Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Alevlenmelerinin Salmeterol/Flutikazon Propionat veya Tiotropium Bromid ile Önlenmesi

Transkript

1 Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Alevlenmelerinin Salmeterol/Flutikazon Propionat veya Bromid ile Önlenmesi Jadwiga A. Wedzicha 1, Peter M. A. Calverley 2, Terence A. Seemungal 3, Gerry Hagan 4, Zainab Ansari 4, ve Robert A. Stockley 5, INSPIRE Araflt rmac lar ad na 1 Solunum T bb Akademik Birimi, Royal Free ve University College T p Okulu, University College London, Londra, ngiltere; 2 T p Bölümü, Aintree Üniversite Hastanesi, Liverpool, ngiltere; 3 Klinik T bbi Bilimler Bölümü, West Indies Üniversitesi, Mt. Hope, Trinidad ve Tabago; 4 Solunum laçlar Bölümü, GlaxoSmithKline, Creenford, Middlesex, ngiltere; ve 5 T p Bölümü, Birmingham Üniversite Hastanesi, NHS Foundation Trust, Birmingham, ngiltere Gerekçe: Kronik obstrüktif akci er hastal nda (KOAH) alevlenmeler morbidite ve mortalitenin temel nedenidir. Amaçlar: A r ve çok a r KOAH ta alevlenmelerin önlenmesinde günde iki defa 5/5 mcg uzun etkili inhale bronkodilatatör/anti-inflamatuvar kombinasyonu (salmeterol/flutikazon propionat) ile günde bir defa uzun etkili bronkodilatatör (tiotropium) 18 mcg kullan m n n rölatif etkinli ini karfl laflt rd k. Yöntemler: Toplam 1,323 hasta (yafl ortalamas, 64 y l, bronkodilatör sonras beklenen FEV1, %39) 2-y ll k, çift-kör, çift-dummy, paralel çal flma için randomize edildi. Ölçümler ve Temel Sonuçlar: Birincil de erlendirme kriteri, sa l k kurulufluna baflvuru gerektiren alevlenme oran yd. Di er de erlendirme kriterleri aras nda St. George Solunum Anketi (SGRQ, St. George's Respiratory Questionnaire) ile ölçülen sa l k durumu, mortalite, advers olaylar, ve çal flmadan ayr lma yer almaktayd. Çal flmadan ayr lma olas l tiotropium grubunda %29 ile salmeterol/flutikazon propionattan daha yüksekti (P =,5). Modellenen y ll k alevlenme oran salmeterol/flutikazon propionat grubunda 1,28 ve tiotropium grubunda 1,32 (görülme oran [rate ratio],,967, %95 güven aral [CI], confidence interval],,836-1,119]; P =,656) bulundu. SGRQ total skoru 2 y lda salmeterol/flutikazon propionat grubunda, tiotropium grubuna göre istatistiksel olarak anlaml derecede daha düflüktü (fark 2,1 birim, %95 CI,.1-4.; P =.38). Mortalite, salmeterol/flutikazon propionat grubunda anlaml derecede daha düflüktü; bu gruptaki hastalar n 21 (%3) inde ölüm gerçekleflirken tiotropium grubunda bu say 38 (%6) idi (P =,32). Salmeterol/flutikazon propionat grubunda tiotropium grubuna göre daha fazla pnömoni bildirildi (P =,8). Sonuçlar: Alevlenme oran bak m ndan salmeterol/flutikazon propionat ile tiotropium aras nda hiçbir fark bulamad k. kullanan çok say da hasta çal flmay tamamlayamad. Salmeterol/flutikazon propionat tedavisi alan hastalarda beklenmeyen bir flekilde az ölüm görülmesi ile sa l k durumunda az ancak istatistiksel olarak anlaml küçük bir faydal etki bulundu. Klinik araflt rma (NCT ) adresine kaydedildi. Anahtar Kelimeler: Kronik obstrüktif akci er hastal ; alevlenmeler; mortalite; sa l k durumu Continuous Positive Airway Pressure Treatment of Mild to Moderate Obstructive Sleep Apnea Reduces Cardiovascular Risk. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 19-26, 28 Originally Published in Press as DOI: /rccm OC on October 4, 27 den Türkçeye çevrilmifltir. Copyright ATS. These articles are published by arrangement with ATS KISA YORUM Konu hakk ndaki bilimsel bilgi Salmeterol, tiotropium, ve inhale kortikosteroidleri içeren çeflitli tedavilerin KOAH alevlenmelerini engelledi i gösterilmifltir. Ancak, salmeterol ile inhale kortikosteroid kombinasyonunun tiotropiuma karfl etkinli i araflt r lmam flt r. Bu Çal flman n Alana Ekledikleri Bu çal flma salmeterol/flutikazon propionat kombinasyonu alan hastalarda çal flmadan ayr lma oran n n daha düflük, sa l k durumu ve sa kal m daha iyi olmas na ra men, alevlenmeleri azalt lma aç s ndan salmeterol/flutikazon propionat ile tiotropium aras nda herhangi bir fark olmad n göstermektedir. Kronik obstrüktif akci er hastal (KOAH) dünya çap nda morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir (1), önemli oranda sa l k hizmeti harcamas na ve komorbiditeye yol açmaktad r (2, 3). Birçok KOAH hastas akci er mekaniklerinde bozulma (4) ve viral ve/veya bakteriyel infeksiyona sekonder havayolu inflamasyonunu yans tan dönemsel semptomatik kötüleflme yaflamaktad r (5, 6). Bu alevlenmeler sa l k durumundaki bozulmaya (7, 8), hastaneye yat fl maliyetinde art fla (9) ve mortalite beklentisine (1) katk da bulunmaktad r. Farkl KOAH tedavilerinin alevlenmeleri önledi i gösterilmifltir (11). Bunlar aras nda, tek bafl na (14) veya uzun etkili β-agonistler (LABA, long acting β-agonist) ile bir arada kullan lan (15, 16) inhale kortikosteroidler ( KS), salmeterol (12) ve tiotropium (13) gibi uzun etkili bronkodilatörler yer almaktad r. Alevlenmelerin önlenmesinde KS/LABA kombinasyonunu veya uzun etkili antikolinerjiklerin etkinli i do rudan karfl laflt r lmad gibi bu tedavilerin akci er fonksiyonu veya sa l k durumu üzerine uzun süreli etkisi de araflt r lmam flt r. Bu nedenle, INSPIRE (Alevlenmelerin Azalt lmas nda Profilaksi için Yeni Standartlar n Araflt r lmas - Investigating New Standards for Prophylaxis in Reducing Exacerbations) çal flmas n n amac, anti-inflamatuvar/bronkodilatatör olan salmeterol/flutikazon propionat kombinasyonu (SFK) ile tiotropium bromid in 2-y ll k tedavi döneminde orta ve/veya fliddetli alevlenmelerin oran, sekonder olarak alevlenmelerle iliflkili olabilecek sonuçlar üzerine etkisinin karfl laflt r lmas yd. Bu makalede, alevlenme oranlar sa l k kurumlar ndan yararlanmaya göre belirlendi. Yöntem Haziran 23-fiubat 24 tarihleri aras nda 2 ülkeden 179 merkezden hastalar çal flmaya al nd. Çal flma yöntemlerinin tüm ayr nt lar 17 nolu kaynakta verilmektedir, Çal flmaya kat lan araflt rmac lar n listesi internet versiyonun ekinde yer alan Tablo E1 de sunulmaktad r. Yafllar 4 ile 8 aras nda, 1 paket/y l veya daha fazla sigara içme öyküsü olan, KOAH alevlenme öyküsü olan, bronkodilatatör sonras FEV1 i beklenenin %5 sinden düflük olan, 4 μg salbutamol ile beklenen FEV1 in %1 u kadar veya daha az reverzibilite olan, ve T bbi Araflt rmalar Toplulu u Modifiye dispne skalas nda (Modified Medical Research Council dyspnea scale) 2 veya üzerinde skor alan hastalar çal flmaya dahil ettik. KOAH d fl nda solunum hastal olan ve günlük uzun süreli oksijen tedavisi gereken ( 12 saat/gün) çal flmadan d fllad k. Hastalar n tamam yaz l, bilgilendirilmifl olur verdiler. Çal flma iyi klinik uygulamalar k lavuzu ve Helsinki Bildirgesinin 1996 versiyonuna uygun olarak yürütüldü. Çal flma protokolü enstitünün de erlendirme kurulu taraf ndan onayland.

2 Vedzicha ve ark. Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Alevlenmelerinin Salmeterol/Flutikazon Propionat veya Bromid ile Önlenmesi 51 Çal flma Tasar m INSPIRE, 2 y l süreli, çok merkezli, randomize, çift-kör, çift-dummy (her iki grubun da karfl l kl plasebo kulland ) kontrollü bir çal flmayd. Hastalar 2-haftal k haz rl k döneminde KOAH için kulland klar tüm ilaçlar b rakt, randomizasyon öncesi klinik durumlar n standardize etmek amac yla önceki KOAH çal flmalar nda (18) tan mland flekilde 3 mg/gün oral prednizolon ve günde iki defa 5 μg inhale salmeterol ald lar. Sonras nda hastalar, Diskus/Accuhaler (GlaxoSmithKline, Ware, ngiltere) ile günde iki defa inhale salmeterol 5 μg ve flutikazon propionat 5 μg kombinasyonu (SFK) veya Handihaler (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Almanya) ile günde bir defa tiotropium bromid 18 μg almak üzere randomize edildi. SFK almak için randomize edilen hastalar Handihaler ile günde bir defa plasebo, tiotropium almak üzere randomize edilenler ise Diskus/Accuhaler ile günde iki defa plasebo ald lar. Tedavi uyumu, her vizitte geri getirilen inhalerlerde kalan dozlar n say s kaydedilerek de erlendirildi. Randomizasyondan sonra, hastalar n çal flma ilaçlar n n yan nda gerekli oldu unda KOAH alevlenmelerinde rahatlat c olarak k sa etkili inhale β-agonist ve standardize k sa süreli oral sistemik kortikosteroid ve/veya antibiyotik almalar na izin verildi. Hastalar daha önce belirlenen, bilgisayar ile oluflturulan merkezi randomizasyon listesi ve telefona dayal ses yan t sistemi kullan larak randomize edildi. Tedavi gruplar merkez ve sigara içme durumuna göre bire bir aflamal olarak, güncel k lavuzlara uygun olarak belirlendi (19). Kullan lan blok say s dörttü. Randomizasyondan sonra hastalar 2. ve 8. haftalarda ve sonraki her 12 haftada bir herhangi bir KOAH alevlenmesi, planlanlanmam fl sa l k kuruluflu baflvurusu ve advers olaylar n ayr nt lar n kaydetmek üzere yeniden de erlendirildiler. laç sonras FEV1 ve di er solunum parametreleri 2. ve 8. haftada ve sonraki her 24 haftada bir ölçülürken, hastalar 32, 56, 8 ve 14. haftalarda da St. George Solunum Anketi (SGRQ, St. George's Respiratory Questionnaire) ile de erlendirildi. Sonuç Ölçümleri Birincil de erlendirme kriteri, oral kortikosteroid ve/veya antibiyotik kullan m veya hastaneye yat fl gerektiren alevlenme nedeniyle sa l k kurulufluna baflvuru s kl yd (SBK). Önceden tan mlanan ikincil de- erlendirme kriterleri aras nda SGRQ ile ölçülen sa l k durumu, ilaç sonras FEV1 oran (çal flma ilac n n inhalasyonundan 2 saat sonra ölçülen) ve çal flmadan ayr lma oran yer almaktayd. Tüm nedenlerle oluflan mortalite, etkilili in ve güvenlili in de erlendirme kriteriydi. Güvenlik istenmeyen olaylar n tümünün belgelenmesi yan s ra kandidiyazis aç s ndan orofarengal muayene ve spontan berelenmeler için ön kolun voler k sm n n incelenmesi yap larak de erlendirildi. Elektrokardiyografi, 56 ve 14. haftalarda uyguland. statistiksel Analiz Uzun etkili bronkodilatatörlerle ilgili önceki çal flmalara (2, 21) dayanarak tiotropium grubunda hasta bafl na y lda 1,7 alevlenme ve %2 çal flmadan ayr lma oran beklemekteydik. Her tedavi grubuna 635 hastan n al nmas n n % 9 güç ve α=,5 iki yönlü anlaml l k düzeyi ile SFK grubunda en az %15 lik alevlenme azalmas n belirleyece ini (hasta bafl na y lda alevlenmeye denk) tahmin ettik. Ba ms z bir veri güvenli i izleme komitesi, tüm ölümleri takip etti. lk 15 ölümden sonra ve devam nda 6 ay arayla çal flma kat - l mc lar n n güvenli inden emin olmak için kör olmayan verileri de- erlendirdi. Çal flma s ras nda etkinlik analizi gerçeklefltirilmedi. Afla da belirtilen ileri post hoc güvenlik analizleri d fl nda bildirilen tüm veri analizleri önceden tan mlanm flt ve sponsor taraf ndan yürütme komitesinin kontrolü alt nda gerçeklefltirildi. Alevlenme oranlar genel lineer model kullan larak analiz edildi (negatif binominal da l m varsay larak) (22). Bu modelde alevlenme say s sonuç de- iflkeni tedavi süresi ise karfl laflt rma de iflkeni olarak al nd. Kovaryantlar ise bafllang çtaki sigara içicili i durumu, hastal k fliddeti (bafllang çta beklenen FEV1 in yüzdesi), vücut kitle indeksi (BMI, body mass index), taramadan önceki 12 ayda bildirilen alevlenmelerin say s, yafl, cinsiyet ve ülke idi. Y la göre düzeltilmifl ortalama ile ikili tedavi oranlar P de erleri ve güven aral klar (CI, confidence interval) ile birlikte hesapland. Hastaneye yat fl gerektiren alevlenmelerin insidans ile tedavilerin karfl laflt r lmas nda Fisher exact testi kullan ld. Her vizite çal flma ilac verildikten sonra ölçülen FEV1 de eri tedavi gruplar aras nda tekrarlanan ölçüm analizi karma modeli ile kovaryant olarak da bafllang ç FEV1 de eri, bafllang çtaki sigara içme durumu, yafl, cins ve ülke kullan larak karfl laflt r ld. Tedaviler aras SGRQ karfl laflt rmas 32, 56, 8 ve 14. haftalarda ayn flekilde karfl laflt r ld. Tedavinin bafllang c ndan ayr lmaya kadar geçen süre, bafllang çtaki sigara içicili i durumu, hastal k fliddeti (bafllang çta beklenen FEV1 yüzdesi), yafl, cinsiyet ve ülkenin kovaryant olarak al nd Cox orant sal risk modeli kullan larak analiz edildi. Her bir tedavi grubunda bildirilen toplam ölüm say lar n n karfl laflt rmas Fischer exact testi ile yap ld. Tedavi s ras nda ölüme kadar geçen süre (tedavinin sonland r lmas ndan 2 hafta sonras na kadar olan ölümler dahil) ile ilk pnömoniye kadar geçen süre için, tedaviden ayr lmaya kadar geçen sürenin kovaryant al nd Cox orant sal risk modeli kullan larak ilave post hoc analizler yap ld. Sa l k durumundaki etkilerin klinik önemini incelemek için her bir ziyaretteki SGRQ de iflimleri iyileflme" (bafllang ca göre skorun 4 puan veya daha fazla azalmas ), de iflim yok (skorun 4 puandan az düflmesi veya Uygun Hastalar (n=1499) 175 hasta çekildi (%11.7) 23 istenmeyen etki 56 onam n geri çekti 6 takipten ç kt 5 protokol ihlali 4 girifl kriterlerini sa layamad 28 KOAH alevlenmesi Randomize edilen Hastalar (n=1323) SFK (n=658) 232 hasta çekildi (%35.3) 67 istenmeyen etki 61 onam n geri çekti 15 takipten ç kt 7 protokol ihlali girifl kriterlerini sa lamad 37 KOAH alevlenmesi 32 etkinli in olmamas 13 di er kay p Çal flmay tamamlayan (n=426) 8 etkinli in olmamas 9 di er (n=665) 279 hasta hasta çekildi (%42.) 66 istenmeyen etki 82 onam n geri çekti 13 takipten ç kt 8 protokol ihlali 3 girifl kriterlerini sa lamad 41 KOAH alevlenmesi 38 etkinli in olmamas 17 di er 1 kay p Çal flmay tamamlayan (n=386) fiekil 1. Salmeterol 5 μg + flutikazon propionat 5 μg (SFK) ve tiotropium (18 μg) tedavi gruplar nda hasta da l m ve ayr lma nedenleri. KOAH = kronik obstrüktif akci er hastal

3 52 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 4 puandan az artmas ) ve kötüleflme (skorun 4 puandan fazla artmas ) olarak s n fland r ld. SGRQ nin toplam skorundaki de iflimin hesaplanamad vizitler için (ayr lma veya di er yan ts zl k), sa l k durumundaki de iflimin kötüleflme olarak de erlendirildi i afla daki kriterler ile karfl lafl lmad kça, bir önceki ziyarette yap lan s n flama korundu: Ölüm, solunumla ilgili istenmeyen olay görülmesi veya etkililik olmamas durumunda çal flmadan ayr lma, son 28 günde bafllanan tedaviye ba l alevlenme, veya uzun süreli oksijen tedavisi bafllanmas. Tedaviler, tedaviden ayr lmaya kadar geçen sürenin kovaryant oldu u, orant l l odds modeli kullan larak karfl laflt r ld. Etkililik ve güvenlilik analizlerinin tamam nda, randomize edilen ve çal flma ilac n n en az bir dozunu alan tüm intent-to-treat (tedavi amaçlanan) hasta popülasyonu kullan ld. Çal flma, tedavi gruplar ndan birinin üstünlü ünü göstermek için tasarland ve %5 anlaml l k düzeyinde iki-yönlü test kullan ld. Sonuçlar Taranan 1,499 hastan n, 1,323 ü randomize edilerek intent-to-treat (tedavi amaçlanan) popülasyona dahil edildi. Hastalar n da l m ve çal flma d fl kalmalar n n nedenleri ile ilgili ayr nt lar fiekil 1'de; hastalar n bafllang çtaki özellikleri ise Tablo 1'de gösterilmektedir. Çal flmay tamamlayan veya çal flmadan ayr lan hastalar n bafllang ç özellikleri Tablo 2 de gösterilmektedir. Hastalar çal flmaya al nd klar nda efllik eden hastal klar n ve KOAH için ald klar ilaçlar n ayr nt - lar Tablo E2 ve E3 te sunulmaktad r. Tedaviye uyumun medyan de- eri her iki grupta da %99 dan fazlayd. grubuna randomize edilen hastalar n çal flmadan ayr lma olas l SFK grubundaki hastalardan anlaml derecede daha yüksekti (Kaplan-Meier in tahminine göre SFK grubunda 14. haftadan önce çal flmadan ayr lma olas l %34,5 ve tiotropium grubunda %41,7 idi; SFK ya karfl tiotropium için hazard oran 1,29; %95 CI, ; P =,5) (fiekil 2). Çal flmadan ayr lma oran ndaki farkl l k 13. hafta civar nda belirginleflmekte, 52. haftaya kadar artmakta daha sonra da plato çizerek ayn kalmaktayd. ald ktan sonra çal flmadan ayr lma durumu kiflinin daha önceki KS kullan m ndan (çekilenlerin %25 i ve tamamlayanlar n %26 s taraf ndan kullan ld ) ba ms zd. Bu çal flmadan ayr lman n bir sonucu olarak, hastalar n çal flma ilac n ortalama kullanma süresi SFK grubunda 561 gün, tiotropium grubunda 519 gündü. Belli bafll çal flmadan ayr lma nedenleri fiekil 1 de gösterilmektedir. Alevlenmeler SFK grubunun %62 si ve tiotropium grubun %59 u 2 y lda tedavi gerektiren en az bir alevlenme geçirdi. Y ll k alevlenme say s SFK TABLO 1. HASTA ÖZELL KLER SFK Parametre (n = 658) (n = 665) Yafl, y l, ortalama Erkekler, % Bronkodilatör sonras FEV1, L,ortalama Bronkodilatör sonras FEV1, % beklenen, ortalama Reversibilite, % beklenen, ortalama Çal flma bafllamadan önceki ayda 1 alevlenme, % Bronkodilatör öncesi FEV1, L, ortalama Tüm hastalar GOLD evre III (>3 dan <5% e beklenen) 1.9 (n = 54) 1.11 (n = 537) GOLD evre IV (<3% beklenen).73 (n = 1).71 (n = 11) Mevcut sigara çenler, % Sigara içme hikayesi, paket-y l, ortalama Bafllang çta SGRQ skoru,* ortalama Giriflte KS yi b rakan hastalar, n (%) 319 (48) 34 (51) K saltmalar n aç klamas : GOLD = Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Global nsiyatifi (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease); KS = nhale kortikosteroidler; SFK = salmeterol + flutikazon propionat; SGRQ = St. George Solunum Anketi (St. George s Respiratory Questionnaire). * Yo un tedavi döneminin ard ndan bafllang ç de erleri TABLO 2. ÇALIfiMAYI TAMAMLAYAN VE AYRILAN HASTALARIN ÖZELL KLER N N KARfiILAfiTIRILMASI SFK (n = 658) (n = 665) Tamamlayanlar, n Bronkodilatör sonras FEV1, L, ortalama Bronkodilatör sonras FEV1 % beklenen, ortalama Bafllang çta SGRQ skoru,* ortalama Giriflte KS yi b rakan hastalar, n (%) 193 (45) 174 (45) Ayr lmalar, n Bronkodilatör sonras FEV1, L, ortalama Bronkodilatör sonras FEV1, % beklenen,ortalama Bafllang çta SGRQ skoru*, ortalama Giriflte KS yi b rakan hastalar, n (%) 126 (54) 166 (59) K saltmalar n aç klamas : KS = nhale kortikosteroidler; SFK = salmeterol + flutikazon propionat; SGRQ = St. George Solunum Anketi (St. George s Respiratory Questionnaire) *Bafllang ç = Yo un haz rl k döneminin ard ndan

4 Vedzicha ve ark. Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Alevlenmelerinin Salmeterol/Flutikazon Propionat veya Bromid ile Önlenmesi 53 Geri çekilme olas l (%) A 55 B 6 SGRQ toplam skoru (birimleri) fiekil 3. 2 y ll k dönemde Toplam St. George Solunum Anketi (SGRQ, St. George s Respiratory Questionnaire) skoru (A) ve tedavi s ras nda çal flmadan ayr lan hastalar n çal flmadan ayr ld klar s rada (B). Ölüm Olas l (%) Hasta Say s 4 fiekil 2. Salmeterol + flutikazon propionat (SFK) ve tiotropium tedavi gruplar nda tedavi s ras nda çal flmadan ayr lmaya kadar geçen süre SFK 5/5 SFK 5/ Ölüme Kadar Geçen Süre (haftalar) Hasta SFK 5/5 Say s fiekil 4. Salmeterol + flutikazon propionat (SFK) ve tiotropium tedavi gruplar nda tedavi s ras nda çal flmadan ayr lmaya kadar geçen süre n= n= Zaman (haftalar) Hasta SFK 5/5 Say s SGRQ toplam skoru (birimleri) SFK 5/ Geri çekilmeye kadar geçen süre (haftalar) SFK 5/ n=93 n=84 n= Zaman (haftalar) için y lda 1,28, tiotropium için 1,32 olarak hesapland. Y ll k alevlenme say lar n n birbirine oran n n,967 (%95 CI,,836-1,119) olmas, alevlenme say lar aras nda farkl l k olmad n göstermektedir (P =,656). SFK ile tedavi edilen hastalarda antibiyotik gerektiren alevlenme daha fazlayd (SFK grubunda,97/y l; tiotropium grubunda,82/y l) (P =.28); fakat sistemik kortikosteroid gerektiren alevlenmeler, SFK ile tedavi edilenlerde tiotropium ile tedavi edilenlerden daha azd (SFK grubunda,69/y l; tiotropium grubunda,85/y l) (P =.39) (Tablo 3). Hospitalizasyon gerektiren alevlenmelerin insidans SFK için %16 ve tiotropium için %13 tü (P =.85). Ek Sonuçlar Tarama s ras nda ortalama SGRQ toplam skoru SFK tedavi grubu için 5,3 birim ve tiotropium tedavi grubu için 52,3 tü. Bu de erler bafllang çta sistemik steroidler ve salmeterol ile yap lan haz rl k tedavisinden sonra düzelerek s ras yla, 48, ve 48,2'e düfltü. Aradaki fark klinik aç dan minimum önemli fark seviyesine ulaflmamas na ra men, SFK grubunda toplam SGRQ skoru 32, 56, 8 ve 14. haftalarda tiotropium grubu ile karfl laflt r ld nda anlaml olarak daha düflüktü (fiekil 3A). Yüz dördüncü haftada tiotropiuma karfl SFK için düzeltilmifl ortalama tedavi fark -2,1 birimdi (%95 CI, -4, ila -,1 birim; P =.38). a k yasla SFK alan gruptaki toplam SGRQ skorundaki iyileflme anketin etki alan ndaki iyileflmenin bir yans mas d r. Etki alan nda tedavi ile ortalama düzelme fark birim (%95 CI, -5.4 ila -.1 birim; P =.4) iken anketin semptom alan nda düzelme fark daha az idi (Tablo 3). fiekil 3B, hastan n tedaviden ayr lma zaman na göre ortalama SGRQ skorunu göstermektedir. Son SGRQ ölçümleri 32. ve 56. haftalarda yap lan hastalar tedaviden ayr lmadan önce bafllang ca göre 4 birimden daha fazla oranda kötüleflmiflti. kinci y lda SGRQ a dayal klinik olarak anlaml iyileflme görülen hasta oran SFK (%32) grubunda tiotropium (%27) grubundan daha fazlayd. Yüzdördüncü haftada SFK grubundaki bir hasta için tiotropium grubuna göre en az bir üst kategoride olmak için odds oran 1,3 idi (%95 CI, 1,5-1,61; P =,18; Tablo 3). Çal flman n sonunda her iki tedavi grubunda da haz rl k döneminde elde edilen FEV1 düzelmesi büyük ölçüde korundu. kinci y lda çal flma ilac sonras elde edilen düzeltilmifl ortalama FEV1 aç s ndan tedaviler aras nda fark oldu una dair bulgu yoktu (Tablo 3). Ancak, tiotropium ve SFK aras nda 44. ve 8. haftada istatistiksel anlaml küçük bir farkl l k mevcuttu (Tablo E4). Güvenlilik Mortalite, SFK grubunda anlaml olarak daha düflüktü; çal flma s - ras nda 21 (%3) SFK hastas ve 38 (%6) tiotropium hastas öldü (P =.32). Bunun yan nda, tedavi s ras nda ölüme kadar geçen sürenin (tedavinin kesilmesinden 2 hafta sonra gerçekleflen 7 ölüm hariç) analizi için Cox orant sal risk modeli kullan ld nda tiotropiuma karfl SFK için hazard oran,48 idi (%95 CI,,27-,85; P =,12) (fiekil 4). Bu oran, SFK ile tedavi edilenlerde tiotropium ile karfl laflt r ld nda 2 y ll k tedavi sürecinde herhangi bir zamanda tüm nedenlere ba l mortalite riskinde tahminen %52 lik azalmay göstermektedir. Araflt r c taraf ndan kaydedilen kalp rahats zl klar, SFK tedavisi alan 9 (%1) tiotropium ile tedavisi alan 19 (%3) hastada ölüm ile iliflkiliydi (Tablo 4). Efllik eden t bbi rahats zl klar olanlardan, SFK grubuna randomize olan 15 (%3) tiotropium grubuna randomize olan 27 (%6) hastada ölüm görüldü. Bafllang çta kardiyovasküler hastal olanlardan SFK grubunda 9 (%3) tiotropium grubunda 24 (%8) hasta öldü. Çal flma s ras ndaki herhangi bir zaman diliminde tedavi gruplar n n her ikisinde de %2 den fazla hastada klinik olarak anlaml EKG bozuklu u görülmedi. Advers olaylar n s kl Tablo 4 te bildirilmektedir SFK grubundaki hastalar n %66 s nda ve tiotropium alanlar n %62'sinde baz advers olaylar bildirildi; en s k rastlanan advers olay KOAH alevlenmesiydi. Pnömoni tan s klinik yarg ya dayanmaktayd ; bildirilen lober veya bronkopnömoni epizodlar nda bile her zaman radyolojik do rulama yap lmad. Tedavi s ras nda s ras yla hastalar n %8

5 54 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine ve %4 inde pnömoni bildirildi; bildirilen pnömoniye kadar geçen süre için hazard oran 2 y ll k dönemde tiotropium ile karfl laflt r ld nda SFK için 1.94 dü. (%95 CI, 1,19-3,17; P =,8). Alevlenmelere örtüflen pnömonilerde antibiyotik ile tedavi oran SFK grubunda %55, tiotropium grubunda %48 idi (yani, di er epizodlarda pnömoni bildirilmesine ra men antibiyotik tedavisi verilmemiflti). Pnömoni nedeniyle çal flmadan toplam 14 hasta ayr ld (9 SFK, 5 tiotropium). Tedavi s ras nda ciddi advers olay SFK tedavisi alanlar n %3 unda tiotropium tedavisi alanlar n ise %24 ünde bildirildi. Di er advers olaylar (örn., k r k, berelenmeler, kandidiyazis) nadirdi (Tablo 4). Tart flma INSPIRE, iki farkl tedavi yaklafl m n n -uzun etkili inhale bir antikolinerjik ajan ile bronkodilatasyon veya LABA ve bir KS ile bronkodilatason ve anti-inflamatuvar tedavinin kombinasyonu- 2 y ll k bir dönemde KOAH alevlenmelerindeki etkisinin de erlendirildi i ilk büyük ölçekli araflt rmad r. Tedavi gruplar aras nda genel alevlenme oran aç s ndan bir fark bulamad k (her iki tedavinin de alevlenme s kl n benzer ölçüde azaltt n düflündürmektedir). Ancak, SFK tedavisi ile tiotropium tedavisine göre daha iyi sa l k durumu, daha az hasta ayr lmas, ve daha düflük bir mortalite oran ile iliflkiliydi. Aksine, SFK ile tedavi edilen grupta bildirilen pnömoni vakalar nda küçük fakat anlaml bir art fl vard ; ancak, buna ra men mortalitede hala SFK lehine bir düflüfl mevcuttu. INSPIRE çal flmas n n gücü çal flman n büyüklü- ü, süresinin uzunlu u ve çok say da a r ve çok a r KOAH hastas - n n çal flmaya al nmas gibi daha fazla alevlenme vakas n n gözlenmesine olanak sa layan özelliklerinden kaynaklanmaktad r. Klinik çal flmalarda KOAH alevlenmeleri genellikle ek tedaviye ihtiyaç duyulmas ile tan mlanmaktad r (23). Alevlenmeler intermittan olarak meydana gelen olaylard r ve 3 y ll k çal flma s ras nda bile hastalar n hepsi alevlenme yaflamamaktad r (14). Sonraki alevlenmeler için en önemli risk faktörünün geçirilmifl bir alevlenme olmas nedeniyle (7) alevlenme hikayesi olan hastalar çal flmaya ald k; bu hastalar n çal flma s - ras nda hastal klar n n fliddetine ba l bir alevlenme geçirmelerini beklemekteydik. Genel olarak INSPIRE çal flmas ndaki hastalar n %39 u alevlenme geçirmedi. Alevlenme verilerini incelemenin en iyi yolu tart flmal bir konudur (24). Bu endifleden dolay, farkl bireysel varyasyonlara çözüm bulmak için negatif binominal analiz kulland k. Çal flmam zdaki olay oranlar, daha önce bildirilen, tedavi s ras nda alevlenme hikayesi olan popülasyonlara benzerdi (13, 15, 18). Genel alevlenme oran tedaviler aras nda farkl l k göstermemekteydi. SFK grubunda tiotropium grubu ile karfl laflt r ld nda oral kortikosteroid tedavisi gerektiren daha az atak görüldü; fakat SFK grubunda nispeten daha çok hastaya antibiyotik tedavisi verildi. Bu durum, verilen tedavilerin belirgin olarak benzer hastalar klinik yarg y etkileyen farkl yollarla etkiledi ini gösteren dolayl bir bulgu sa lamaktad r. Bu fark, terapötik seçimi etkileyen faktörleri belirlemek için ileri çal flmalar gerekli k lmaktad r. Bununla birlikte, tedavisinde antibiyotik kullan lan bir alevlenme ile örtüflen pnömoninin bildirildi i hasta say s tedavi gruplar aras nda benzerlik göstermektedir. alan hastalar n ço u çal flmay tamamlayamad. Ayr lma oranlar ndaki farkl l k 13. haftadan itibaren belirgindi ve 14. haftaya kadar devam etti. Çal flmadan ayr lma fark di er çal flmalarda görülen hastal ks z sa kal m etkisine yol açm fl olabilir (16) ve bu durum, sa l k durumlar daha h zl kötüleflen hastalar daha erken ayr ld klar ndan çal flmada iki gruptaki hastal k a rl n n tamamen karfl laflt r labilir olmad n düflündürmektedir (bak n z fiekil 3B). Farkl ayr lma oranlar - n n kendisi de tedavi etkinli inin dolayl bir iflaretidir. Hastalar n tamam nda, hastal k a r - çok a r oldu undan ve bilinen etkili tedavilerin kullan lmamas etik olmayaca ndan bu çal flmada plasebo grubu oluflturulmad. Önceki veriler, düzenli KS tedavisi kesildikten 8 hafta sonra hastalar n alevlenme yaflad n göstermektedir (25). tedavisinde ayr lma oran n n KS kullan m n n izin verildi i çal flmalarda plasebo tedavisi alan hastalarda gözlenenlere benzer (2,21) olmas, tiotropium grubunda farkl ayr lma oranlar n n steroidlerin kesilmesine ba l olmad n düflündürmektedir. Önceki çal flmalarda oldu u gibi, haz rl k döneminde randomizasyondan önce (18) k sa, yo un tedavi rejimi uygulad k. Bu yo un tedavi, bir klinik çal flman n bafllang c ndaki t bbi bak m art fl na ba l sa l k durumunda düzelmenin, çal flma s ras ndaki müdahalelerden TABLO 3. ETK NL K SONUÇLARININ ÖZET SFC 5/5 Görülme P De iflken (n = 658) (n = 665) Oran * 95% CI De eri Alevlenme (ortalama say /y l) SKB ila Oral kortikosteroid gerektiren ila Antibiyotik gerektiren ila SGRQ (2 y lda düzeltilmifl ortalama de iflim [birimler]) Tedavi Farkl l (birimler)* Toplam skor ila Aktivite skoru ila Etki skoru ila Semptom skoru ila.28.8 SGRQ (Bafllang ca gore >4 birim de iflim gösteren hastalar [%]) Olas l k Oran * 32. Hafta 211 (35%) 19 (3%) ila Hafta 194 (32%) 18 (29%) ila Hafta 198 (33%) 171 (27%) ila Hafta 193 (32%) 169 (27%) ila Bronkodilatör FEV1 (2 y lda düzeltilmifl ortalama de iflim[l]) Tedavi Farkl l (L)* Düzeltilmifl ortalama de iflimi ila K saltmalar n aç klamas : CI = Confidenve Interval; SFK = salmeterol + flutikazon propionat; SGRQ = St. George Solunum Anketi (St. George s Respiratory Questionnaire);SBK = Sa l k kurulufluna baflvuru *SFK ya karfl tiotropium

6 Vedzicha ve ark. Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Alevlenmelerinin Salmeterol/Flutikazon Propionat veya Bromid ile Önlenmesi 55 kaynaklanan düzelmeden ay rt edilmesine yard m etmektedir. Yo- un tedavinin sa l k durumu üzerindeki k sa süreli yararl etkileri tedavi sonras bak m olmadan sürdürülemez (26). ki haftal k yo un tedavi s ras nda hastalar SGRQ toplam skorunda iyileflme gösterdi. Yo un tedaviden sonra tiotropium alan hastalar bafllang çtaki bu iyilik durumunu korudu, fakat tedavi s ras nda SFK grubunda istatistiksel anlaml olarak 2 birim iyileflme daha gerçekleflti. Ancak, genelde SGRQ skorunda 4 birim de iflim klinik olarak anlaml en küçük fark olarak kullan lmaktad r (27). Bu bulgunun klinik anlaml l n aç kl a kavuflturmak için, SFK alan, anlaml say da daha fazla hastan n tiotropium alan hastalara göre bafllang çtan 4 birim de iflti ini gösteren bir yan tlay c analiz (responder analysis) sunmaktay z. SFK grubunda toplam SGRQ skorundaki iyileflme büyük ölçüde etki ve semptom skorlar na ba l yd ; bu, gruplar aras ndaki farkl ayr lma oran n aç klamaya yard m edebilir. lginçtir ki, yo un tedavi döneminden sonra SFK grubunda görülen art fl n akci er fonksiyonu ve alevlenmelerdeki iyileflme ile paralellik göstermemesi flimdilik bilinmeyen baflka yararlar n n olabilece ini düflündürmektedir. KOAH k smen zararl gazlara anormal inflamatuvar yan t durumu olarak tan mlanmaktad r (28). KOAH ta inflamasyon semptomlar n ortaya ç k fl ndan önce oluflmakta alevlenmeler s ras nda da artmaktad r (29). Gözledi imiz sonuçlardaki farkl l klar SFK n n anti-inflamatuvar özelliklerine ba l olabilir. un anti-inflamatuvar etki oluflturmadan alevlenmeleri azaltt gösterilirken (3), SFK n n havayolunda anti-inflamatuvar etkileri oldu u daha önce gösterilmifltir (31, 32); SFK n n bu etkisi, KOAH ta sa l k durumu ve alevlenmeler üzerine yararl etkisine katk sa layabilir. Tedaviler aras nda akci er fonksiyonunda 44. ve 8. haftalar aras nda oluflan fark hafif derecede tiotropium ile tedavi edilen hastalar n lehineydi. Bu geçici fark hem küçüktü hem de muhtemelen farkl ayr lma oranlar na ve randomizasyon s ras ndaki FEV1 eflitsizli ine ba l yd. Tedavi gruplar aras nda benzer alevlenme oranlar na ve çal flman n primer sonuç olarak mortalite oranlar aras ndaki farkl l saptayacak güçte tasarlanmamas na ra men SFK lehine istatistiksel anlaml bir farkl l k gözlendi. Bilinen tüm ölümler göz önüne al nd nda da mortalite sadece tedavi s ras ndaki ölümlerle (tedavi b rak ld ktan sonraki 2 hafta dahil olmak üzere) s n rland r ld nda da arada fark vard. TORCH (Toward a Revolution in COPD Health: KOAH Sa l - nda bir Devrime Do ru) çal flmas nda (16) oldu u gibi hastalar çal flmadan ayr ld ktan sonra mortalite verisi toplanmad. Bafllang çta komorbid hastal k aç s ndan gruplar aras nda herhangi bir farkl - l k olmad ndan, tüm nedenlere ba l mortalitede oluflan fark böyle bir nedene ba lanamaz. Fatal olaylar n bildirilmesinde gruplar aras ndaki fark kardiyovasküler sebeplerle iliflkili olanlarda en fazlayd. Bu farkl l k için olas çeflitli aç klamalar mevcuttur. Mortaliteyi art ran tiotropium olabilir, ancak plasebo kolu olmad ndan elimizdeki verilerle buna karar verilemez. 8,2 hastay içeren yeni bir meta-analizde plasebo ile karfl laflt r ld nda tiotropiumun tüm ne- TABLO 4. GÜVENL L K SONUÇULARININ ÖZET SFK 5/4 De iflken (n = 658) (n = 665) Tüm Nedenlere Ba l Mortalite Ölümler, n (%) 21 (3) 38 (6) Tedavi S ras nda 18 (3) 34 (5) Ölüm ile iliflkili olaylar (vücut sistemine gore s n fland r lan)*, n (%) Kardiyak hastal klar 9 (1) 19 (3) Solunumsal torasik ve mediastinal hastal klar 5 (<1) 6 (<1) Benign, malign ve tan mlanamayan neoplazmlar 2 (<1) 7 (1) Genel hastal klar ve uygulama alan koflullar 5 (<1) 2 (<1) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar 4 (<1) Sinir sistemi hastal klar 1 (<1) 2 (<1) Vasküler hastal klar 2 (<1) Gastrointestinal hastal klar 1 (<1) Hepatobiliyer hastal klar 1 (<1) Tedavi s ras nda en çok bildirilen 5 AO, n (%) Tüm olaylar 435 (66) 414 (62) KOAH 122 (19) 14 (16) Nazofarenjit 115 (17) 98 (15) Pnömoni 5 (8) 24 (4) Bafl A r s 48 (7) 6 (9) Farengolarengeal a r 34 (5) 26 (4) lgili di er AO lar, n (%) Kemik hastal klar 17 (3) 12 (2) Göz hastal klar 2 (<1) 3 (<1) Kandidiyiazis 4 (6) 2 (3) Kontüzyonlar 8 (1) 2 (<1) Tedavi s ras nda bafllayan ve en çok bildirilen 5 CAO (vücut sistemine göre s n fland r ld ), n (%) Tüm Olaylar 199 (3) 162 (24) Solunumsal, torasik ve mediastinal hastal klar 111 (17) 87 (13) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar 63 (1) 28 (4) Kardiyak hastal klar 23 (3) 34 (5) Benign, malign ve tan mlanamayan neoplazmlar 18 (3) 15 (2) Gastrointestinal hastal klar 1 (2) 14 (2) K saltmalar n aç klamas : AO = advers olaylar; KOAH = Kronik Obstrüktif Akci er Hastal ; CAO = ciddi advers olaylar; SFK = Salmeterol +Flutikazon Propionat kombinasyonu * Ölümler birden fazla advers olayla iliflkili olabilir. Pnömoni, lobar pnömoni, ve bronkopnömoni olaylar n içermektedir. Kandidiyazis, oral kandidiyazis ve orofaringeal kandidiyazis olaylar n içermektedir.

7 56 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine denlere ba l mortalite üzerine etkisi olmad gösterildi (33). Bu nedenle, tiotropium ile mortalitenin artt n destekleyecek bir delil yoktur. Alternatif olarak, SFK sa kal m art r yor olabilir. Bu görüfl, k sa süre önce SFK ile tedavi edilen hastalarda tüm nedenlere ba l mortalitede %17,5 azalman n (istatistiksel olarak anlaml olmamas - na ra men; P =.52) gösterildi i TORCH çal flmas nda dile getirilmifltir (16). INSPIRE da görülen mortalite azalmas TORCH çal flmas n desteklemektedir; fakat bu bulguyu do rulamak için mortalite üzerine güçlendirilmifl ileri çal flmalara ihtiyaç duyulacakt r. SFK ile tedavi edilen hastalarda daha fazla pnömoni epizodu rapor edildi ini gözledik. TORCH çal flmas nda da inhale steroid alan hastalarda daha fazla pnömoni bildirildi (16). Pnömoni insidans ndaki art fl, TORCH ve INSPIRE çal flmalar n n ikisinde de, SFK ile tedavi edilen grubun sa l k durumuna ya da mortalitesine genel bir kötüleflme olarak yans mad. Bu epizodlar n kesin do as ve neden ortaya ç kt klar de erlendirilmeye devam etmekte olup henüz belirlenememifltir. Çal flmam z çok say da önemli soru ortaya atm flt r: ki tedavi aras nda alevlenmelerin do as nda neden farkl l k mevcuttur? Alevlenmelerde ay rt edici etkinin biyolojik temeli nedir ve iki tedavi aras ndaki mortalitedeki farkl l k ile iliflkili midir? Son olarak, SFK ve tiotropium kombinasyonunun potansiyel avantajlar olabilir ve bu yeterli derecede güçlü çal flmalarla di er aktif karfl laflt rma ilaçlar kullan - larak titiz bir flekilde de erlendirilmelidir. Yak n zamanda bildirilen bir çal flmada SFK ile tiotropium kombinasyonun etkisini tek bafl na tiotropium, tiotropium ve salmeterol kombinasyonu ile karfl laflt rm fl, tiotropium-sfk kombinasyonunun alevlenme geçiren hasta yüzdesi aç s ndan ek katk sa lamad belirlenmifltir (34). Ancak, tedavideki farkl l klar belirlemek için istatistiksel güç, INSPIRE çal flmas nda da görüldü ü gibi, non-steroid tedavi kolundaki baz tedaviden ayr lma farkl l klar nedeniyle s n rl yd. Yazarlar, güçlendirme sorunlar na ra men SFK ve tiotropium kollar na randomize edilen hastalar n akci er ifllevinde, sa l k durumunda ve hastaneye yat fl oranlar nda düzelme bildirdi. Farmakolojik tedavi kombinasyonunun alevlenme oranlar ve di er sonuçlar üzerine etkisini sorgulayan ileri çal flmalar gerekmektedir. Özetle, bu do rudan KS/LABA kombinasyonu (SFK) ile uzun etkili bir antikolinerji i (tiotropium) a r KOAH ta karfl laflt ran ilk çal flmad r. Her iki tedavinin de KOAH alevlenme oranlar üzerine benzer bir etkisi vard r; fakat KS/LABA kombinasyonu antikolinerjik tedavi ile karfl - laflt r ld nda sistemik kortikosteroidlere duyulan ihtiyac azalt rken sa l k durumunu iyilefltirdi. Antikolinerjik tedavi ile karfl laflt r ld nda KS/LABA grubunda antibiyotikler daha s k reçete edildi ve klinik pnömoni tan s daha yayg nd. Ayr ca INSPIRE, KOAH için yerleflmifl iki tedavi, SFK ve tiotropium, aras nda tüm nedenlere ba l mortalite rölatif riskinde istatistiksel anlaml fark gösteren ilk çal flmad r. SFK ve tiotropium tedavileri farkl mekanizmalarla benzer alevlenme oranlar sa lam flt r (SBK alevlenmelerinin tedavisi için kortikosteroidler ve antibiyotiklerin kullan m ndaki farkl l klar gibi) ve bu farkl neticelerle sonuçlanm flt r. Bu durumun KOAH tedavisinin düzenlenmesinde önemli rolü oldu una inanmaktay z. Kaynaklar 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, NHLBI/WHO workshop report. Updated 25 [Internet]. Bethesda (MD): National Heart, Lung, and Blood Institute; 1998 Apr [updated 25 Sep; accessed 21 Jul 26]. Available from: 2. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, Mathers CD, Hansell AL, Held LS, Schmid V, Buist S. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 26;27: Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, Vermeire PA, Buist AS, Thun MJ, Connell C, Jemal A, Lee TA, Miravitlles M, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 26; 27: Stevenson NJ, Walker PP, Costello RW, Calverley PM. Lung mechanics and dyspnea during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 26;172: Wilkinson TMA, Hurst JR, Perera WR, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Interactions between lower airway bacterial and rhinoviral infection at exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Chest 26;129: Sethi S, Maloney J, Grove L, Wrona C, Berenson CS. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 26;173: Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J 24;23: Andersson F, Borg S, Jannson SA, Jonsson AC, Ericsson A, Prutz C, Ronmark E, Lundback B. The costs of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 22;96: Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman Sanchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 25;6: Scott S, Walker P, Calverley PM. COPD exacerbations 4: prevention. Thorax 26;61: Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME, Yancey SW, Zakes BA, Rickard KA, Anderson WH. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115: Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper JA, Korducki L, Cassino C, Kesten S. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 25;143: Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson J, Maslen TK. Randomized, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2;32: Calverley PM, Pauwels R, Vestbo J, Pride N, Gulsvick A, Anderson J, Maden C; TRial of Inhaled STeroids ANd long-acting beta 2 agonists study group. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 23;361:166. Erratum for: Lancet 23;361: Calverley PMA, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J; TORCH Investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 27;356: Seemungal T, Stockley R, Calverley PM, Hagan G, Wedzicha JA. Investigating New Standards for Prophylaxis In Reduction of Exacerbations: the INSPIRE study methodology. COPD 27;4: Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 23;22: Committee for Proprietary Medical Products. Points to consider on clinical investigation of medicinal products in the chronic treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [Inter- net]. London: European Medicines Agency (EMEA); [accessed 21 July 26] Available from: ewp/56298en.pdf

8 Vedzicha ve ark. Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Alevlenmelerinin Salmeterol/Flutikazon Propionat veya Bromid ile Önlenmesi Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S, Korducki L, Cornelissen PJ. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 year's treatment with tiotropium. Eur Respir J 22;19: Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWallack RL, Manjoge SS, Serby CW, Witek T. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 22;19: Keene ON, Jones MRK, Lane PW, Anderson J. Analysis of exacerbation rates in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: example from the TRISTAN study. Pharm Stat 27;6: Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacer- bations. Chest 2;117:398S-41S. 24. Suissa S. Statistical treatment of exacerbations in therapeutic trials of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 26;173: Jarad NA, Wedzicha JA, Burge PS, Calverley PM. An observational study of inhaled corticosteroid withdrawal in stable chronic obstructive pulmonary disease. ISOLDE Study Group. Respir Med 1999;93: Jones PW, Stahl E. Budesonide/formoterol sustains clinically relevant improvements in health status in COPD [abstract]. Eur Respir J 25;26(Suppl 49):28s. 27. Jones PW. Health status measurement in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 21;56: Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, Cherniack RM, Rogers RM, Sciurba FC, Coxson HO, et al. The nature of small airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 24;35: Sethi S, Muscarella K, Evans N, Klingman KL, Grant BJ, Murphy TF. Airway inflammation and ethiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2;18: Powrie DJ, Wilkinson TMA, Donaldson GC, Jones P, Scrine K, Viel K, Kesten S, Wedzicha JA. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 27;3: Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, Yamauchi Y, Olivenstein R, Hamid Q. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomized controlled trial. Thorax 27; 62: Jeffery P. Anti-inflammatory effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: similarities and differences to asthma. Expert Opin Investig Drugs 25;14: Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FS. for stable chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Thorax 26; 61: Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, Balter M, O'Donnell D, McIvor A, Sharma S, et al.; Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 27;146: