PULMONER TROMBOEMBOLİ. Prof.Dr.Füsun TOPÇU. Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Transkript

1 PULMONER TROMBOEMBOLİ Prof.Dr.Füsun TOPÇU Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı PULMONER VENÖZ TROMBOEMBOLİZM Genellikle alt ekstremitelerin proksimal derin ven trombozları Bunlardan biri veya fazlası; dispne, göğüs ağrısı, hemoptizi, senkop Takipne, taşikardi ve alveoler-arteriel gradient artışı Akciğer ventilasyon perfüzyon sintigrafisinde, CT pulmoner anjiografide karakteristik defektler Giriş Venöz tromboembolizm (VTE) derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) den oluşan bir klinik tablodur. Derin ven trombozu (DVT) gelişen her olguda pulmoner emboli gelişmeyebilir. PE, VTE in sık görülen, ciddi ve potansiyel olarak fatal komplikasyonudur. PE sıklıkla venöz dolaşımda trombüs gelişimi sonucunda, bundan bir parçacığın koparak vena cavalar yoluyla sağ kalbe ve oradan da pulmoner artere gelmesi sonucunda gelişir, buna pulmoner tromboembolizm (PTE) denir. PE nin hastanede yatan hastalarda üçüncü ölüm nedeni olduğu saptanmıştır. Ancak vakaların çoğunun otopside fark edildiği ve fatal emboli olgularının sadece %10 nundan azının, ölümden önce hastalığa spesifik tedavi gördüğü belirlenmiştir. Güvenli bir tanı için sistematik bir yaklaşım gerekir. Pulmoner dolaşıma trombüsler haricinde, bir çok madde embolize olabilir, bunlar; hava (nöroşirurji, santral venöz katater), amniotik sıvı (aktif doğum), yağ (uzun kemik fraktürleri), yabancı cisimler (ilaç bağımlılarında talk enjeksiyonu), parazit yumurtaları (şistozomiazis), septik emboli (akut enfeksiyöz endokardit), tümör hücreleri (renal cell carsinoma) gibi. En sık rastlanan emboli trombüsdür ve trombüs venöz dolaşımın herhangi bir yerinden veya kalpten, fakat en sık olarak alt ekstremitenin derin venlerinden kaynaklanır. Baldırdaki sınırlı trombüsler, nadiren pulmoner dolaşıma embolize olurlar. Bununla beraber, baldır ven trombozlarının yaklaşık olarak %20 si proksimale yani popliteal ve iliofemoral venlere doğru ilerleyip kopar ve pulmoner dolaşıma embolize olur. Alt ekstremitede proksimal derin ven trombozu bulunan hastaların (DVT) % ında pulmoner emboli gelişir ve bu embolik olayların yarısı asemptomatikdir. Buna karşın semptomatik pulmoner embolili hastaların, yaklaşık olarak %50-70 inde tanı sırasında alt ekstremitede DVT vardır. PE ve DVT aynı hastalığın yani venöz tromboembolizmin (VTE) iki elemanıdır. PE nin risk faktörleri, venöz dolaşımda trombüs oluşumunun risk faktörleri ile aynıdır. Bunlar; staz, damar duvarında harabiyet ve hiperkoagülabilitedir (Virchow triadı). İmmobilite (yatak istirahati, postoperatif dönem, obesite, stroke), hiperviskozite (polisitemi) ve santral venöz basınçda artış (düşük kardiak outputa yol açan durumlar, hamilelik) venöz stazı artırır. Önceki tromboz atakları, ortopedik operasyonlar veya travmalarla, damar duvarlarında harabiyet oluşabilir. İlaçlar (oral kontraseptif, hormon replasman tedavisi), bazı hastalıklar (malignite, operasyon) veya kalıtsal gen defektleri hiperkoagülabiliteye neden olabilir. Beyaz ırkda en sık rastalanan kalıtsal defekt, faktör V Leiden olarak da bilinen, aktive protein C ye dirençtir. Bu defekt, sağlıklı Amerikan erkeklerinin yaklaşık olarak %3 ünde ve idiopatik (hiçbir risk faktörü saptanmayan) venöz trombozlu hastaların ise %20-40 ında vardır. Hiperkoagülabiliteye yol açan diğer major herediter defektler şunlardır; protein C, protein S ve antitrombin III eksikliği veya disfonksiyonu, protrombin gen mutasyonu ve antifosfolipid antikorların (lupus antikoagülanı ve antikardiolipin antikoru) varlığıdır.

2 PE nin multipl fizyolojik etkileri vardır. Vasküler yatağın fiziksel obstrüksiyonu ve nörohümoral reflekslere bağlı vazokonstrüksiyon nedeniyle pulmoner vasküler rezistans artar. Masif trombüs sağ ventriküler yetmezliğe neden olabilir. Vasküler obstrüksiyon, fizyolojik ölü boşluğu artırır. Sağdan-sola şant, kardiak outputta azalma ve surfaktan azalmasına bağlı atelektaziler nedeniyle hipoksemi gelişir. Refleks bronkokonstrüksiyon, wheezing ve solunum işinde artmaya yol açar. Klinik Bulgular A.Semptom ve bulgular PE nin tanısı iki nedenden ötürü oldukça güçtür. Birinci neden; klinik bulgular hem embolinin çapına ve hem de hastanın eşzamanlı kardiopulmoner rezervine bağlıdır. İkinci neden ise; PE nin semptom ve bulgularına sık rastlanması ve bu hastalığa spesifik olmamasıdır (Tablo 1). Hiç bir semptom veya bulgu veya klinik veri kombinasyonu PE için spesifik değildir. Bazı bulgular oldukça duyarlıdır; hastaların %75-85 inde dispne, %65-75 inde ise inspirasyonda ağrı görülür. Taşipne ve taşikardi en sık görülen fizik muayene bulgularıdır. Yaygın olarak kullanılan klinik strateji; klinik bulguları kullanarak hastalarda PE riskini belirlemektir. Örneğin anjiografik olarak kanıtlanmış PE hastalarını içeren PIOPED I (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis) çalışmasında hastaların %97 sinde şu üç bulgudan bir veya daha fazlasının bulunduğu saptanmıştır; dispne, solunumla gelişen göğüs ağrısı ve taşipne. Wells ve arkadaşları; basit bir klinik değerlendirme ile bir klinik risk skorlaması belirleyerek yayınlamışlardır. Böylece, bu skorlama ile PE şüphesi olası olmayan hastalar, basit bir tanısal algoritma ile ekarte edilmektedir. Tablo. Wells (Canadian) pulmoner tromboemboli klinik olasılık skorlaması Değişken Puan DVT semptom ve bulguları (bacakta şiş 3.0 ve derin venlerin palpasyonunda ağrı) Alternatif tanı olasılığı PE den düşük 3.0 Kalp hızı >100/dk 1.5 Son 4 hafta içinde >3gün immobilizasyon 1.5 veya cerrahi öyküsü Daha önce DVT veya PE 1.5 Hemoptizi 1.0 Kanser (son 6 ay içinde tedavi veya 1.0 palyatif bakım) Üç-basamaklı klinik olasılık değerlendirmesi Yüksek >6 Orta 2-6 Düşük <2 Dikotomize klinik olasılık değerlendirmesi

3 PE klinik olasılığı kuvvetli >4 PE klinik olasılığı zayıf 4 puan B.Laboratuvar Bulguları EKG de en sık görülen anormallikler; sinüs taşikardisi ve nonspesifik ST ve T dalgası değişiklikleridir. PIOPED I çalışmasında, hastaların %5 i veya azında P pulmonale, sağ ventriküler hipertrofi, sağ aks deviasyonu ve sağ dal bloğu saptanmıştır. Arteriel kan gazlarında genellikle hiperventilasyona bağlı akut respiratuar alkaloz gözlenir. Arteriel PO 2 ve alveoler-arteriel oksijen farkı (A-a-DO 2 ) PE li hastalarda sağlıklı ve aynı yaştaki kontrol grubuna kıyasla anormaldir. Bununla beraber arteriel kan gazları diagnostik değildir: PIOPED I çalışmasında ne PO 2, ne de A-a-DO 2, PE olan ve olmayan grupta farklı bulunmamıştır. Ek bir hastalığı olmayan bireylerde, derin hipoksi ile normal akciğer grafisi birlikteliğinde, PE şüphelenmek gerekir. Bir fibrin degradasyon ürünü olan plazma D-dimer düzeyi, trombüs varlığında artar. Hızlı kantitatif ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) metodu ile ölçüldüğünde D- dimer eşik düzeyi 300 ve 500 ng/ml alındığında venöz tromboemboli için duyarlılığı %95-97, özgüllüğü ise %45 olarak bulunmuştur. Dolayısıyla, hızlı ELISA ile D-dimer düzeyi <500 ng/ml olması, venöz tromboembolizm ekarte ettirir. D-dimerin yüksek olması PTE açısından tanı koydurucu değildir, ancak D-dimer pozitifliğine yol açan başka bir hastalık yoksa PTE şüphesi ortaya çıkar. Serum troponin I, troponin T ve plazma beta natriüretik peptid (BNP), NTPRO-BNP düzeyleri, embolili hastalarda, embolisi olmayanlara kıyasla tipik olarak daha yüksek bulunmuş; ancak yüksekliğin varlığı veya derecesinin tanıda yararlı olmadığı fakat; ölüm, mekanik ventilasyon ve uzun süreli hospitalizasyon gibi kötü sonuçlarla korele olduğu saptanmıştır. C.Görüntüleme ve özel tetkikler 1-Akciğer grafisi- Akciğer grafisi diğer sık rastalanan akciğer hastalıklarını ekarte etmek ve ventilasyon-perfüzyon (V/Q) sintigrafisini değerlendirmek için gerekir, fakat PE tanısını koydurmaz. En sık rastlanan 3 radyolik bulgu: 1- normal akciğer 2- tek taraflı diafragma yüksekliği ve 3-plevral effüzyondur. bir santral pulmoner arter ile beraber akciğer parankiminde lokal oligemi alanları (Westermark bulgusu), intraparankimal hemorajiyi düşündüren plevral tabanlı artmış opasite alanları (Hampton hump högücü) sık görülür. Paradoksik olarak, hipoksemi varlığında, akciğer grafisi normal olduğunda, PE açısından çok daha anlamlıdır.

4 Tablo 9-15 Pulmoner tromboemboli hastalarında spesifik semptom ve bulguların sıklığı UPET¹ PIOPED² PIOPED² PE+(n=327) PE+(n=117) PE-(N=248) Semptomlar Dispne %84 %73 %72 Göğüs ağrısı %74 %66 %59 Öksürük %53 %37 %36 Bacak ağrısı nr %26 %24 Hemoptizi %30 %13 %8 Palpitasyon Nr %10 %18 Vizing Nr %9 %11 Anginal ağrı 14% %4 %6 Bulgular Solunum sayısı 16 UPET, 20 PIOPED I %92 %70 %68 Ral %58 %51 %³40 Kalp hızı 100/dakika %44 %30 %24 4. kalp sesi (S4) Nr %24 %³13 2. kalp sesinin pulmoner komponentinde artış(s 2 P) %53 %23 %³13 T 37.5 º C UPET, 38.5 º C PIOPED %43 %7 %12 Homans bulgusu nr %4 %2 Plevral frotman nr %3 %2 3. kalp sesi(s 3 ) nr %3 %4 Siyanoz %19 %1 %2 ¹Bell WR ve ark. tarafından rapor edilen Ürokinaz-Streptokinaz PE çalışmasının verileri. Submasif ve masif PE klinik özellikleri. Am J Med Mar; 62(3): [PMID ] ²Stein PD ve ark. tarafından rapor edilen PIOPED I çalışmasına katılan hastaların verileri. Daha önceden kardiyak veya pulmoner hastalığı olmayan akut pulmoner emboli hastalarının klinik, laboratuar, röntgenografik ve elektrokardiyografik bulguları. Chest Sep; 10(3): [PMID ] PE+, Pulmoner emboli teşhisi konulanlar, PE-, pulmoner emboli dışlananlar veya rapor edilmeyenler.

5 2.CTPA: Helikal CT, tüm dünyada PE şüphesi olan hastalarda ilk tanı metodu olarak V/Q sintigrafisinin yerine geçmiştir. Helikal CT pulmoner anjiografide, intravenöz kontrast madde verilmesi gerekir, yoksa bunun haricinde noninvazivdir. Yüksek kaliteli çekimler, proksimal pulmoner arterlerdeki trombüsleri belirlemede çok duyarlıdır, fakat daha distal arterlerde duyarlılık daha düşük olup, pulmoner anjiografi ile kıyaslandığında, subsegmental defektlerin %75 i gözden kaçabilir. Helikal CT pulmoner anjiografinin tanısal değeri, yapılan çalışmalarda oldukça değişkenlik göstermektedir. Çalışmaların sonuçlarını etkileyen başlıca faktörler; hasta sayısı ve kooperasyonu, cihazın tipi ve kalitesi, görüntüleme protokolü ve radyolojistin deneyimidir. Tek detektörlü helikal CT ile standart anjiografinin karşılaştırıldığı erken çalışmalarda, PE tanısı için duyarlılık %53-60, özgüllük ise %81-97 olarak bulunmuştur PIOPED II çalışmasında, multidedektör helikal CT kullanarak ve sonucu nondiagnostik çıkan %6 hasta ekarte edildiğinde, duyarlılık %83, özgüllük ise %96 bulunmuştur. PIOPED I çalışmasında, test öncesi klinik olasılığın belirlenmesinin, V/Q sintigrafisinin performansını iyileştireceği ortaya çıkmıştır. Aynı şekilde PIOPED II çalışmasında da, helikal CT pulmoner anjigrafinin pozitif ve negatif belirleyici değerinin, eşzamanlı klinik olasılık belirlenen hastalarda daha yüksek olduğu kanıtlanmış, fakat değerlendirmelerde uyumsuzluklarda saptanmıştır. Yüksek olasılık saptanan hastalarda, normal helikal CT nin negatif belirleyici değeri, sadece %60 bulunmuştur. Dolayısıyla, klinik olarak yüksek riskli hastalarda, normal helikal CT tek başına PE i ekarte ettirmez ve dolaysıyla ya amprik tedavi veya ileri testlere gereksinim vardır. Geniş prospektif bir çalışma olan Christopher çalışması; görüntüleme öncesinde klinik olasılığın D-dimer ile birlikte tanı algoritmasına dahil edilmesini öngörmüştür. Bu çalışmada, yüksek klinik olasılık ve negatif helikal CT pulmoner anjiogramı olup antikoagülan tedavi almayan hastalarda, 3 ay içinde PE insidansı düşük (<%2) bulunmuştur. Bu düşük komplikasyon oranı, bir çok yalancı negatif çalışmanın sonuçlarıyla bağdaşmaktadır. Klinik olarak belirgin olamayan, küçük distal trombüslerde, yüksek kaliteli negatif helikal CT pulmoner anjiogram sonucuna göre tedavinin kesilerek hastaların çoğunun takibe alınması görüşünü desteklenmektedir ( Pulmoner Embolizm Tanısına Bütünleyici Yaklaşım bölümüne bakınız). Yalancı pozitif helikal CT pulmoner anjiogram ve PE de aşırı tedaviye ilişkin bir çalışma bu güne kadar yayınlanmamıştır. 3-Akciğer ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi- Perfüzyon sintigrafisi, venöz sisteme radyoaktif işaretli mikroagrege albümin enjeksiyonu ile uygulanır ve pulmoner kapiller yatağın bu partiküllerle embolize olması sağlanır. Ventilasyon sintigrafisi uygulanırken, hastalara radyoaktif gaz veya aerosol soluturken, akciğerlerdeki radyoaktivitenin dağılımı kaydedilir. Perfüzyon sintigrafisindeki defekt, o akciğer alanında kan akımının azaldığını gösterir. Bu bulgu PE için spesifik değildir. Perfüzyon sintigrafisindeki defektler, ventilasyon sintigrafisi ile bağlantılı olarak değerlendirilir ve anormalliklerin nedeninin PE olma olasılığı yüksek, düşük ve orta olarak yorumlanır. Ventilasyon ve perfüzyon sintigrafisinin (sıklıkla ikisi tek bir test olarak anılır, V/Q sintigrafisi) birlikte yorumlanma kriterleri, kompleks ve karmaşık olup, tam olarak standardize edilmemiştir. Günümüzde perfüzyon sintigrafisi PA akciğer grafisi ile karşılaştırılarak değerlendirilir. Perfüzyon sintigrafisinde tamamen aperfüze olan veya perfüzyonun azaldığı segmentlerde, akciğer grafisinde radyolojik olarak bir lezyon yoksa bu alandaki perfüzyon defekti pulmoner emboli lehine yorumlanır. Normal perfüzyon sintigrafisi, klinik olarak belirgin olan PE tanısını ekarte ettirir (PIOPED I çalışmasında negatif belirleyici değeri %91). V/Q sintigrafisinde yüksek olasılık; ventilasyon normal iken, iki veya daha fazla segmental perfüzyon defekti olarak tanımlanır ve çoğu zaman PE tanısı için yeterlidir (PIOPED I hastalarında pozitif belirleyici değeri %88). V/Q sintigrafisi en çok

6 normal veya yüksek olasılıklı olarak değerlendirildiği zaman anlamlıdır. Bununla beraber, PIOPED I de V/Q sintigrafilerinin %75 i nondiagnostik, yani düşük veya orta olasılıklı bulunmuştur. Anjiografide bu hastalarda PE insidansı sırasıyla %14 ve %30 bulunmuştur. PIOPED I çalışmasının en önemli sonuçlarından birisi; öncesinde klinik olasılığın belirlenmesinin, V/Q sintigrafisinin değerlendirmesine yardımcı olabileceğidir. V/Q sintigrafisinde düşük olasılık ve klinik olarak da düşük olasılık (%20 veya az) saptanan hastaların sadece %4 ünde PE kanıtlanmıştır. Bu hastalarda makul bir şekilde, anjografisiz tedavi göz ardı edilebilir. V/Q sintigrafisi nondiagnostik olan diğer tüm hastalarda, venöz tromboembolizm açısından ileri tetkik gerekir. 4. Venöz tromboz araştırması- PE li hastaların %70 inde tanı sırasında DVT vardır ve DVT li hastaların ise yaklaşık olarak yarısında anjiografide PE saptanır. Hikaye ve fizik muayene, PE için ne duyarlı ne de spesifik olmadığı için ve V/Q sintigrafi sonucu sıklıkla aynı anlamı taşıyacağı için, PE şüphesi olan hastada DVT saptanması tedaviye başlanması için yeterlidir ve diğer ileri tetkikler istenmeyebilir. Sıklıkla ulaşılabilen tanı metodları; venöz ultrasonografi, impedans pletismografi ve kontrast venografidir. Çoğu merkezde, venöz ultrasonografi, proksimal DVT nu saptamada tercih edilen testdir. Semptomatik hastalarda ana femoral veya popliteal venlerin kompresse olmaması ilk DVT atağı için diagnostiktir (pozitif belirleyici değeri %97), her iki alanın tam kompresse olabilmesi ise proksimal DVT i ekarte ettirir (negatif belirleyici değeri %98). Distal trombüslerde, tekrarlıyan trombüslerde veya asemptomatik hastalarda ise duyarlılığı düşüktür. İmpedans pletismografi ile trombüsün varlığını belirleme, açık ve tıkalı venler arasında elektriksel impedans değişikliklerine dayanır. Doğruluğu benzer olmakla birlikte, ultrasonografi kadar yüksek değildir. Hem ultrasonografi ve hem de impedans pletismografi, klinik olarak venöz tromboembolizm şüphesi yüksek olan fakat tetkiklerle saptanamayan olguların seri incelemeleri için gereklidir. İlk DVT epizodundan şüphelenilen ve ultrasonografi veya impedans pletismografi sonucu negatif olan hastalarda, antikoagülan tedavi sonlandırılarak, 1-3 ve 7-10 günlerde iki ardışık inceleme yapmanın güvenli bir yaklaşım olduğu, bir çok çalışmada kanıtlanmıştır. Buna benzer, V/Q sintigrafisi tanısal olmayıp, başlangıçta venöz ultrason veya impedans pletismografik inceleme negatif olan hastalarda, tedavi kesilerek 2 haftalık seri bacak incelemeleri yapmak gerekir. Seri incelemelerde proksimal DVT negatif çıkarsa, takip eden 6 ay içinde tekrar venöz tromboembolizm gelişim riski %2 den düşüktür. Kontrast venografi, DVT tanısında referans standartdır. İntraluminal dolma defekti, venöz tromboz için diagnostiktir. Bununla beraber venografinin belirgin eksikleri vardır ve diagnostik prosedür seçeneği olarak bunun yerine venöz ultrason geçmiştir. Venografi, klinik olasılık ile noninvaziv testler arasında fikir birliğinin olmadığı kompleks durumlarda gerekli olabilir. 5.Pulmoner anjiografi-pe tanısında referans standart olarak kabul edilmektedir. Birden çok projeksiyonda intraluminal dolma defekti kesin tanı koydurur. PE i yüksek oranda düşündüren sekonder bulgular; ani arteriel kesilmeler, kan akımında asimetri-özellikle segmental oligemi veya yavaş dolumla birlikte uzamış arteriel fazdır. PIOPED I çalışmasında pulmoner anjiografi 755 hastada yapılmıştır. Olguların %97 inde kesin tanı saptanırken, %3 ünde nondiagnostik olarak tanımlanmıştır. Anjiogramı negatif olan 4 (%0.8) hastada, daha sonra otopside pulmoner tromboemboli gözlenmiştir. Seri anjiografide, tanıdan sonraki ilk 7 gün içinde, trombüsde minimal rezolüsyon saptanmıştır. Dolayısıyla, ilk gelişten itibaren 7 gün içindeki negatif anjiografi tanıyı ekarte ettirir. Pulmoner anjiografi güvenilir fakat iyi belirlenmiş morbidite ve mortalite verilerine bağlı olarak invaziv bir prosedürdür. Hastaların yaklaşık olarak %5 inde minör

7 komplikasyonlar gelişir. Çoğu alerjik kontrast madde reaksiyonları olmak üzere, geçici böbrek disfonksiyonu veya perkütan katater uygulamasına bağlı; kardiak perforasyon ve aritmiler raporlanmıştır, fakat bunlar nadirdir. Anjiografi yapılan PIOPED I hastaları içinde, direkt prosedüre bağlı 5 ölüm (%0.7) vakası bildirilmiştir. Pulmoner anjiografinin PE tanısındaki yeri halen süregelen bir tartışma konusudur. Yaygın kabul gören anjiografi endikasyonları; CTPA ile tanının şüpheli olduğu yüksek klinik olasılık olan hastalar veya antikoagülasyonun kontrendike olduğu bir hastada kesin PE tanısı gerekiyorsa veya inferior vena caval filtre takılması tasarlanıyorsa şeklinde belirlenmiştir. Günümüzde CTPA nın yaygın kullanımı ile pulmoner anjiografiye çok az gereksinim duyulmaktadır. 6.MRI- Solunum ve kalp hareketlerine bağlı artefaktlar, PE tanısında MRI kullanımını sınırlamaktadır. Yeni teknikler, duyarlılık ve özgüllük düzeylerini helikal CT ile kıyaslanabilir hale getirmiştir, fakat PE tanısında MRI halen araştırma amaçlı kullanılmaktadır. Pulmoner Embolizm Tanısında Bütünleyici Yaklaşım PE tanısında bütünleyici yaklaşımda, Wells klinik skorlaması kullanılarak, venöz tromboembolizm için klinik olasılık belirlenir ve diagnostik testlerin sonucuna da bakılarak üç kanıya varılır. Bunlar; tanı olarak venöz tromboembolizmin (PE veya DVT) saptanması, güvenle venöz tromboembolizm ekarte edilerek hastanın antikoagülansız takibi veya hastanın ek testlere yönlendirilmesi şeklindedir. İdeal bir diagnostik algoritma ile, düşük maliyetle, hastayı minimal riske atarak, basamaklı bir şekilde bu sonuçlara erişilmelidir. Kuzey Amerika daki çoğu merkezde; standart V/Q sintigrafisine dayalı algoritmanın (Tablo 9-17) yerine, hızlı D-dimer ve helikal CT pulmoner anjiografiye dayalı tanısal algoritma (Şekil 9-5) kullanılmaktadır. Özellikle CT anjiografi çekilemeyen hastalar (ileri kronik böbrek yetmezliği) olmak üzere, halen bazı hastalarda V/Q sintigrafisi önerilmektedir. Fakat gitgide artan veriler CT e dayalı yaklaşımı desteklemektedir. Christopher çalışmasında, klinik olasılık, kantitatif hızlı D-dimer ve negatif helikal CT pulmoner anjiografi ile antikoagülan tedavi kesilerek 3 ay moniterize edilen hastalarda, venöz tromboembolizm insidansı sadece %1.3 ve fatal pulmoner emboli oranı ise %0.5 bulunmuştur. Bu üç kriterin negatif çıkması ile negatif pulmoner anjiografi sonucu bir birleriyle kıyaslanabilir doğruluktadır. Korunma Venöz tromboembolizm, belirgin bir morbidite veya mortaliteye yol açana kadar, sıklıkla klinik olarak sessiz seyreder. Risk faktörlerine bağlı olarak gelişen, sık rastlanan bir hastalıktır. Örneğin; kalça kırığı nedeniyle opere olan hastalarda; proksimal DVT insidansı %10-20, PE insidansı %4-10 ve tedavi edilmeyen hastalarda fatal PE %0.2-5 bulunmuştur. Bu örnekte ve diğer bir çok durumda profilaktik tedavinin yeri tartışmasız olmakla beraber, proflaksi uygulaması yetersizdir. Cerrahi sonrası PE den ölen olguların sadece %50 sinin herhangi bir profilaktik tedavi formlarından birini aldığı saptanmıştır.

8 PE ŞÜPHESİ Dikotomize klinik olasılık değerini sapta PE OLASI DEĞİL PE OLASI Hızlı kantitatif ELISA D-DİMER HELİCAL CT-PA Negatif Pozitif Yüksek kalite, normal çalışma PE için belirsiz çalışma PE bulguları VTE ekarte et Alternatif tanı araştır PE ekarte et Alternatif tanı araştır Alt ekstremite US veya PA Tanı konuldu Tedavi başla Şekil 9-7.D-dimer ve helical CT-PA bazlı PE tanı algoritması. CT-PA, CT Pulmoner anjiografi; PE, Pulmoner emboli; ELISA, enzim-linked immunosorbent assay; VTE, venöz tromboembolik hastalık, LE US, Derin ven trombozu için alt ekstremite venöz ultrasonografi; PA, Pulmoner anjiografi. ( Van Bela ve ark. dan izin alınarak kopyalanmıştır. PE şüphesinde efektif yönetiminde algoritma ile klinik olasılık kombine edilerek D-dimer ve CT-PA kullanılır. JAMA 2006 Haziran 11; 295 (2):172-9.) Tedavi A.Antikoagülasyon Antikoagülasyon kesin tedavi değil, bir sekonder korunma formudur. Heparin antitrombine bağlanarak antitrombinin; trombini, faktör Xa yı ve IXa yı inaktive etme kabiliyetini hızlandırır. Böylece ek trombüs oluşumunu geciktirerek, var olan pıhtıyı endojen fibrinolitik mekanizmanın eritmesine olanak sağlar. Standart heparin tedavisini takiben, 6 ay oral warfarin tedavisi ile, tekrarlıyan venöz tromboz ve PE den ölüm riski %80-90 azalır. DMAH ler venöz tromboembolizm tedavisinde unfraksiyone heparin kadar etkindir. Daha düşük kanama riski ve daha düşük sıklıkla immün kaynaklı trombositopeni riski taşır. Bunlar; vücut ağırlığına göre belirlenen dozlarda günde bir veya iki kez olmak üzere, koagülasyon açısından moniterizasyon gerekmezsizin, subkutan yolla uygulanmaktadır. Bu profil DMAH leri venöztromboembolizmin ev tedavisi için ideal bir seçenek kılmaktadır Orta klinik olasılık saptanan olgularda, eğer tanısal test sonuçlarına 4 saatten daha uzun sürede ulaşılacaksa ANTİKOAGÜLAN TEDAVİYE başlanmalıdır. (görüntüleme ile kesin tanı koyulmasını beklemeden)

9 Düşük klinik olasılık saptanan olgularda, eğer tanısal test sonuçlarına 24 saatten daha uzun sürede ulaşılacaksa ANTİKOAGÜLAN TEDAVİYE başlanmalıdır. (görüntüleme ile kesin tanı koyulmasını beklemeden) Proksimal DVT veya PE tanısı koyulduktan sonra, etkin bir tedaviye başlamak son derece önemlidir. 24 saat içinde yeterli heparin düzeyine ulaşılmazsa, pıhtının büyüme riski 5 kat artar. Heparin hastaların %3 ünde immün kaynaklı trombositopeniye yol açar, dolayısıyla tedavinin ilk 14 gününde sık aralıklarla trombosit sayımı yapılmalıdır. Hastanın ağırlığına göre dozu ayarlanan subkutan unfraksiyone heparin rejimi; intravenöz tedavi yapılamayan hastalarda subkutan düşük moleküler ağırlıklı heparine (DMAH) alternatif tedavi olarak uygulanabilir. Venöz tromboembolizmde antikoagülan tedaviye minimum 3 ay devam edilir ve warfarinle oral antikoagülan tedaviye heparinle birlikte başlanır. Warfarin, vitamin-k a bağlı koagülan proteinlerin hepatik sentezini etkiler. Bu genellikle terapötik etkinlik için 5-7 günlük bir süreyi gerektirir. Dolayısıyla, genellikle heparine 5 gün devam edilir. Warfarine, heparinle eş zamanlı mg/gün dozda başlamak güvenlidir. Tedavinin etkinliği, protrombin zamanının takibi ile moniterize edilir ve kitler arası farklılıkları ortadan kaldırmak için, INR (international normalized ratio) değeri raporlanır. Hedef INR düzeyi, 2-3 arası olması istenir. 2 nin altında tromboz riski, 4 ün üstünde ise hemoraji riski artar. Warfarinin bir çok ilaçla etkileşimi vardır. Warfarin kullanan her hastada ilaç etkileşimi dikkate alınmalıdır. Warfarinin teratojenik ve fötopatik etkinliği vardır. Warfarinle oral antikoagülasyonun kontrendike olduğu durumlarda, DMAH tercih seçeneğidir. Bir çok hastada venöz tromboz tekrarlayıcıdır ve artmış hemoraji riski gibi bir bedeli olsa da, tedaviye devam edilmesi rekürrens oranını düşürür. Dolayısıyla, uygun tedavi süresi belirlenirken şunlara dikkat edilmelidir; revezibl risk faktörleri, hastanın yaşı, hemoraji ihtimali ve bunun potansiyel sonuçları, hastanın uzun süreli tedavi tercihi. Warfarin ile tedavi süresi aşağıda belirtilmiştir. Antikoagülan tedavinin major komplikasyonu hemorajidir. Hemoraji açısından risk faktörleri; antikoagülan etkinin yoğunluğu, tedavi süresi, aspirin gibi trombosit fonksiyonunu etkileyen ek ilaç kullanımı ve hasta ile ilgili özellikler olarak, özellikle ileri yaş, daha önce geçirilmiş gastrointestinal kanama, eşlik eden kronik böbrek hastalığıdır. B. Trombolitik Tedavi Streptokinaz, ürokinaz ve rekombinant doku plazminojen aktivatörü (rt-pa; alteplaz) plazmin düzeyini artırır ve böylece direkt olarak intravasküler trombüsü eritir. PE saptanan hastalarda, trombolitik tedavi standart heparin tedavisi ile kıyaslandığında, embolinin 24 saat içinde rezolüsyonunu hızlandırır. Bu bulgu; anjiografi, V/Q sintigrafisi, ekokardiografi ve direkt

10 pulmoner arter basınç ölçümleri ile kanıtlanmıştır. Bununla beraber, tanıdan 1 hafta ve 1 ay sonra, trombüsün erimesi açısından, heparin ve warfarinle bir farklılık gözlenmemektedir. Trombolitik tedavinin mortalite üzerine etkisine ilişkin bir kanıt bulunmamaktadır. Tek nefes difüzyon kapasiteside dahil olmak üzere solunum fonksiyon testlerinde hafif iyileşme ve egzersize bağlı pulmoner hipertansiyon insidansında azalma olduğu saptanmıştır. Bu bulguların klinik önemi ve güvenirliği bilinmemektedir. Heparinle kıyaslandığında, trombolitik tedavinin major dezavantajları, yüksek maliyet ve major hemoraji komplikasyonunda belirgin artıştır. Alteplazla tedavi edilen PE hastalarında intrakranial hemoraji insidansı % 2.1, buna karşın heparin tedavisi görenlerde ise % 0.2 dir. Son veriler, yüksek ölüm riski taşıyan PE hastalarında trombolitik tedavi ile trombüsün daha hızlı rezolüsyonunun hayat kurtarıcı olduğunu desteklemektedir. Bu hastalar, genellikle heparin tedavisine rağmen hemodinamik olarak unstabildirler. Trombolitik tedavi için kesin kontrendikasyonlar; aktif iç kanama ve son 2 ay içinde inmedir. Major kontrendikasyonları ise; kontrol altında olmayan hipertansiyon ve son 6 hafta içinde operasyon veya travmadır. Hemodinamik olarak stabil olan fakat ekokardiografide sağ kalp yüklenme bulguları olan hastalarda trombolizisin rolü tam açıklık kazanmamıştır ve pratikte hastadan hastaya değişiklik göstermektedir. C. Ek Tedaviler İnferior vena kaval filtre; proksimal DVT veya PE bulunanlarda veya gelişme riski yüksek olanlarda, antikoagülan tedavi için major kontrendikasyon varsa takılmalıdır. Ayrıca, yeterli antikoagülasyona rağmen rekürren tromboembolilerde ve kronik rekürren embolisi nedeniyle pulmoner damar yatağı tehlike altında bulunan ve aynı zamanda pulmoner embolektomi veya pulmoner endarterektomi operasyonu yapılacak hastalarda vena kava inferiora filtre takılması önerilmektedir. Bu amaçla perkütan transjuguler yolla yerleştirilmesi tercih edilir. Böylece, alt ekstremite proksimal DVT ile gelen hastalarda, kısa dönemde PE insidansı düşmektedir. Bununla beraber, filtre yerleştirilmesini takiben ilk 2 yıl içinde rekürren DVT riski 2 kat artmaktadır. Trombolitik tedavinin kontrendike veya başarısız olduğu kritik hastalarda, trombüsün mekanik veya cerrahi olarak çıkarılması gerekebilir. Pulmoner embolektomi, çok yüksek mortalite oranıyla, son çare olarak başvurulan acil bir girişimdir. Halen sadece özelleşmiş merkezlerde yapılmaktadır. Transvenöz yolla trombüsü parçalama ve çıkarmak için kullanılan çok sayıda katater çeşidine ilişkin az sayıda hasta içeren çalışmalar yapılmıştır. Cerrahi tedavi, trombolitik tedavi ve heparin tedavisinin sonuçlarını karşılaştıran bir araştırma mevcut değildir. Prognoz PE yılda 50,000 ölüme yol açmaktadır. Ölümlerin çoğunda; PE ölümden hemen önce farkedilmekte veya spesifik bir tedavi başlanmadan önce ölüm gerçekleşmektedir. Bu istatistikler, yüksek riskli hastalarda koruyucu tedavinin ne kadar önemli olduğunu göstermektedir. Tanı koyulan ve uygun tedavi edilen hastalarda prognoz genellikle iyidir. Genel prognoz PE nin kendisinden çok, altta yatan hastalığa bağlıdır. Rekürren tromboembolilere bağlı ölüm nadirdir ve olguların %3 ünden azında görülmektedir. İyileşenlerin çoğunda perfüzyon defektleri ortadan kalkmaktadır. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) hastaların yaklaşık olarak %1 inde gelişmektedir. Seçilmiş KTEPH hastalarında pulmoner endarterektomiden fayda görülebilir.

11 1. Dong BR et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Cochrane Database Syst Rev Jul 8;(3):CD [PMID: ] 2. Kearon C et al.antithrombotik therapy for venous thromboembolic disease:american College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest Jun;133(6 Suppl): [PMID: ] 3. Konstantinides S. Clinicak practice. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med Dec 25;359(26): [PMID: ] 4. Quiroz R et al. Clinical validity of a negative computed tomography scan in patients with suspected pulmonary embolism:a systematic review. JAMA Apr 27;293(16): [PMID: ] 5. Roy PM et al.systematic review and meta-analysis of strategies fort he diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ Jul 30:331(7511):259..[PMID: ] 6. Stein PD et al. Challenges in the diagnosis of acute pulmonary embolism. Am J Med Jul;121(7): [PMID: ] 7. Tapson VF. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med Mar 6;358(10): [PMID: ] 8. Van Belle A et al; Christopher Study Investigators. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D- dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006 Jan 11;295(2):172-9.[PMID: ]. PULMONER VASKÜLİTLER Dr.Füsun TOPÇU Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Vaskülitler; damarların duvarlarında inflamasyon ve nekroz ile karakterize bir multisistem hastalık grubudur. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir. Vaskülitler; sadece bir organda veya bir vasküler yatakta lokalize olabilir veya daha yaygın, sistemik bir hastalık olarak da karşımıza çıkabilirler. Müsküler arterlerde fokal veya segmental lezyonlar oluşturabilirler ve bunlar hayati tehlike oluşturabilir. Damar duvarının bir bölümünü etkileyen fokal lezyonlar, anevrizma gelişimine ve damar ruptüne yol açabilir. Damarı çepeçevre etkileyen segmental lezyonlar daha sık görülür ve stenoz ve oklüzyona neden olarak distalindeki doku veya organlarda infarktla seyreder. Vaskülitler; primer (otoimmün) olabilir veya enfeksiyon, malignensi, ilaç reaksiyonu veya konnektif doku hastalıkları gibi bir başka hastalığa bağlı, sekonder olarak gelişebilir (Tablo 1). Primer vaskülitler, hakim olan tutulumun küçük, orta veya büyük damar olmasına

12 göre alt gruplara ayrılmıştır. Küçük veya mikroskopik grup ise daha sonra antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) ile ilişkili vaskülitler şeklinde ayrılmıştır. Akciğer tutulumu en sık, primer idiopatik küçük damar veya ANCA- ilişkili vakülitlerde yani; Wegener Granülomatozu, Mikroskopik Polianjiitis ve Churg-Strauss Sendromunda görülür. Bununla beraber primer idiopatik orta ve büyük damar vaskülitleri (örn., Takayasu Arteriti) primer immün kompleks kaynaklı vaskülit (örn., Behçet Hastalığı, Goodpasture Sendromu) ve sekonder vaskülitler de (örn., sistemik Lupus Eritematozus) akciğer tutulumu ile seyredebilirler. Bu yazıda, en sık görülen ANCA-ilişkili vaskülitler üzerinde daha ayrıntılı olarak durulacaktır. Tablo 1: 2012 Chapel Hill Konsensus Konferans Vaskülit Nomenklatürü (ARTHRITIS & RHEUMATISM 2013;65:1,1-11) BÜYÜK DAMAR VASKÜLİTLERİ Takayasu arteriti (TAK) Dev hücre arteriti ORTA ÇAPLI DAMAR VASKÜLİTLERİ Poliarteritis nodoza Kawasaki hastalığı KÜÇÜK DAMAR VASKÜLİTLERİ ANCA-ilişkili vaskülitler Mikroskopik polianjitis (MPA) Polianjitisli granulomatozis (WG) Polianjitisli eozinofilik granulomatozis (CSS) İmmün kompleks küçük damar vaskülitleri Anti-glomerüler bazal membran hastalığı Kriyoglobulinemik vaskülit IgA vasküliti (Henoch-Schönlein Hypokomplementemik urtikarial vaskülit DEĞİŞKEN DAMAR VASKÜLİTLERi Behçet hastalığı Cogan sendromu TEK ORGAN VASKÜLİTLERİ Kutanöz lökositoklastik anjiitis Kutanöz arteritis Primer santral sinir sistemi vasküliti İzole aortitis Diğerleri SİSTEMİK HASTALIKLARLA İLGİLİ VASKÜLİTLER Lupus vasküliti Romatoid vasküliti Sarkoid vasküliti Diğerleri OLASI ETİOLOJİLER İLE İLGİLİ VASKÜLİTLER Hepatit-C virüs-ilişkili Kriyoglobulinemik vaskülit Sifiliz-ilişkili aortit İlaç-ilişkili immün kompleks vasküliti İlaç-ilişkili ANCA-ilişkili vaskülitler Kanser ilişkili vaskülitler Diğerleri

13 PRİMER SİSTEMİK VASKÜLİT ŞÜPHESİ OLUŞTURAN KLİNİK TABLOLAR Bazı klinik tablolar saptanan hastalarda ayırıcı tanıda primer sistemik vaskülitler akla gelmelidir. Bu klinik tablolar şöyle sıralanabilir; Diffüz alveoler hemoraji (DAH): Diffüz alveoler infiltratlar, hemoptizi ve hematokrit ve/veya hemoglobin düzeyinde düşüşten oluşan bir triaddır. Bununla birlikte hastaların 1/3 ünde hemoptizi olmaz, alveoler infiltratlar ünilateral olabilir ve hematokritte veya hemoglobinde düşmeyi dokümante etmek güç olabilir. Dolayısıyla, özellikle, konnektif doku hastalıkları, kemik iliği transplantasyonu, kemoterapi veya yeni başlamış böbrek yetmezliği ile birlikte olan, açıklanamayan alveoler infiltratları olan hastalarda DAH akla gelmelidir. Ayrıca karbon monoksit difüzyon kapasitesinde (DLCO) kişinin bazal değerine göre %30 dan fazla bir artış DAH yi düşündürmelidir. Patolojik olarak kapillerit (örn., kapillerler ve venüllerde nötrofilik vaskülit), hafif hemoraji veya hemoraji ile birlikte diffüz alveoler hasar görülebilir. Resim 1: Diffüz alveoler hemorajili iki Wegener olgusunun PA akciğer grafileri Resim 2: Diffüz alveoler hemorajili bir Wegener olgusundan BT kesitleri Akut Glomerülonefrit: Her ne kadar hızlı ilerleyici glomerulonefrit (HİGN) böbrek yetmezlikli hastaların çok küçük bir kısmını (%5) oluştursa da, daha sık rastlanan nedenlerle birlikte ayırıcı tanıda yer almalıdır. HİGN; eritrosit silendirler, hematüri (özellikle dismorfik eritrositler), proteinüriden

14 (örn., >500 mg/d) oluşan aktif üriner sediment ve BUN ile serum kreatin düzeyinde artış ile belirlenir. Klinik olarak, ödem ve hipertansiyon gelişebilir. Tanıyı desteklemek için, idrarda mikroskopik inceleme, eritrosit silendirler veya diğer diagnostik özelliklerin dejenere olmaması için taze idrarda ve deneyimli personel tarafından yapılmalıdır. HİGN in ayırıcı tanısında; ANCA-ilişkili vaslülitler, idiopatik pauci-immün glomerulonefrit (örn., izole küçük-damar renal vaskülitleri), sistemik lupus eritematozus (SLE), Goodpasture sendromu, postinfeksiyöz glomerulonefrit, IgA nefropatisi, Henoch-Schönlein purpurası, essansiyel krioglobulinemi ve membranoproliferatif glomerulonefrit yer almaktadır Pulmoner Renal Sendrom: Pulmoner renal sendrom; hem DAH/pulmoner kapillerit ve hem de glomerulonefritin birlikte bulunduğu klinik tablodur. Bununla beraber, destrüktif üst veya alt havayolu lezyonu ile birlikte böbrek yetmezliği olduğu taktirde, vaskülit akla gelmelidir. Ayrıcı tanısında; ANCA-ilişkili vaskülitler, Goodpasture sendromu ve SLE yer almaktadır. Pulmoner-renal sendromlu 97 hastayı içeren bir yayında; 48 hasta ANCA pozitif (WG veya MPA li hastalar), 7 sinde hem ANCA ve hemde anti-gbm antikorları pozitif, 6 sında ise sadece anti-gbm antikorları saptanmıştır. Geriye kalan diğer olgular ise, pulmoner emboli, enfeksiyon ve lupus tanıları almıştır. Deforme ve ülsere üst hava yolu hastalıkları: İnfeksiyöz, alerjik ve anatomik nedenlerin elimine edildiği refrakter kronik sinüzitli ve/veya belirgin ülseratif veya destrüktif yumuşak doku veya kemik lezyonları olan hastalar ANCA-ilişkili vaskülitler açısından incelenmelidir. Resim 3: Periorbital kitle izlenen bir Wegener olgusu Akciğerlerde radyolojik olarak kaviter veya nodüler hastalık: Klinik özellikler gibi, akciğer görüntülemesinde de oldukça değişken nonspesifik anormallikler görülür. Açıklanamayan nodüller veya kaviter hastalık vaskülit şüphesini akla getirmelidir. Her ne kadar enfeksiyon ve malignite en sık görülen nedenlerse de, özellikle

15 ANCA-ilişkili vaskülitler kuvvetle akla gelmelidir. Çünkü Wegener granülomatozlu hastaların %55-70 inda nodüller ve %35-50 sinde ise kaviter hastalık gözlenir. (Resim 4) Resim 4: Multipl kaviter nodüller izlenen bir Wegener olgusunun BT kesitleri Palpabl Purpura: Fizik muayenede palpabl purpura bulunması küçük-damar, kutanöz vaskülitini akla getirir. Kutanöz (hipersensitivite) vasküliti sıklıkla ilaç reaksiyonlarında görülür, fakat aynı zamanda, ANCA-ilişkili vaskülitlerde, krioglobulinemi, konnektif doku hastalıkları, infeksiyonlar ve malignitede görülür. Kutanöz bulgular AİV lerin tüm formlarında sık görülür. Hastalığın herhangi bir döneminde WG, MPA veya CSS li hastaların en azından %40-50 inde izlenir. Başta palpabl purpura olmak üzere, dijital iskemi veya nekroz ve nekrozlu veya nekrozsuz subkutan nodüller sık görülür. Mononöritis Multipleks: Vaskülitler çeşitli santral veya periferal sinir sistemi bulgularına yol açabilir, fakat özellikle mononöritis multipleks mutlaka hekimin aklına vaskülit ihtimalini getirmelidir. Her ne kadar, mononöritis multipleks iki veya daha fazla periferal sinir dağılımında anormallik gelişimi şeklinde tanımlanırsa da, ani düşük ayak, veya bilek gelişimi gibi tek bir sinir dağılımında anormal bulgular geliştiğinde de bu durumun nedeni vaskülit olabilir. Diğer bulgular olarak, iki veya daha fazla periferal sinirin innerve ettiği alanda; ağrı, parestezi, güçsüzlük, uyuşma veya fonksiyon kaybı görülebilir. Periferal sinir sistemi tutulumu periferal nöropati formunda tüm AİV lerde sık görülmekle birlikte, CSS ve MPA da (%50-76), WG na kıyasla (%10-50) daha sıktır Multisistem Hastalığı: Eşzamanlı veya art arda multipl organ sistemini tutan belirti ve bulguların alışılmadık bir şekilde birlikteliği vaskülit şüphesi uyandırmalıdır. Konstitüsyonel semptomlar, üveit, olağandışı döküntüler, artrit veya kronik sinüs hastalıkları olan kişilerde, akciğer grafisinde lezyonlar, nefes darlığı veya böbrek yetmezliği ortaya çıktığı zaman, klinisyende büyük şüphe uyandırmalıdır. Diğerleri: Ayrıca; eozinofili ile birlikte olan veya olmayan erişkin çağda başlayan astma, retroorbital kitle, trakeal veya subglottik stenoz saptanan hastaların ayırıcı tanısında vaskülitler olmalıdır.

16 ANTİNÖTROFİL SİTOPLAZMİK ANTİKOR (ANCA) İLİŞKİLİ VASKÜLİTLER Serumda ANCA pozitifliği ile birlikte olan ve küçük-orta çaplı damarları tutan vaskülitler, ANCA ilişkili vaskülitler (AİV) olarak adlandırılmaktadır. ANCA-ilişkili vaskülitler; Wegener granülomatozu (WG), Mikroskopik Polianjitis (MPA) ve Churg-Strauss Sendromundan (CSS) (alerjik granülomatöz angiitis) oluşmaktadır. ANTİNÖTROFİL SİTOPLAZMİK ANTİKORLAR ANCA testi tanıda büyük bir önem taşır. Yaygın olarak kullanılan iki tip ANCA ölçüm metodu vardır: IIF (Indirect Immunofluorescence Assay) ELISA (Enzyme-linked immunosorbent Assay) Bu tekniklerden IIF daha duyarlı, ELISA ise daha özgüldür. Klinik olarak ANCA testine optimal yaklaşım, önce IIF ile tarama yapmak, eğer mümkünse, bütün pozitif sonuçları doğrulamak için ise vaskülitlere spesifik hedef antijenlere karşı ELISA testi uygulanmalıdır. Vaskülitlerle ilgili 2 hedef antijen bulunmaktadır; proteinaz 3 (PR3) ve myeloperoksidaz (MPO). Hem PR3 ve hemde MPO nötrofillerin azurofilik granülleri içinde ve monositlerin peroksidaz-pozitif lizozomları içinde bulunmaktadır. PR3 ve MPO yu hedef alan antikorlar, PR3-ANCA ve MPO-ANCA olarak adlandırılır. ANCA-ilişkili vaskülitlerde c-anca ve p-anca olmak üzere iki major IIF paterni izlenir. Sitoplazmik veya c-anca paterninde boyanma tüm sitoplazma boyunca diffüzdür. Olguların çoğunda, PR3 e karşı gelişen antikorlar bu paternden sorumludur fakat bazen MPO-ANCA sorumlu olabilir. Perinükleer veya p-anca paterninde nükleus etrafında boyanma vardır. Bu paternden sorumlu antikor genellikle MPO ya karşı gelişen antikordur (bazen PR3). Proteinaz 3 e (PR3) karşı gelişen ANCA başlıca WG lu hastalarda görülürken, myeloperoksidaza (MPO) karşı gelişen ANCA ise daha çok MPA ve CSS li hastalarda saptanır. AAV li hastalarda ANCA pozitifliği prevalansı, tablo 3 de görülmektedir. WEGENER GRANÜLOMATOZU WG en sık görülen ANCA-ilişkili vaskülittir. WG, nekrotizan, küçük ve orta damar vaskülitidir. En sık üst havayolları, alt havayolları ve böbrekleri tutar. Üst havayollarında veya akciğerlerde izole klinik bulgularla seyreden sınırlı formu, olguların yaklaşık olarak ¼ ünü oluşturur. Bununla beraber bu ayrım oldukça yapay bir ayrımdır; çünkü sınırlı hastalığı olan olguların çoğunda daha sonra sistemik tutulum gelişir. Bununla beraber WG bir multisistem hastalığı olup, bulguları tutulan alana göre değişkenlik gösterir. WG her yaşta gelişebilir (ortalama yaş) ve erkeklerle bayanlarda eşit oranda görülür. WG görülme sıklığı 3/ dir. Artmış familyal risk bulunamamıştır. WG da üst solunum sistemi, alt solunum sistemi ve böbrekler haricinde tutulan diğer organ sistemleri şunlardır. Eklemler (myalji, artralji,artrit) Göz (konjüktivit, episklerit, üveit) Deri (veziküller, purpurik ve hemorajik lezyonlar, subkutan nodüller)

17 Sinir sistemi (mononöritis multipleks, kranial sinir anormallikleri, eksternal oftalmopleji, tinnitus, işitme kaybı) Kalp (perikardit, myaokardit, iletim sistemi anormallikleri) Daha az sıklıkla, gastrointestinal sistem, subglottis veya trakea, alt genitoüriner sistem (prostat veya üreter dahil), parotis bezleri, tiroid, karaciğer veya meme Üst solunum sistemi: WG na bağlı üst solunum sistemine ilişkin en sık rastlanan semptom ve bulgular; Nazal krutlanma, Sinüs ağrısı, Kronik rinosinüzit, Nazal obstrüksiyon, Koku alma bozuklukları, Pürülan/kanlı nazal akıntı, Epifora, Sinüslerde mukosel oluşumu, Kronik komplikasyonlar; nazal septal perforasyon, eyer burun deformitesi, işitme kaybı ve trakeal kollaps Alt solunum sistemi: Pulmoner tutulumu olan hastaların 1/3 ünde, belirgin semptomlar olmayabilir. Başlıca semptomlar; öksürük, hemoptizi (alveoler hemorajiye ve/veya trakeobronşial hastalığa bağlı), dispne ve plöretik ağrıdır. Bu semptomlara, pulmoner konsolidasyon, pulmoner nodüller ve/veya plevral effüzyona ait bulgular eşlik edebilir. Pulmoner semptomlara genellikle üst solunum sistemi semptom ve bulguları eşlik eder. Trakeobronşial sistemde granülomlar gelişebilir. Trakeal tutulum subglottik stenozla sonuçlanabilir. Alveoler hemoraji: Diffüz alveoler hemoraji (DAH) WG nun önemli ve yaşamı tehdit eden, pulmoner bulgularından biridir. Hastaların %5-45 inde gelişir, hastalığın ilk bulgusu olabilir. Glomerulonefrit eşlik ettiği zaman pulmoner-renal sendrom olarak adlandırılır. Ayrıntılı bilgiye ayrı bir konuda ulaşabilirsiniz. Renal tutulum: Renal tutulum olguların %40 ında başlangıçda, %70-80 ninde ise hastalığın seyri sırasında gelişir. Fokal segmental nekrotizan glomerulonefrit gelişir. Buna bağlı laboratuar bulguları saptanır. Böbrek yetmezliğine yol açabilir. LABORATUVAR BULGULARI Pulmoner tutulum da dahil olmak üzere, WG unda laboratuar bulguları genellikle nonspesifiktir. En sık rastlanan bulgular; lökositoz, trombositoz (>400,000/mm 3 ), eritrosit sedimentasyon hızında belirgin artış (>100 mm/saat) ve normokrom, normositik anemidir. Sınırlı WG da plazma kreatin düzeyi ve idrar tetkiki normal olabilir. Buna karşın klasik WG lu hastalarda ise, değişen düzeylerde plazma kreatin düzeyinde artış, hafif ila orta derecede proteinüri ve hematüri, lökosit, eritrosit ve diğer hücre silendirleri ile aktif üriner sediment gözlenir. Antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA): Aktif WG lu hastaların (hem akciğer ve hem de böbrek tutulumu olan) %90 nında serumda ANCA pozitiftir.. WG lu hastaların çoğunda IIF ile c-anca, ELISA ile de proteinaz 3 e karşı gelişen otoantikorlar, yani PR3- ANCA saptanır. Az bir kısmında ise MPO a karşı gelişen p-anca pozitiftir.

18 RADYOLOJİ Akciğer grafisi: WG lu hastaların büyük bir kısmında, akciğer grafisinde bulgular vardır, ancak görünümler oldukça değişkendir. Aynı hastada aşağıdaki radyolojik bulguların biri veya daha fazlası görülebilir; Kaviteleşebilen nodüller Alveoler opasiteler Diffüz belirsiz opasiteler Lober veya segmental atelektazi Plevral opasiteler Hiler adenopati Bilgisayarlı tomografi: BT, akciğer grafisinde görülemeyen veya daha önce şüphelenilmeyen nodül içinde bir kaviteleşmeyi veya alveoler opasiteleri ve diğer lezyonların ortaya çıkarılması için faydalıdır. İlave olarak BT sıklıkla vasküliti düşündüren diğer bulguların da görülmesini sağlar ve vaskülit şüphesi gelişir. Resim 5: Konsolidasyon ve kaviter nodül görünümü olan bir Wegener olgusu Biyopsi: Sinonazal biyopsilerde tipik olarak, nekroz ve kronik enflamasyon görülür, vaskülit seyrek olarak görülür. Orbital psödotümör, trakeobronşial sistemdeki endobroşial lezyonlarda granülomatöz doku saptanabilir. Böbrek biyopsilerinde ise fokal segmental, nekrotizan, kresentik glomerülonefrit ile birlikte elektron mikroskopta immünfloresanla çok az sayıda immün kompleks izlenebilir. TANI WG tanısı, uygun klinik ve radyolojik bulguları olan bir hastada, histopatolojik olarak vaskülit veya granülomatöz inflamasyon ve kanda PR3-ANCA saptanarak konur.

19 MİKROSKOPİK POLİANJİTİS (MPA) MPA arteriolleri, venülleri ve kapillerleri etkileyen sistemik nekrotizan bir vaskülittir. MPA in WG ile birçok benzer yanı vardır. Erkeklerde daha sıktır ve ortalama başlangıç yaşı 50 dir. Pulmoner tutulum hastaların %50 sinde bulunur ve alveoler hemoraji şeklinde olan bu tutulum, yaşam tehdidi oluşturur. Hastaların tama yakınında hızlı progressif glomerulonefrit vardır ve MPA pulmoner renal sendromun en sık görülen nedenidir. Tanı Erken tanı koymak önemlidir, çünkü tedaviye erken başlayarak hem ölüm ve hem de organ yetmezliği önlenmiş olur. MPA tanısı, uygun klinik tablo ve doku biyopsisi bulgularına dayanır. WG tersine MPA da granülomatöz enflamasyon bulunmaz. Akciğer patolojisinde kapillerit görülür ve antiglomerüler bazal membran hastalığından farklı olarak, lineer immünflöresans yoktur. Renal histoloji WG a benzer ve bir kaç tane veya hiç immün kompleksin izlenmediği fokal segmental nekrotizan glomerülonefrit saptanır. Laboratuar Vasküliti düşündüren semptomlarla gelen hastalarda, ANCA testi istenmelidir. MPA de primer olarak MPO-ANCA, olguların yaklaşık olarak %20 inde alternatif olarak PR3-ANCA saptanır ve en az %10 unda ise ANCA negatiftir. Renal tutulumun olmadığı MPA li 66 hastayı içeren bir çalışmada, sadece %48 inde ANCA pozitifliği görülmüştür.. Böbrek tutulumu olan hastalarda, idrarda hematüri, proteinüri, eritrosit silendirleri, kanda ise üre ve kreatin yüksekliği saptanabilir. Rutin laboratuar testleri genellikle nonspesifiktir; lökositoz, trombositoz (>400,000/microL), eritrosit sedimentasyon hızında ve C-reaktif proteinde yükseklik, normokrom normositik anemi görülebilir. Tablo 5: MPA de bulgular Klinik bulgular RPGN, 100% Konstitüsyonel semptomlar, % Artralji/miyalji, %50 65 Kutanöz tutulum,% Mononöritis multipleks, %15 50 GIS tutulumu, %30 45 Pulmoner hemoraji/hemoptizi, %10 30 Oküler tutulum, %0 30 Kardiak tutulum, %10 20 Üst hava yolu tutulumu, %0 15 Radyolojik bulgular Infiltratlar, %10 30 Mikroanevrizmalar, %0 15 Laboratuar bulguları Böbrek yetmezliği, % Proteinüri,% Hematüri,% p-anca, %50 75 c-anca, %10 15 Anti-MPO, %35 65

20 Radyoloji Alveoler hemoraji gelişen hastalarda PA akciğer grafisinde, infiltrasyon veya konsolidasyon alanları izlenir. CHURG-STRAUSS SENDROMU (CSS) Churg-Strauss sendromu (CSS) aynı zamanda alerjik granülomatöz angiitis olarak ta adlandırılır. Kronik rinosinüzit, astma ve periferal kanda eozinofili ile karakterize bir multisistem hastalığıdır. En sık tutulan organ akciğer, bunu takiben de deridir. Bununla beraber CSS kardiovasküler, gastrointestinal, renal ve santral sinir sistemi gibi bir çok organ sistemini tutabilir. CSS e bağlı morbidite ve mortaliteden daha çok ekstrapulmoner organ tutulumları sorumludur. İLAÇLARLA İLİŞKİSİ: Bir çok ilacın CSS nun ortaya çıkmasında rolü vardır. Astım tedavisinde kullanılan lökotrien antagonistleri, inhale glikokortikoidler ve omalizumab gibi ilaçların nedensel bir ilişkiden çok, ortaya çıkmasında rol oynadığı düşünülmektedir. KLİNİK ÖZELLİKLER Hastalığın fazları: Lanham ve arkadaşları. CSS nda klinik olarak tipik 3 ardışık faz tanımlamıştır. Ancak bu fazlar her zaman açık olarak ayırt edilemez. Prodromal faz: Bu faz hastaların yaşamlarının 2. ve 3. dekadlarında gelişir. Atopik hastalık, sinüzit, alerjik rinit ve astma ile karakterizedir. Eozinofilik faz: Bu fazın özellikleri; periferal kanda eozinofili ve özellikle akciğer ve gastrointestinal sistem olmak üzere birçok organda eozinofili mevcudiyetidir. CSS li hastaların yaklaşık olarak %40 ı sistemik vaskülit gelişmeden önce pulmoner opasiteler, astma ve periferal eozinofili ile gelirler. Vaskülitik faz: Yaşamın 3. ve 4. dekadlarında, sıklıkla orta ve küçük-çaplı damarlarda hayati tehlike oluşturan sistemik vaskülit gelişir. Sıklıkla vasküler ve ekstravasküler granülomlar oluşur.vaskülitik faz öncesinde nonspesifik konstitüsyonel semptom ve bulgular, özellikle de, ateş, kilo kaybı, halsizlik ve yorgunluk gözlenir. Astma ve akciğer hastalığı: Astma CSS nun en önemli, ana klinik özelliğidir ve hastaların %95 inden fazlasında görülür. 32 yıllık bir çalışmada, CSS lu 96 hastada en sık rastlanan özelliğin astma, ikinci sırada ise mononöritis multipleks olduğu saptanmıştır. Ağırlığı ve süresi değişken olmakla beraber, astma genellikle vaskülitik fazdan yaklaşık olarak 8-10 yıl önce görülür. Tipik olarak orta dozlarda inhale glukokortikoidlerle kontrolü başarısız olan astmalı hastalarda CSS şüphesi oluşur, CSS tanısı koyulan bir çok hasta, astım kontrolü için sık ve uzun süreli sistemik steroid ihtiyacı olan hastalardır. Vaskülitik faz başlayınca astmanın ağırlığı ve alevlenme sayısı artabilir. Nadiren vaskülitik fazın erken evrelerinde astma semptomları azalır. Astmanın glikokortikoidlerle uzun süreli tedavisi, CSS nun olağan klinik bulgularının kısmen veya tamamen baskılanmasına neden olur. Dolayısıyla glukokortikoid dozu azaltılınca veya kesilince hastalık belirgin hale gelir. Diğer pulmoner bulgular %50-70 oranında görülür ve bunlar; eozinofilik pulmoner opasiteler, plevral effüzyon (sıklıkla eozinofilik), nadiren kaviteleşen nodüller ve alveoler hemorajidir.