Geniş katılımlı bir çalışmada 1417 yoğun bakım servisinden toplam hasta incelenmiştir. Bunlardan 2642 ünde (%21) hastane enfeksiyonu saptanmış.

Transkript

1 VENTİLATÖRLE İLİŞKİLİ PNÖMONİ: TANIM VE EPİDEMİYOLOJİ Doç. Dr. Metin Özkan GATA Göğüs Hastalıkları Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP) gelişmiş antimikrobial tedavi olanakları, daha iyi destek tedavileri ve ilerlemiş koruyucu tedavi yaklaşımlarına rağmen halen çok önemli morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Standart bir tanı yönteminin henüz olmaması nedeniyle VİP epidemiyolojisiyle ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Kavram olarak VİP hasta mekanik ventilatöre (MV) bağlandığında mevcut olmayan veya inkübasyon döneminde olmayan bir mikroorganizma tarafından akciğerin inflamasyonu şeklinde tanımlanabilir. VİP, endotrakeal entübasyondan saat sonra gelişen hastane kökenli pnömonidir. Bu tanım içinde yer almamakla birlikte ciddi HKP geliştikten sonra entübe edilmek zorunda kalınılan olgular da bu gruptaki hastalar gibi takip edilmelidir (1). Yıllarca VİP tanısı 1972 yılında Johanson ve arkadaşlarının (2) klinik kriterlere göre yaptıkları tanımlamaya göre yapıldı. Buna göre VİP; yeni veya progresif pulmoner infiltrasyonlar, ateş, lökositoz ve pürülan trakeobronşial sekresyon varlığıyla karakterize bir tablodur. Oysa tüm bu kriterler aslında nonspesifik kriterlerdir. Ateş; bir ilaç reaksiyonuna, ekstrapulmoner enfeksiyona, kan transfüzyonuna veya ekstrapulmoner inflamasyona bağlı olabilir. Pulmoner infiltrasyonlar; pulmoner hemoraji, kimyasal aspirasyon, plevral effüzyon, konjestif kalp yemezliği veya tümör invazyonuna bağlı olabilir. Ateş ve pulmoner infiltrasyon birlikte ARDS nin geç fibroprodüktif dönemine, pulmoner tromboemboliye veya atelektaziye ait bulgular olabilir. Trakeal aspirat kültürleri tanıda çok yararlı olamamakta. Bunlar kantitatif olarak kültüre edilse bile sensitiviteleri yüksek olmasına karşın spesifiteleri düşüktür. Standart kriterlerin olmadığı durumlarda iki bronkoskopik yöntem VİP tanısında önem kazanmakta. Bunlardan Protected specimen brush (PSB) ile 0.001ml sekresyon elde edilebilmekte ve 10 3 CFU/mL üreme olması anlamlı kabul edilmekte. Bronkoalveoler lavaj (BAL) ile korunmamış materyal alınmakta ve alınan bu materyal yaklaşık 1 milyon alveolden elde edilmekte ve 10 4 CFU/mL üreme anlamlı kabul edilmekte. Uzamış MV (>48 saat) hastane kaynaklı pnömonide en önemli risk faktörüdür. Pnömoninin ortaya çıkış zamanı önemli bir epidemiyolojik değişken ve spesifik patojenler için risk faktörü ve hastaların seyri açısından önemlidir. Langer ve arkadaşları yaptıkları çalışmada (3) VİP olgularının yarıya yakınının ilk 4 gün içinde geliştiğini göstermişler ve daha sonra VİP i erken (MV nin ilk 4 gününde gelişen ) ve geç (MV nin 5. gününden sonra başlayan) olarak 2 ayrı gruba ayırmışlardır. Erken VİP de sadece etken patojenler farklı değil aynı zamanda klinik tablo da daha hafif seyirlidir. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae tek tek veya kombine olarak erken VİP in %54 ünden sorumlu bulunmuş. Buna karşın geç VİP de %66 oranında Gramnegatif organizmalar sorumlu bulunmuştur. VİP entübe edilen olguların %9-27 sinde gelişir (4,5). Yogun bakım hastalarında gelişen HKP lerin %90 ı mekanik ventilasyon süresince gelişir. Mekanik ventilatöre bağlı hastalarda VİP insidansı ventilasyon süresiyle birlikte artar. VİP riski ilk günlerde en yüksek seviyededir ve ilk 5 günde yaklaşık %3/gün civarındadır. İlk 5 10 gün içinde %2/gün ve bundan sonra %1/gün şeklinde saptanmıştır (6). MV periyodları genellikle kısa olduğu için VİP olgularının yarısı ilk 4 gün içinde gelişmektedir. Entübasyon işleminin kendisi zaten VİP için bir risk faktörüdür ve akut solunum yetmezliğinde noninvaziv ventilasyon uygulandığında hastane kökenli pnömoni daha az saptanmaktadır. İNSİDANS İnsidans hasta popülasyonuna ve tanı kriterlerine göre farklılık gösterir. Dahili yoğun bakımda en sık hastane kaynaklı enfeksiyon %31 le üriner enfeksiyonlar iken pnömoni %27 ve primer kan dolaşımı enfeksiyonları %19 oranında saptanır.

2 Geniş katılımlı bir çalışmada 1417 yoğun bakım servisinden toplam hasta incelenmiştir. Bunlardan 2642 ünde (%21) hastane enfeksiyonu saptanmış. Bu enfeksiyonlar içinde 967 si pnömoni (%47) iken toplam pnömoni prevalansı %10 olarak saptanmıştır (7) Diğer bir geniş katılımlı çalışmada çeşitli Avrupa ülkelerinden 107 yoğun bakım servisi çalışmaya dahil edilmiş ve pnömoni oranı %9 olarak saptanmıştır (8). Bu çalışmada nonventile hastalara göre ventile hastalarda pnömoni gelişme oranı 3 kat fazla saptanmıştır. Buna karşın Cross ve Roup ventile hastalarda pnömoni oranını 10 kat artmış olarak saptamışlardır.(9). Benzer şekilde ülke genelinde yapılan bir Amerikan çalışmasında oran 24 kat fazla saptanmıştır.(10). Kanada da yapılan ve 16 yoğun bakımdan 1014 MV ye bağlı hastanın alındığı çalışmada bronkoalveoler lavaj veya korunmuş fırça ile yapılan örneklemede 177 (%18) olguda pnömoni saptanmıştır (6). Raporların çoğunda VİP oranı %8-28 arasında değişiklik göstermektedir (Tablo 1). Prospektif bir çalışmada İtalyan yoğun bakım servislerindeki 724 uzamış mekanik ventilasyona (>24 saat) bağlı pnömoni oranı %23 saptanırken bir gün bağlı kalanlarda %5 ve 30 gün ve üstünde bağlı kalanlarda %69 saptanmıştır (11). Yüzde altmış yedisi ventile olan 124 travmalı hastanın ilk 96 saat içinde 41 inde (%63) pnömoni geliştiği gösterilmiştir (12). Bir diğer çalışmada 24 tıbbi, cerrahi veya travma nedeniyle ventile edilmiş hastadan 53 ünde (%22) erken VİP geliştiği gösterilmiştir (13.) Korunmuş fırçanın tanı amaçlı kullanıldığı 567 ventile hastada VİP oranı %9 olarak saptanmıştır (14) Tablo 1. VENTİLATÖRLE İLİŞKİLİ PNÖMONİDE İNSİDANS VE KABA MORTALİTE İlk yazar Yayın tarihi Hasta sayısı İnsidans (%) Tanı kriteri Mortalite oranı (%) Yoğun Bakımdaki Hastalar Salata Klinik-otopsi 76 Craven Klinik 55 Langer Klinik 44 Fagon PSB 71 Kerver Klinik 30 Driks Klinik 56 Torres Klinik-PSB 33 Baker PSB/BAL 24 Kollef Klinik 37 Fagon PSB/BAL 53 Timsit PSB/BAL 57 Cook Klinik, 24 PSB/BAL Tejeda Artigas PSB 44 ARDS li Hastalar Sutherland PSB/BAL 38 Delclaux PTC/BAL 38 Chastre PSB/BAL 78 Meduri PSB/BAL 52 Markowicz PSB/BAL 57 Kısaltmalar: ARDS: Akut respratuer distres sendromu, BAL: Bronkoalveoler lavaj, PSB: Protected specimen brush, PTC: Plugged telescoping catheter. Tablo 39 nolu kaynaktan alınmıştır. Bu çalışmada 10. günde risk %7 iken 20. günde %19 saptanmış. Ek olarak bu grupta günlerle birlikte artan risk %1/gün olarak saptanmış. Buna karşın Cook ve arkadaşlarının 1014 vakalık geniş bir serisinde VİP gelişme riski çalışılan popülasyona özellikle de yoğun bakıma girdiği andan itibaren antibiyotik uygulama durumuna göre değişim göstermekte olduğu saptanmıştır. Örneğin primer tanısı

3 yanık olanlarda risk oranı [RR], 5.1; %95 güvenlik aralığı [CI], ), travmada (RR, 5.0; %95 CI, ), santral sinir sistemi hastalığı olanlarda (RR, 3.4; %95 CI, ), respratuar hastalıkta (RR, 2.8; %95 CI, ), kardiyak hastaıkta (RR, 2.7; %95 CI, ), MV nun ilk 24 saatinde (RR, 2.3; 95% CI, ), şahitli aspirasyonda (RR, 3.2; 95% CI, ) ve paralitik ajanlara maruziyette (RR, 1.6; 95% CI, ). antibiyotik kullanılımının koruyucu etkisi olmasına (RR, 0.4; 95% CI, 0.3 to 0.5) karşın bu etki zaman içinde azalmakta. VİP diğer ventile hastalarla karşılaştırıldığında ARDS li olgularda daha fazla saptanmakta (%28 e %55). VİP genellikle ARDS nin yaygın komplikasyonlarından kabul edilir. Birçok çalışmada ARDS li hastalarda %34-70 arasında VİP geliştiği ve bunun da sepsis, multiorgan yetmezliği ve ölümle sonuçlandığı gösterilmiştir. ARDS nedeniyle ölen hastaların otopsilerinde pnömoni tanı oranı %73 olarak saptanmış (15,16). ARDS li hastada pulmoner infeksiyon tanısı oldukça zordur. Birçok çalışmada sadece klinik kriterlere bakılararak tanı konmasının olanaksız olduğu gösterilmiştir. Sutherland ve arkadaşları PSB ve/veya BAL yöntemini uyguladıkları 105 olguluk ARDS serilerinde beklenildiği gibi çok da yüksek bir rakam saptamamışlardır. Üçüncü günle 21. gün arasında sadece 16 olguda (%15.2) pnömoni saptanmış (17). Bu sonuçların da çok güvenilir olduğu söylenemez, zira çalışmaya alınan vakaların çoğunda lavaj hasta antibiyotik tedavisi altındayken ve klinik olarak enfeksiyon bulgularının olduğu dönemde değil ARDS nin çeşitli evrelerinde yapılmış. Bir diğer çalışmada 56 ARDS olgusunda PSB ve BAL uygulanarak %55 olguda VİP saptanırken 187 olguluk non-ards olgusunda bu oran %28 olarak saptanmış (18). Bu çalışmada ARDS li olgularda erken VİP (<7gün) rölatif olarak daha düşük saptanmış: ilk VİP episodlarının sadece %10 u, buna karşın non-ards li olgularda %40. Bu gözlemler diğer bazı çalışmalarla da teyid edilmiştir. Otuz vakalık ARDS serisinde kantitatif kültürlerle ve 94 vakalık bir başka çalışmada da bronkoskopilerle VİP oranları sırasıyla %60 ve %43 saptanmış (19). Diğer bir prospektif çok merkezli çalışmada VİP bakteriyolojik olarak 134 vakanın %37 sinde saptanırken ventile non-ards li hastalarda %23 (p<0.002) olarak saptanmış (20) ARDS li hastalarda mikrobiyolojik olarak ispatlanmış VİP oranlarının diğer nedenlerle ventile edilen hastalardan daha yüksek saptanması çok da beklenen bir durum değildir. Çeşitli çalışmalarda ARDS li hastaların akciğerlerinden elde edilen alveoler makrofajlar ve nötrofillerin fagositik fonksiyonlarının bozulduğu ve/veya maksimal aktivitelerinin azaldığı ve pnömonilerin bu nedenle daha sık olduğu gösterilmiş (21). Bununla birlikte MV nin 30. gününden sonra ARDS si olan veya olmayan olgularda VİP gelişme olsılığı çok değişmemekte. O halde bu vakalarda daha sık VİP gelişmesi MV nin uzun süreli olmasına bağlı olabilir. (22). Bu bulgular göstermektedir ki (1) VİP in epidemiyolojik karakteristiklerinde altta yatan medikal durumlar ve (2) tanı yöntemleri önem kazanmaktadır. Tablo 2. Klinik olarak şüphelenilen VİP in Bakteriyolojik Teyidi İlk yazar Klinik şüpheli VİP (sayı) Bakteriyolojik Teyid Sayı %

4 Fagon Croce Rodriguez de Castro Luna Bonten Kollef Sanchez-Nietto Ruliz Fagon Tejada Artigas Tablo 39 nolu kaynaktan alınmıştır. Tablo 2 de de görüldüğü gibi aynı vakalarda klinik tanı bakteriyolojik tanının hemen hemen iki katı oranındadır. Bu farkı anlamak oldukça önemlidir. Zira yoğun bakımlarda yeni terapötik stratejiler geliştirebilmek, özellikle profilaktik yaklaşımlar ve enfekte hastaların doğru saptanıp uygun antibiyotik seçiminin yapılabilmesi amacıyla rasyonel ve kabul edilebilir bir sürveyans programı yapabilmede önemlidir. Mortalite Tablo 1 de görüldüğü gibi faklı ünitelerde mortalite oranları %24-76 arasında değişmektedir. Yoğun bakımlarda ventile edilen ve pnömonisi olan olgularda ölüm oranları pnömoni olmayan olgulara göre 2-10 kat daha fazla saptanmış de pnömonili yoğun bakım hastalarında ölüm oranı %50 iken pnömonisi olmayanlarda %4 olarak saptanmış (23) yılları arasında yapılan çeşitli çalışmalar bu gözlemi destekler niteliktedir. Çalışma grupları arasındaki farklara karşın VİP olan ve olmayan olgulardaki mortalite oranları sırasıyla %55 e %25 ( 24) %71 e %28 (25) %33 e %19, %37 ye %9 (26) ve %44 e %19 (27) olarak saptanmış. Her ne kadar bu istatistikler VİP in ciddi bir hastalık olduğunu gösterse de son dönemlerdeki çalışmalar bu vakalardaki yüksek mortalite oranlarının sadece pnömoni olmadığını gösteriyor. İki bağımsız faktör mortalitelerin sadece VİP e bağlanmasını güçleştirmekte. Birincisi, tanı kriterlerindeki farklılıklar nedeniyle tam bir tanı konamaması. İkincisi, sayısız çalışmada yoğun bakım hastalarındaki pnömoni gelişimine zemin hazırlayan ciddi altta yatan hastalıklar. Bu nedenle bu hastalarda VİP gelişmemiş olsaydı yaşarlar mıydı bunu saptamak oldukça zordur. Bununla birlikte çeşitli çalışmalarda kritik hasta gruplarında, örneğin kardiyak cerrahi hastalarında (28,29) veya akut akciğer hasarı olan hastalarda (30), immün yetmezliği olan hastalarda (31), akciğer transplantasyonu yapılan hastalarda (32) veya kemik iliği transplantasyonu yapılan hastalarda (33) nozokomial pnömoninin önemli bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. Buna karşın daha ağır durumlarda örneğin kardiyak arrest sonrasında yaşayanlarda (34) veya altta yatan hastalığı olmayan ve travmaya maruz kalan genç hastalarda (35,36) nozokomial pnömoninin prognozu ciddi anlamda etkilemediği gösterilmiştir. Tüm bu zorluklara ve sınırlamalara karşın mekanik ventilatöre bağlı hastalarda VİP varlığı kötü prognozun en önemli göstergelerinden biridir. Pnömoni gelişen ventile hastalardaki ölüm risk faktörleri sadece iki grup tarafından sistematik olarak incelenmiş (37,38). Multible lojistik regresyon analizini kullanarak Torres ve arkadaşları VİP in prognozunu etkileyen faktörler; solunum yetmezliğinin ilerlemesi, progresif veya ölümcül altta yatan nedenlerin varlığı, şok, uygunsuz antibiyotik kullanımı ve/veya yoğun bakımın tipi. Böylece bu otörler yoğun bakıma yatış nedeni olan hastalığın ciddiyeti, pnömoninin ağırlık derecesi ve başlangıç antibiyotik tedavisinin uygunluğu arasındaki kompleks ilişkileri vurgulamışlardır. Başlangıçtaki antibiyotik tedavisinin uygunluğu konusunun önemli bir prognostik faktör olduğunu gösteren çeşitli çalışmalar Tablo 3 de gösterilmiştir (39). Tablo 3. Başlangıçtaki antibiyotik tedavilerine göre mortalite oranları (kaynak) İlk yazar Uygunsuz antibiyotik Uygun antibiyotik P değeri Luna %92 (n=34) %37.5 (n=15) < Alvarez-Lerma %34.9 (n=146) %32.5 (n=284) NS Rello %63 (n=27) %41.5 (n=58) 0.06 Kollef %60.8 (n=51) %26.6 (n=79)

5 Snchez-Nieto %42.9 (n=14) %25 (n=24) NS Ruiz %60.7(n=56) %43.7 (n=55) NS Dupont %60.7 (n=56) %47.3 (n=55) NS Kısaltmalar: NS=not significant. Tablo 39 nolu kaynaktan alınmıştır. Aerobik gram-negatif basillerle (GNB) gelişen VİP de prognoz, gram-pozitif patojenlere göre, eğer bu patojenler antibiyotiklere tam duyarlıysa, çok daha kötüdür. Çeşitli çalışmalarda Pseudomonas pnömonisinde mortalite oranı %70-80 arasında saptanmıştır (15, 40). Bir çalışmada Pseudomonas veya Acinetobacter pnömonisinde mortalite %87 saptanırken diğer mikroorganizmalarla oluşan pnömonilerde %55 saptanmıştır (15). Benzer şekilde Kollef ve arkadaşları yüksek riskli patojenlerle gelişen pnömonilerde (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. ve Stenotrophomonas maltophilia ) mortalite oranını %65 saptarken diğer mikroorganizmalarla gelişen geç VİP olgularında %37 bulmuşlardır (29). Gram-pozitif patojenlerdeki duruma bakıldığında bir çalışmada metisilin-dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ile metisilin-duyarlı Staphylococcus aureus (MSSA) karşılaştırılmış ve ilkindeki mortalite oranı %86 saptanırken diğerinde %12 saptanmıştır. EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care) çalışmasının lojistik regresyon analizine göre yoğun bakım kaynaklı pnömoninin ölüm riskini klinik sepsis ve kan akımı enfeksiyonlarından bağımsız olarak ciddi oranda artırmakta; odds ratio 1.91 (%95 CI, ) (7). Diğer bir çalışmada yoğun bakımda 1978 vakanın 1118 i ventile iken hastalığın ciddiyetine ek olarak, organ disfonksiyon(ları) varlığı, nosokomial bakteriyemi ve nosokomial pnömoni bağımsız olarak ventile hastanın ölümünde rol oynamakta olduğu gösterilmiş (15). Cox modeli kullanılarak 387 vakalık bir seride klinik olarak pnömoni şüphesi olan hastalarda mortalite riskinin arttığı ancak invaziv yöntemlerle tanının teyid edilmesinin prognostik bir bilgi eklemediği gösterilmiş (rölatif risk 2.1 ve 1.7) (41). Vaka-kontrollü çalışmalarla nosokomial pnömoniye atfedilebilecek ölümler çalışma vakalarındaki (pnömonili vakalar) ölüm oranları ile kontrol vakalarındakiler (pnömonisi olmayan hastalar) arasındaki oranlardan yola çıkarak hesaplanmakta. Mortalite ve nosokomial pnömoni kaynaklı rölatif riskleri irdeleyen kohort çalışmalar Tablo 4 de gösterilmiştir (39). Bu 7 çalışmadan beşinde VİP in ciddi anlamda mortaliteden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Örneğin VİP e bağlı ölüm oranı %25 ki bunun karşılığı rölatif ölüm riski 2.0 (Pseudomonas veya Acinetobacter spp için spesifik oran %40 a 2.5) olarak saptanmış. (42). Bu sonuçlar bazı diğer araştırmacılarca da desteklenmiş ve pnömonisi olmayanlara göre pnömonili hastalarda mortalitenin 3 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir (RR, 2.95; %95 CI, ) (43). Tablo 4. Vaka-kontrol Çalışmalarında Hastane kaynaklı pnömonilere atfedilen ölüm oranları ve risk oranları İlk yazar Tanı kriteri Hasta tipi Vaka sayısı Kaba mortalite Vakalar(%) Kontrol(%) Atfedilen mortalite( %) Risk oranı P değeri Craig Klinik YB <0.01 Fagon PSB+BAL Ventile <0.01 Cunnion Klinik Cerrahi * <0.002

6 YB * <0.002 Baker PSB/BAL Medikal NS Papazian PSB YB NS Heyland PSB/BAL Travma NS Bercault PSB Ventile Kısaltmalar: YB=yoğun bakım, *odds ratio. Tablo 39 nolu kaynaktan alınmıştır * 0.03 Çeşitli case-control çalışmalar göstermiştir ki düşük seviyede cidiyeti olan ve erken dönemde gelişen Haemophilus influenzae veya Streptococcus pneumoniae kaynaklı pnömoniler oldukça iyi prognoza sahipken çok hasta ve geç gelişen VİP olguları oldukça kötü prognoza sahiptirler büyük oranda bu olgular kaybedilirler. Böylece çeşitli farlı kanıtlardan yola çıkarak VİP in tek başına altta yatan hastalıktan %20-30 daha yüksek ölüm riski taşıdığı göz önüne alınarak MV gerektiren hastalarda daha etkili profilaktik yaklaşımlar ve erken tanı ve tedavi çok önem kazanmaktadır. Morbidite ve maliyet VİP hastalarında morbidite ve ek mali yükü tam olarak saptamak olanaksızdır. Buna karşın morbidite ölçümü olarak kullanılabilen VİP e bağlı hastanede kalış süresinin uzaması çeşitli çalışmalarda incelenmiştir. Bir çalışmada VİP in, MV süresini gün arasında uzattığı gösterilmiş (44). Bir diğer çalışmada VİP gelişen hastaların yoğun bakımda kalış süreleri ortalama 21 gün iken kontrol grubunda 15 gün olarak saptanmış. Genellikle VİP gelişen olgularda yoğun bakımda kalış süreleri ortalama 20 gün artmakta. Raporlanan MV, yoğun bakımda kalış ve hastanede kalış süreleri pnömoni gelişen travmalı hastalarda sırasıyla 12, 20.5 ve 43 gün iken karşılıkları kontrol gruplarında bu süreler sırasıyla 8, 15, 34 olarak saptanmıştır (45). Maliyet hesaplarını yapmak oldukça zor zira bu durum çeşitli parametrelere bağlıdır. Örneğin ülkeden ülkeye, sağlık sistemlerine, hastane veya yoğun bakımların organizasyonuna, antibiyotik fiyatların göre değişiklikler göstermektedir. Bu konuyla ilgili veriler çok kısıtlı. Örneğin 1982 yılında nozokomial pnömoninin ek getirisi bir çalışmada 1255 dolar olarak saptanmış (46). Benzer bir çalışmada buı rakam 2863 dolar ve daha yeni bir hastada ise travma hastalarında nozokomial pnömoni gelişiminin ek olarak dolar yük getirdiği gösterilmiştir (13) KAYNAKLAR 1. Guidelines fort he Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Johanson WG Jr, Pierce AK, Sanford JP, Thomas GD. Nosocomial respiratory infections with gram-negative bacilli. The significance of colonization of the respiratory tract. Ann Intern Med 1972;77: Langer M, Cigada M, Mandelli M, Mosconi P, Tognoni G. Early onset pneumonia: a multicenter study in intensive care units. Intensive Care Med 1987;13: Centers for Disease Control and Prevention. Monitoring hospitalacquired infections to promote patient safety: United States, MWR 2000;49: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System report, data summary from January 1990 May 1999, issued June Am J Infect Control 1999;27: Cook DJ, Walter SD, Cook RJ, Griffith LE, Guyatt GH, Leasa D, Jaeschke RZ, Brun-Buisson C. Incidence of and risk factors for ventilator-associated pneumonia in critically ill patients. Ann Intern Med 1998;128: Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas-Chanoin MH, Wolff M, Spencer RC, Hemmer M. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in

7 Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA 1995;274: Chevret S, Hemmer M, Carlet J, Langer M. Incidence and risk factors of pneumonia acquired in intensive care units. Results from a multicenter prospective study on 996 patients. European Cooperative Group on Nosocomial Pneumonia. Intensive Care Med 1993;19: ) 9. Cross AS, Roup B. Role of respiratory assistance devices in endemic nosocomial pneumonia. Am J Med 1981;70: Horan TC, Culver DH, Gaynes RP, Jarvis WR, Edwards JR, Reid CR. Nosocomial infections in surgical patients in the United States, January 1986 June National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System. Infect Control Hosp Epidemiol 1993;14: Langer M, Cigada M, Mandelli M, Mosconi P, Tognoni G. Early onset pneumonia: a multicenter study in intensive care units. Intensive Care Med 1987;13: Baker AM, Meredith JW, Haponik EF. Pneumonia in intubated trauma patients. Microbiology and outcomes. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Prod hom G, Leuenberger P, Koerfer J, Blum A, Chiolero R, Schaller MD, Perret C, Spinnler O, Blondel J, Siegrist H, et al. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients receiving antacid, ranitidine, or sucralfate as prophylaxis for stress ulcer. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1994;120: Fagon JY, Chastre J, Domart Y, Trouillet JL, Pierre J, Darne C, Gibert C. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation. Prospective analysis of 52 episodes with use of a protected specimen brush and quantitative culture techniques. Am Rev Respir Dis 1989;139: Craven DE, Kunches LM, Kilinsky V, Lichtenberg DA, Make BJ, McCabe WR. Risk factors for pneumonia and fatality in patients receiving continuous mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 1986;133: Andrews CP, Coalson JJ, Smith JD, Johanson WG. Diagnosis of nosocomial bacterial pneumonia in acute, diffuse lung injury. Chest 1981; 80: Sutherland KR, Steinberg KP, Maunder RJ, Milberg JA, Allen DL, Hudson LD. Pulmonary infection during the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995;152: Chastre J, Trouillet JL, Vuagnat A, Joly-Guillou ML, Clavier H, Dombret MC, Gibert C. Nosocomial pneumonia in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Delclaux C, Roupie E, Blot F, Brochard L, Lemaire F, Brun-Buisson C. Lower respiratory tract colonization and infection during severe acute respiratory distress syndrome: incidence and diagnosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: ) (Meduri GU, Reddy RC, Stanley T, El-Zeky F. Pneumonia in acute respiratory distress syndrome. A prospective evaluation of bilateral bronchoscopic sampling. Am J Respir Crit Care Med 1998;158: Markowicz P, Wolff M, Djedaini K, Cohen Y, Chastre J, Delclaux C, Merrer J, Herman B, Veber B, Fontaine A, et al. Multicenter prospective study of ventilator-associated pneumonia during acute respiratory distress syndrome. Incidence, prognosis, and risk factors. ARDS Study Group. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Martin TR, Pistorese BP, Hudson LD, Maunder RJ. The function of lung and blood neutrophils in patients with the adult respiratory distress syndrome. Implications for the pathogenesis of lung infections. Am Rev Respir Dis 1991;144: Chollet-Martin S, Jourdain B, Gibert C, Elbim C, Chastre J, Gougerot-Pocidalo MA. Interactions between neutrophils and cytokines in blood and alveolar spaces during ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: Chastre J, Trouillet JL, Vuagnat A, Joly-Guillou ML, Clavier H, Dombret MC, Gibert C. Nosocomial pneumonia in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Stevens RM, Teres D, Skillman JJ, Feingold DS. Pneumonia in an intensive care unit. A 30- month experience. Arch Intern Med 1974;134:

8 25. Craven DE, Kunches LM, Kilinsky V, Lichtenberg DA, Make BJ, McCabe WR. Risk factors for pneumonia and fatality in patients receiving continuous mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 1986;133: Fagon JY, Chastre J, Domart Y, Trouillet JL, Pierre J, Darne C, Gibert C. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation. Prospective analysis of 52 episodes with use of a protected specimen brush and quantitative culture techniques. Am Rev Respir Dis 1989;139: Kollef MH. Ventilator-associated pneumonia. A multivariate analysis. JAMA 1993;270: Tejada Artigas A, Bello Dronda S, Chacon Valles E, Munoz Marco J, Villuendas Uson MC, Figueras P, Suarez FJ, Hernandez A. Risk factors for nosocomial pneumonia in critically ill trauma patients. Crit Care Med 2001;29: Leal-Noval SR, Marquez-Vacaro JA, Garcia-Curiel A, Camacho-Larana P, Rincon-Ferrari MD, Ordonez-Fernandez A, Flores-Cordero JM, Loscertales-Abril J. Nosocomial pneumonia in patients undergoing heart surgery. Crit Care Med 2000;28: Doyle RL, Szaflarski N, Modin GW, Wiener-Kronish JP, Matthay MA. Identification of patients with acute lung injury. Predictors of mortality Am J Respir Crit Care Med 1995;152: Randle CJ, Frankel LR, Amylon MD. Identifying early predictors of mortality in pediatric patients with acute leukemia and pneumonia. Chest 1996;109: Egan TM, Detterbeck FC, Mill MR, Paradowski LJ, Lackner RP, Ogden WD, Yankaskas JR, Westerman JH, Thompson JT, Weiner MA, et al. Improved results of lung transplantation for patients with cystic fibrosis. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109: Lossos IS, Breuer R, Or R, Strauss N, Elishoov H, Naparstek E, Aker M, Nagler A, Moses AE, Shapiro M, et al. Bacterial pneumonia in recipients of bone marrow transplantation. A five-year prospective study. Transplantation 1995;60: Rello J, Valles J, Jubert P, Ferrer A, Domingo C, Mariscal D, Fontanals D, Artigas A. Lower respiratory tract infections following cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation. Clin Infect Dis 1995; 21: Rello J, Ricart M, Ausina V, Net A, Prats G. Pneumonia due to Haemophilus influenzae among mechanically ventilated patients. Incidence, outcome, and risk factors. Chest 1992;102: Antonelli M, Moro ML, Capelli O, De Blasi RA, D Errico RR, Conti G, Bufi M, Gasparetto A. Risk factors for early onset pneumonia in trauma patients. Chest 1994;105: Celis R, Torres A, Gatell JM, Almela M, Rodriguez-Roisin R, Agusti-Vidal A. Nosocomial pneumonia. A multivariate analysis of risk and prognosis. Chest 1988;93: Torres A, Aznar R, Gatell JM, Jimenez P, Gonzalez J, Ferrer A, Celis R, Rodriguez-Roisin R. Incidence, risk, and prognosis factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990;142: Jean Chastre and Jean-Yves Fagon. Ventilator-associated Pneumonia Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165: Stevens RM, Teres D, Skillman JJ, Feingold DS. Pneumonia in an intensive care unit. A 30- month experience. Arch Intern Med 1974;134: Timsit JF, Chevret S, Valcke J, Misset B, Renaud B, Goldstein FW, Vaury P, Carlet J. Mortality of nosocomial pneumonia in ventilated patients: influence of diagnostic tools. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: Fagon JY, Chastre J, Hance AJ, Montravers P, Novara A, Gibert C. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993;94: Bueno-Cavanillas A, Delgado-Rodriguez M, Lopez-Luque A, Schaffino Cano S, Galvez-Vargas R. Influence of nosocomial infection on mortality rate in an intensive care unit. Crit Care Med 1994;22: Jimenez P, Torres A, Rodriguez-Roisin R, de la Bellacasa JP, Aznar R, Gatell JM, Agusti- Vidal A. Incidence and etiology of pneumonia acquired during mechanical ventilation. Crit Care Med 1989;17:

9 44. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ, Montravers P, Novara A, Gibert C. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993;94: Pinner RW, Haley RW, Blumenstein BA, Schaberg DR, Von Allmen SD, McGowan JE. High cost nosocomial infections. Infect Control 1982;3: