: Trepo CG, Zucherman AJ, Bird RC, Prince AM. The role of circulating hepatitis B antigen/antibody immune complexes in the pathogenesis of vascular and hepatic manifestations in polyarteritis nodosa. J Clin Pathol 1974;27: Sharma A, Sharma K. Hepatotropic viral infection associated systemic vasculitides-hepatitis B virus associated polyarteritis nodosa and hepatitis C virus associated cryoglobulinemic vasculitis. J Clin Exp Hepatol 2013;3: Saadoun D, Terrier B, Semoun O, et al. Hepatitis C virus-associated polyarteritis nodosa. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63: Patel N, Patel N, Khan T, Patel N, Espinoza LR. HIV infection and clinical spectrum of associated vasculitides. Curr Rheumatol Rep 2011;13: Morgan AJ, Schwartz RA. Cutaneous polyarteritis nodosa: a comprehensive review. Int J Dermatol 2010;49: Roth AJ, Ooi JD, Hess JJ, et al. Epitope specificity determines pathogenicity and detectability in ANCA-associated vasculitis. J Clin Invest 2013;123: Makol A, Matteson EL, Warrington KJ. Rheumatoid vasculitis: an update. Curr Opin Rheumatol 2015;27: Aksu K, Keser G. Coexistence of vasculitides with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2011;31: Caorsi R, Penco F, Schena F, Gattorno M. Monogenic polyarteritis: the lesson of ADA2 deficiency. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14: Erden A, Batu ED, Taskiran EZ, et al. The characteristic features of the patients with deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2). Arthritis Rheumatol 2016;68(Suppl 10). Abstr Nr Kermani TA, Ham EK, Camilleri MJ, Warrington KJ. Polyarteritis nodosa-like vasculitis in association with minocycline use: a single-center case series. Semin Arthritis Rheum 2012;42: Nakamura T, Tomoda K, Yamamura Y, Tsukano M, Honda I, Iyama K. Polyarteritis nodosa limited to calf muscles: a case report and review of the literature. Clin Rheumatol 2003;22: Collins MP, Periquet MI. Isolated vasculitis of the peripheral nervous system. Clin Exp Rheumatol 2008;26(3 Suppl 49): S Erden S, Batu ED, Karadag O, et al. Comparing the characteristics of adult and pediatric patients with polyarteritis nodosa. Ann Rheum Dis 2016;75(Suppl 2): de Menthon M, Mahr A. Treating polyarteritis nodosa: current state of the art. Clin Exp Rheumatol 2011;29(1 Suppl 64):S Kuo HC, Li SC, Guo MM, et al. Genome-wide association study identifies novel susceptibility genes associated with coronary artery aneurysm formation in Kawasaki disease. PLoS One 2016;11(5):e Karada Ö. Poliarteritis nodoza (PAN): Tek bir hastal k m?