Kronik obstrüktif akci er hastal (KOAH) olan hastalarda akut bronkodilatör cevapl l büyük. KOAH Hastalar nda Bronkodilatör Cevapl l

Transkript

1 Eur Respir J 2008; 31: DOI: / Copyright ERS Journals Ltd 2008 KOAH Hastalar nda Bronkodilatör Cevapl l D.P. Tashkin*, B. Celli, M. Decramer, D. Liu+, D. Burkhart+, C. Cassino+ and S. Kesten ÖZET: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda bronkodilatör inhalasyonunu takiben spirometrik göstergelerdeki akut iyileşme dereceleri farklılık göstermektedir ve bronkodilatör cinsine, dozuna ve uygulama zamanına bağlıdır. Tiyotropiyumun fonksiyon üzerine uzun dönemli olası etkilerinin anlaşılması (UPLIFT) çalışmasına katılan geniş hasta kohortundaki orta şiddetten çok şiddetliye uzanan KOAH hastalarında başlangıçtaki akut bronkodilatör cevaplılık incelenmiştir. Bu 4 yıllık randomize, çift kör çalışmada günlük 18 μg tiyotropiyumun akciğer fonksiyonlarındaki kötüleşmenin azaltılması üzerine etkisi değerlendirilmiştir. Respiratuvar ilaçların vücuttan atılımından sonra hastalara 80 μg ipratropium ve ardından 400 μg salbutamol verilmiştir. İpratopium verilmeden önce ve verildikten 90 dakika sonra spirometri uygulanmıştır. Birinci saniye zorlu ekspirasyon volümü (FEV1) cevaplılığı için kullanılan kriterler: başlangıçtan %12 ve 200 ml artış; başlangıçtan %15 artış ve beklenen yüzde değerde %10 mutlak artış. Hastaların 5756 sının verileri analize dahil olma kriterlerini karşılıyordu (yaş 64,5 yıl; %75 erkek; başlangıç FEV L (beklenenin %39,3) ve zorlu vital kapasite (FVC) 2.63 L). Başlangıç ile karşılaştırıldığında ortalama iyileşmeler, FEV1 için 229 ml ve FVC için 407 ml idi. Bu hastaların %53,9 unda FEV1 de %12 ve 200 ml iyileşme, %65,6 sında FEV1 de %15 iyileşme ve %38,6 sında FEV1 % beklenen için %10 mutlak artış vardı. Orta şiddetten çok şiddetliye uzanan kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan kişilerin çoğu inhale antikolinerjiklere ek olarak sempatomimetik bronkodilatörlerin verilmesiyle akciğer fonksiyonlarında anlamlı artmalar göstermişlerdir. ANAHTAR SÖZCÜKLER: Bronkodilatör, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, reversibilite, spirometri, tiyotropium Kronik obstrüktif akci er hastal (KOAH) olan hastalarda akut bronkodilatör cevapl l büyük kohortlarda kesin olarak karakterize edilmemifltir. Bunun nedeni bronkodilatör cevab n de erlendirilmesinin bafllang ç hava ak m obstrüksiyon derecesi, bronkomotor tonusun diurnal ve günlük de iflimleri, inhale bronkodilatör tedavinin s n f ve dozu, bronkodilatör uygulanma yöntemi (örne in ölçülü doz inhalerin hava haznesi spacer ile veya hava haznesi olmaks z n kullan m veya nebulizer solüsyonu), bronkodilatör dozu, post-bronkodilatör spirometrinin zamanlamas [1] ve idame respiratuar ilaçlardan ar nd rmay da içeren, fizyolojik veya metodolojik faktörlerden etkilenmesidir. Olay daha da karmafl klaflt ran bireyin tekrarlanan testlerinde KOAH da akut bronkodilatör cevapl l n büyük de iflkenlikler göstermesidir [2, 3]. Kronik Obstrüktif Akci er Hastal için Global Giriflim (GOLD) ve Amerikan Toraks Derne i (ATS)/Avrupa Solunum Derne i KOAH k lavuzlar KOAH k smen reversibl hava ak m s n rlamas ile karakterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastal k olarak tan mlam flt r [4,5]. Bununla birlikte KOAH hastalar n n ast ml hastalara oranla azalm fl akut bronkodilatör cevapl l a sahip oldu u yayg n biçimde düflünülmektedir ve buna karfl ç kan kan tlara ra men reversibilite testi halen ast m ve KOAH aras nda ayr m yapabilmek aç s ndan bir yöntem olarak önerilmektedir [6]. AFFILIATIONS *David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA, #St Elizabeth's Medical Center, Boston, MA, and +Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT, USA. 'University Hospitals, Leuven, Belgium. 5Boehringer Ingelheim GmbH, Ingelheim, Germany. YAZIfiMA ADRES : D.P. Tashkin David Geffen School of Medicine UCLA Le Conte Avenue Los Angeles CA USA Fax: DTashkin@mednet.ucla.edu Gelifl tarihi 2 Ekim 2007 Kabul tarihi 17 Ocak 2008 STATEMENT OF INTEREST Statements of interest for all of the authors and the study itself can be found at misc/statements.shtml European Respiratory Journal Print ISSN Online ISSN C LT 3 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

2 Tiyotropiyumun fonksiyon üzerine uzun dönemli olas etkilerinin anlafl lmas (UPLIFT) çal flmas genifl-ölçekli 4 y ll k çok uluslu bir klinik çal flma olup, KOAH hastalar nda 18 μg tiotropium ile günlük idame tedavisinin zaman içinde birinci saniye zorlu ekspirasyon volümünün (FEV1) düflme oran nda azalma ile iliflkili olup olmad n de erlendirmektedir [7]. Bu çal flmada, k sa etkili bronkodilatörler olan ipratropium bromid ve salbutamol uygulamas ndan önce ve sonra spirometri yap larak maksimal ya da maksimale yak n bronkodilasyona ulaflmak için gerekli zaman n geçmesi beklenmifltir [3]. UPLIFT çal flmas nda bafllang ç post-bronkodilatör FEV1: 1) orta-çok fliddetli KOAH hastalar ndan oluflmufl genifl bir kohortta akut bronkodilatör cevab n incelenmesi; 2) bu popülasyonda farkl reversibilite kriterleri kullan larak cevapl ya da cevaps z oran n n belirlenmesi ve 3) özel cevap kriterlerine uyan ya da uymayan hastalar n karakteristiklerini inceleyerek cevab oluflturan belirteçlerin araflt - r lmas için, özgün bir f rsat sa lam flt r. METODLAR Çal flma Tasar m UPLIFT çal flmas randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup klinik bir çal flma olup KOAH l hastalarda 4 y l boyunca günlük 18 μg tiotropiumun FEV1 oran ndaki düflüfle etkisini incelemifltir [7]. Bu analiz tüm hastalar n hem pre hem de post bronkodilatör FEV1 de erlerinden elde edilen körlenmifl tüm bafllang ç verilerini kullanarak bronkodilatör cevapl l n incelemifltir. Kullan lan protokol çal flmaya kat lan tüm merkezlerin etik komite ve/veya enstitü de erlendirme kurulunca onaylanm flt r. Çal flmaya kat lan tüm hastalardan yaz l bilgilendirilmifl olur al nm flt r. Kat l mc lar Hastalar 37 ülkede 475 araflt rma merkezinden toplanm flt r. KOAH tan l, yafl 40, sigara kullan m öyküleri 10 paket-y l ve salbutamol ve ipratropium bromidin maksimum dozuna yak n dozlara cevab hem post-bronkodilator FEV1 beklenen de- erin %70 hem de FEV1/zorlu vital kapasite (FVC) oran < 0.70 olanlar kat l m için uygun bulunmufltur. Hastalar n çal flma d fl nda tutulma nedenleri ise; taramadan 4 hafta öncesine kadar respiratuvar infeksiyon ya da KOAH alevlenmesi olmas ; ast m veya pulmoner rezeksiyon öyküsü, günde 12 saatten fazla oksijen deste i kullan m ya da araflt r c n n düflüncesine göre çal flma sonuçlar n veya hastan n çal flmaya kat lma yetisini etkileyecek KOAH d fl nda belirgin bir baflka hastal olmas d r. Randomizasyondan 6 hafta öncesine kadar yeni bir ilaç bafllan lmam fl olmas flart ile hastalar n inhale antikolinerjikler d - fl nda tüm respiratuvar ilaçlar kullanmaya devam etmelerine izin verilmifltir. Çal flma tasar m n n detaylar daha önce yay nlanm flt r [6]. Prosedürler Birinci vizitte, demografik veriler, sigara tüketim durumu, konkomitan tedavilerin kullan m ve di er ilgili medikal öykü de dahil olmak üzere bafllang ç verileri elde edilmifl ve 200 μg salbutamol verilmesinden sonra bafllang ç tarama spirometrisi uygulanm flt r. Post salbutamol FEV1 de erleri %70 beklenen ve FEV1/FVC <0.70 olan hastalar çal flmaya devam etmifltir. Bu hastalar çal flma merkezine 2 hafta sonra (vizit 2) pre ve post bronkodilatör spirometri (bafllang ç) uygulanmak üzere gelmifltir. Vizit 2 de solunum fonksiyon testinden önce, hastalardan ilaçtan ar nd rma konusundaki zorunluluklara uymalar istendi, bunlar spirometri öncesinde k sa ve uzun etkili -agonistlerinin (s ras yla 8 ve 12 saat için), k sa ve uzun etkili teofilin preparatlar n n (s ras yla 24 ve 48 saat için) ve antilökotrienlerin ( 48 saat için) kullan lmamas n kapsamaktad r. Hastalar n çal flma vizitleri süresince sigara kullanmamalar tavsiye edilmifl ve spirometre ölçümünden önceki 30 dakika içinde sigara içimine izin verilmemifltir. Klinik çal flmalarda rutin oldu u gibi burada da olgular n s n rlamalara uyumunda kendi raporlar na güvenilmifltir. 2. vizitte, pre-bronkodilatör spirometri uygulanm fl ve hastalarda maksimal ya da maksimale yak n bronkodilatasyonun sa lanmas için 4 inhalasyon ipratropium (ölçülü doz inhaler ile 80 μg) ard ndan 60 dakika sonra 4 inhalasyon salbutamol (ölçülü doz inhaler ile 400 μg) verilmifltir. Spacer kullan lmam flt r. Salbutamol inhalasyonundan 30 dakika sonra post-bronkodilatör spirometri uygulanm flt r. ATS kriterlerini karfl l yorsa spirometri sonucu kabul edilmifltir [8]. Manevralar üçlü olarak uygulanm flt r ve kabul edilebilir en yüksek FEV1 ve kabul edilebilir en yüksek FVC olarak tan mlanan herhangi 3 manevradan (ayn e ride olmasalar bile) elde edilen 3 giriflimin en iyileri, test seti verilerini oluflturmufllard r [8]. De iflkenli i azaltabilmek için, tüm çal flma noktalar na ayn tür spirometri sistemleri sa lanm flt r (KoKo Spirometer; Quantum Research, Inc. Louisville, CO, USA), buna çal flmaya özel yaz l m ve araflt r c toplant lar nda çal flma personelinin standardize edilmifl e itimi de dahildir. Tüm teknisyenlerin ekipman kullan m için gereken yeterlili e sahip olmas ve çal flma hastalar n test etmeden önce ATS kriterlerine göre teknik olarak kabul edilebilir solunum fonksiyon testleri uygulayabilmeleri gerekli tutulmufltur [8]. Test s ras nda spirometri yaz l m FVC girifliminin kabul edilebilirli i ve yeniden üretilebilirli i hakk nda teknisyene an nda geri bildirim sa lam flt r. Testin bitimini takiben spirometrik ölçümler ATS önerilerine göre elektronik olarak merkez kalite de erlendirmesi için iletilmifltir (nspire Health, Inc, Louisville, CO, USA). Zaman içinde kaliteyi sa lamak için merkezlere düzenli olarak geri bildirimde bulunulmufltur [6, 8]. statistiksel analiz Randomize edilen orta -çok fliddetli KOAH hastalar ndan elde edilen ve teknik olarak kabul edilebilir tüm bafllang ç pre ve post bronkodilatör solunum fonksiyon manevra verileri analize dahil edilmifltir. Hafif fliddette KOAH olan hastalardan elde edilen veriler (n=3) ve teknik olarak kabul edilemez pre- ve post-bronkodilatör ölçümler (n=233; %3,9) bu çal flmaya dahil edilmemifltir. FEV1 cevapl l yay nlanm fl 3 farkl kritere göre de erlendirilmifltir: %12 ve 200 ml düzelme [8-10]; bafllang çtan %15 art fl [11, 12]; ve beklenen yüzde de erinde %10 mutlak art fl [2, 13, 14]. Bronkodilatör cevapl l ve bafllang ç hava ak m EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 3 SAYI 2 13

3 s n rlanmas n n fliddetinin etkisini inceleyebilmek için, bafllang - ca göre FEV1 ve FVC iyileflmeleri GOLD kriterlerine göre %12 ve 200 ml iyileflme ile bafllang çtan %15 art fl olarak s n fland r lm flt r. Bu kohort önceden belirlenen FEV1 ve FVC art fllar na ulaflan hastalar n oran na göre afla daki kriterlere göre analiz edilmifltir: 1) FVC cevab olan veya olmayan FEV1 cevab ; 2) FEV1 cevab olan veya olmayan FVC cevab ; 3) FVC cevab olmayan FEV1 cevab ; 4) FEV1 cevab olmayan FVC cevab ; 5) ya FEV1 ya da FVC cevab ve 6) hem FEV1 hem de FVC cevab. Sonuçlar tan mlama amaçl olarak sunulmufl ve daha küçük bireysel gruplamalar nedeniyle istatistiksel olarak analiz edilmemifltir. Bu kriterlere uyan veya uymayan ve bronkodilatör cevapl l olan veya olmayan hastalar n karakteristikleri tan mlay c olacak flekilde özetlenmifltir ve p-de erleri ba ms z de iflkenler için efllefltirilmemifl t-testi ile hesaplanm flt r. FEV1 deki yüzde art fl ve mutlak art fla (mililitre olarak) göre bronkodilatör cevaplar n da l m s kl klar hesaplanm flt r. Cinsiyet, sigara kullan m durumu, yafl, kiflinin raporlad sigara kullan m öyküsü (paket-y l), KOAH süresi, bafllang ç pre-bronkodilatör FEV1 (yüzde beklenen) ve St George un solunum anketi (SGRQ) toplam skorunu içeren de iflkenler için çok de iflkenli lojistik regresyon analizi, kullan lan her üç kritere göre bafllang ç karakteristiklerle akut bronkodilatör cevab n olup olmamas aras ndaki iliflkiyi belirlemek amac yla kullan lm flt r. Anlaml de iflkenleri tan mlamak için basamakl model seçim ifllemi uygulanm flt r. SONUÇLAR Çal flma popülasyonu TABLO 1 Analiz kohortunun demografikleri ve bafllang ç karakteristikleri Olgular n say s 5756 Yafl y l 64,5 ± 8,5 Erkekler 74,6 Irk Beyaz 90,0 Asyal 6,3 Siyah 1,6 Bilinmeyen 2,0 Sigara kullanan 30,6 Sigara kullan m öyküsü paket-y l 48,7 ± 27,9 KOAH süresi y l 9,8 ± 8,3 VK kg m -2 26,0 ± 5,1 SGRQ toplam skoru 45,9 ± 17,1 Pre-bronkodilatör FEV1 bek.% si 39,3 ± 12,0 Post-bronkodilatör FEV1 bek.% si 47,6 ± 12,6 GOLD evresi Evre II: orta 46,6 Evre III: fliddetli 44,7 Evre IV: çok fliddetli 8,8 laç kullan m Herhangi bir respiratuvar ilaç 93,1 K sa etkili β-agonistler 68,5 Herhangi bir uzun etkili bronkodilatör 60,5 nhale steroidler 61,4. K sa etkili inhale antikolinerjikler 44,5 Ksantinler 28,6 Oksijen 2,0 Veriler aksi belirtilmedi i sürece popülasyon yüzdesi ya da ortalama±sd olarak ifade edilmifltir. KOAH: kronik obstrüktif akci er hastal ; VK : vücut kitle indeksi; SGRQ: St George Solunum Anketi; FEV1: birinci saniye zorlu ekspirasyon hacmi; Bek % si : beklenenin % si ; GOLD Kronik Obstrüktif Akci er Hastal için Global Giriflim. On dört ay süren bu çal flmaya dahil edilmek için toplamda 8,019 hasta taranm flt r. Bunlardan 5,993 hasta dahil olabilme kriterlerine uygunluk göstermifl ve UPLIFT çal flmas na randomize edilmifltir. Orta- çok fliddetli 5,756 KOAH hastas için teknik olarak kabul edilebilir bafllang ç pre- ve post-bronkodilatör solunum fonksiyon verileri mevcuttur. Burada sunulan sonuçlar bu kohorta aittir. Demografikler, bafllang ç karakteristikleri ve respiratuvar ilaçlar n bafllang çtaki kulllan m tablo 1 de gösterilmifltir. Bronkodilatör cevapl l k Ortalama pre-bronkodilatör FEV1 ve FVC; s ras yla 1.10 ve 2.63 L bulunmufltur (fiekil. 1). Bronkodilatör uygulamas n takiben ortalama FEV1 art fl 229 ml (%23,4) ve ortalama FVC art fl 471 ml (%20,1) olarak saptanm flt r (p<0.001 e karfl pre-bronkodilatör de er; fiekil. 1). Bu iyileflme FEV1 de beklenenin %39,3 den beklenenin %47,6 s na art fla ve %8,3 mutlak art fla karfl l k gelmektedir. Cevapl l inceleyebilmek için, post-bronkodilatör yüzdesi ve mutlak FEV1 iyileflmesi da l m ile beklenen FEV1 yüzdesindeki mutlak iyileflme da l m fiekil 2 de gösterilmifltir. Genel olarak FEV1 de iyileflme vard ancak cevapl olarak de erlendirilebilecek hasta yüzdesi uygulanan kriterlere ba l olarak farkl l k göstermekte idi. Çal flma alt ndaki kohortta, hastalar n %65,6 s %15 FEV1 de art fl kriterini (fiekil. 2a); %53,9 u FEV1 de hem %12 hem de 200 ml art fl kriterini (hastalar n %73 ü fiekil 1. Bafllang çtaki pre- ( ) ve post-bronkodilatör ( ) spirometri sonuçlar (n=5,756). Veriler ortalama+ SD olarak sunulmufltur. FEV1: Birinci saniye zorlu ekspirasyon hacmi; FVC: zorlu vital kapasite. # : p<0,0001 e karfl pre-bronkodilatör de er. %12 lik (fiekil. 2a), ve %55 i 200 ml lik (fiekil. 2b) bir art fl göstermifltir); ve %38,6 s beklenen FEV1 yüzdesinde %10 iyileflmeye dayanarak reversbl olarak karakterize edilmifltir (fiekil. 2c). Paradoks bronkospazm FEV1 de %12 ve 200 ml lik azalma olarak tan mland nda, olgular n sadece çok ufak bir k sm (%0.24) bu fenomeni göstermifltir. 14 C LT 3 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

4 Bronkodilatör cevapl l k ile iliflkili karakteristikler Her üç cevapl l k kriterine uyan ve uymayan hastalar n bafllang ç karakteristikleri ile bafllang ç akci er fonksiyonlar ve KOAH fliddeti s ras yla tablo 2 ve 3 te gösterilmifltir. Cevapl olan ve az cevapl hastalar n baz karakteristikleri kullan lan kritere göre farkl l k göstermifltir. Çok de iflkenli lojistik regresyon modelindeki belirgin de iflkenler Tablo 4 te gösterilmifltir. FEV1 %15 düzelme (p<0,0001) ya da beklenen FEV1 yüzdesi %10 (p<0,0001) olma kriteri kad nlarda erkeklere oranla daha fazla görülmektedir; erkeklerde ise %12 ve 200 ml eflik de erinden art fl kad nlara göre daha yüksektir (p<0,0001). Yafl sadece %12 ve 200 ml art fl kriteri için belirgin bir faktördür; hastan n yafl artt kça bu kritere göre cevapl l k olas l da düflmektedir. Aktif sigara içicilerin büyük k sm FEV1 de %15 art fl olmas kriterine göre zay f cevapl d r, ancak çok de iflkenli lojistik regresyon modelinde belirgin bir farkl l k görülmemifltir. lginç olan, hangi kriter kullan l rsa kullan ls n yan t az olan kiflilerde, kiflilerin kendi raporlad ortalama pakety l olarak sigara kullan m daha düflük, KOAH süresi daha uzun ve SGRQ total skorlar daha yüksek bulunmufltur. Lojistik regresyon modeline göre yüksek cevapl l k oran düflük paket-y l say s (p<0.001, p=0.014 ve p=0.006 s ras yla FEV1 iyileflme kriteri %12 ve 200 ml, FEV1 iyileflmesi %15 ve beklenen FEV1 yüzdesinde mutlak art fl % 10) ve daha iyi SGRQ toplam skoru ile iliflkili bulunmufltur (ör. tüm kriterler için, düflük skorla; p<0,0001). Ancak KOAH süresi lojistik regrasyonda tüm vakalar için farkl l k göstermemifltir. Beklendi i gibi FEV1 iyileflme derecesi tüm üç eflikde er kriteri için cevap veren olgularda az cevap verenlere oranla daha yüksekti. Ancak az cevap verenlerde bronkodilatör uygulamas ndan sonra ortalama FEV1 deki iyileflmeler eflik de er kriterlerinden ba ms z olarak cevap veren olgularda oldu u gibi belirgin olmufltur, bu sonuç çok say da olgu çal flmas nda ortaya ç km flt r. Ortalama bafllang ç pre-bronkodilatör beklenen FEV1 yüzdesi tüm kriterler için az cevapl larda cevap verenlere oranla daha yüksek bulunmufltur (tablo 3). Ancak az cevapl larla cevap verenler aras nda bafllang ç beklenen FEV1 yüzdesi için farkl l k derecesi FEV1 %15 (%45,2 ye karfl n %36,3 beklenen; p<0.001) kriteri ile FEV1 %12 ve 200 ml (%40,3 e karfl %38,5 beklenen; p<0.001) kriteri ya da mutlak beklenen FEV1 yüzdesi %l0 (%39,7 ye karfl %38,8 beklenen; p=0.003) ile karfl laflt r ld nda daha yüksek bulunmufltur. Her bir reversibilite kriteri için hastalar KOAH fliddetine göre karakterize edildiklerinde, evre IV hastalar n n daha yüksek bir yüzdesi, belirgin biçimde FEV1 de %12 ve 200 ml de iflim ile mutlak beklenen yüzde FEV1 de %10 de iflim reversibilite kriterlerine göre daha zay f cevap vermifllerdir (tablo 3). GOLD s n flamas na göre bronkodilatöre cevapl l k ve ak m (FEV1) ve hacim (FVC) cevab n n birlikte mi ya da ba ms z olarak m geliflebildi i fiekil 3 te gösterilmifltir. Bu flekil GOLD evre TABLO 2 Bafllang ç bronkodilatör cevab na göre hasta özellikleri ΔFEV1 %12 ve 200 ml ΔFEV1 %15 ΔFEV1 bek %10 Yan tl Az yan tl Yan tl Az yan tl Yan tl Az yan tl Hastalar 3103 (53,9) 2653 (46,1) 3776 (65,6) 1980 (34,4) 2224 (38,6) 3532 (61,4) Yafl (y l) 64,0 + 8,4* 65,1 + 8,4 64,5 + 8,5 64,4 + 8,5 64,5 + 8,6 64,5 + 8,4 Erkekler 79.2* 69,2 73,8* ,9 VK kg m2 26,1 + 5,0* 25,7 + 5,2 25,8 + 5,0* 26,3 + 5,2 26,1 + 5,0 25,9 + 5,1 Sigara içiciler 30,7 30,5 28,9*** 33,8 30, Sigara içme öyküsü paket-y l 50,0 + 28,9* 47,1+26,5 49,4+28,3* 47,3 + 27,0 49,6 + 28,9* 48,1 + 27,2 KOAH süresi (y l) 9,7 + 7,4 10,0 + 7,9 9,8+7,6 9,9 + 7,9 9,6 + 7,3 9,9 + 7,9 SGRQ toplam skoru 44,4 + 16,8* 47,7 + 17,3 45,8+16,7 46,1+17,7 44,0+16,8* 47,1+17,2 Veriler n (%), yüzde ya da ortalama±sd. Δ de iflim; FEV1: Birinci saniye zorlu ekspirasyon hacmi; % bek: % beklenen; VK : vücut kitle endeksi; KOAH: kronik obstrüktif akci er hastal ; SGRQ: St George solunum Anketi. *: p<0.05; ***: p<0,001; *: p<0,0001 e karfl az yan tl hastalar olarak sunulmufltur. TABLO 3 Bafllang çtaki bronkodilatör cevapl l a göre bafllang ç spirometrik parametreler ve kronik obstrüktif akci er hastal n n fliddeti ΔFEV1 %12 ve 200 ml ΔFEV1 %15 ΔFEV1 %10 beklenen Yan tl Az yan tl Yan tl Az yan tl Yan tl Az yan tl FEV1 % bek Pre-bronkodilatör 38,5 + 10,5 40,3 + 13,4 36,3 + 10,6 45,2 + 12,2 38,8 + 10,0* 39,7+13,0 Post-bronkodilatör 50,6+11,20 44,0+13,3 47,4 + 12,4 47,9 + 13,1 52,6 + 10,3 44,4+13,0 GOLD evre % Evre II: orta 56,0 35,4 45,7 48,1 62,7 36,3 Evre III: fliddetli 40,6 49,5 45,9 42,5 36,0 50,2 Evre IV: çok fliddetli 3,3 15,2 8,4 9,4 1,3 13,5 p-de eri* <0,0001 <0,001 <0,0001 Baflka türlü belirtilmedi i sürece veriler ortalama±sd olarak sunulmufltur. Δ: de iflim; FEV1: Birinci saniye zorlu ekspirasyon hacmi; % bek: % beklenen; GOLD: Kronik Obstrüktif Akci er Hastal için Global Giriflim. *: gösterilmifl olan tüm GOLD basamaklar aras nda (az yan tl ya karfl ). ': p<0.05; f: p<0,0001 az yan tl hastalara karfl. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 3 SAYI 2 15

5 II, III ve IV deki daha önceden belirlenen cevapl l k kriterlerine eriflen hasta oranlar n göstermektedir; GOLD evre I, anlaml veri sa lanabilmesi için gerekenden daha az say da hasta olmas nedeni ile gösterilmemifltir. ATS %12 ve 200 ml düzelme kriterlerine göre ak m cevab verenlerde KOAH hasta oran hastal k fliddeti artt kça progresif olarak azal rken, her iki cevap kriteri için ak m cevab nda %15 art fl ya da hacim cevab verenlerin oran GOLD evrelerinden çok az etkilenmifltir (fiekil. 3a ve b) KOAH hastalar ndan ak m cevab nda de iflim olmadan hacim cevab verenlerin oran (fiekil.3d) %5-49 aras nda olup kriterlere ve GOLD evrelerine ba ml d r. Hacim cevab vererek ak m cevab vermeyen hastalar n oran ise özellikle ATS kriterlerinde, hava ak m obstrüksiyonu fliddeti ile artm flt r. FEV1 ya da FVC cevab dikkate al nd nda (fiekil.3e) hastalar n yaklafl k %70 i GOLD evrelerinden ba ms z olarak belirgin cevap vermifllerdir. TARTIfiMA TABLO 4 Reverzibilite her kriter için basamak seçimli lojistik regresyon prosedürü Bu fliddetli ve çok fliddetli KOAH hastalar ndan oluflan genifl kohort çal flmas n n en önemli bulgusu bronkodilatör cevapl l n beklenenden daha büyük olmas d r. Buna ek olarak belirgin cevaplar n prevalans kullan lan kriterlere göre de iflmektedir. K - sa bir zaman öncesine de in KOAH büyük ölçüde irreversibl hava ak m obstrüksiyonu olarak karakterize edilmekteydi. Yöntemsel sorunlar (akut bronkodilatörlerin s n f ve dozaj, bronkodilatör verilmesini takiben post-bronkodilatör spirometri zamanlamas, bronkodilatör uygulamas, suboptimal inhaler teknikleri ve daha önceki bronkodilatör tedavinin rezidüel etkilerini en aza indirgemek için yetersizy olan ar nd rma periyodu) [1] ve cevapl l k kriterleri, reversibilitenin yanl fl s n fland r lmas na neden olmufl olabilir. KOAH bugün k smen reversibl hava ak m obstrüksiyonu olarak kabul edilmesine ra men, KOAH için genel kullan mda olan bronkodilatörlere karfl akut cevapl l n derecesi dikkatli bir flekilde analiz edilmemifltir. UPLIFT çal flmas genifl bir orta-çok fliddetli KOAH hasta kohortunda iki farkl s n fa ait inhale bronkodilatörlerin büyük dozlar na akut cevapl l n incelenmesi için bir f rsat sa lam flt r. pratropium ve salbutamol uygulamas ndan sonra maksimal ya da maksimale yak n bronkodilasyon sa lanmas nda, KOAH hasfiekil 2. Pre ve post-bronkodilatör birinci saniye zorlu ekspirasyon hacminde (FEV1) farkl de ifliklikler gösteren hastalar n oran (n=5,756) : a) yüzde de iflim; b) mutlak de iflim ve c) mutlak de iflimin beklenen yüzde (% bek) de eri. Δ: de iflim. # : %65.6 s FEV1 de 15% art fl göstermifltir; : %55 i FEV1 de 200 ml art fl göstermifltir; +: %38,6 s beklenen FEV1 yüzde de erinde 10% mutlak art fl göstermifltir. De iflkenler # OR (%95 Cl) p-de eri ΔFEV 1 %12 ve 200 ml Cinsiyet 0,610 (0,538-0,691) <0,0001 Yafl (y l) 0,978 (0,971-0,984) <0,0001 Sigara öyküsü paket-y l 1,003 (1,001-1,005) 00,0006 SGRQ 0,985 (0,982-0,989) <0,0001 FEV 1 0,982 (0,978-0,987) <0,0001 ΔFEV 1 %15 Cinsiyet 1,371 (1,191-1,578) <0,0001 Sigara öyküsü paket-y l 1,003 (1,001-1,005) 0,0135 SGRQ 0,984 (0,981-0,988) <0,0001 FEV 1 0,926 (0,921-0,931) <0,0001 ΔFEV 1 %10 bek Cinsiyet 1,314 (1,159-1,490) <0,0001 Sigara öyküsü paket-y l 1,003 (1,001-1,005) 0,0063 SGRQ 0,986 (0,983-0,990) <0,0001 FEV 1 0,988 (0,983-0,992) <0,0001 Olas l k oran (OR) tan m na giren bir durum reversibilite kriterlerden birine göre yan tl hastad r. Sürekli de iflkenler (yafl, beklenen birinci saniye zorlu ekspirasyon hacmi yüzdesi (FEV1), St George Solunum Anketi (SGRQ) toplam skoru ve sigara içimi öyküsü) için OR ler bu de iflkenlerde oluflan bir ünite art fla göre hesaplanm flt r. Cl: güven aral ; : de iflim; % bek: % beklenen #: yafl, cinsiyet (kad na karfl erkek), sigara içme durumu, sigara içme öyküsü, kronik obstrüktif akci er hastal süresi (y l olarak), bronkodilatör öncesi bafllang ç beklenen FEV1 yüzdesi ve SGRQ toplam skoru ndan seçilmifltir. p-de eri <0,05 olan de iflkenler modelde muhafaza edilmifltir 16 C LT 3 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

6 fiekil 3. Kronik Obstrüktif Akci er Hastal Global Giriflim evreleri II ( ), III ( ) and IV ( ) için Amerikan Torasik Cemiyeti ne (ATS) göre birinci saniyede zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) %15 iyileflme ya da %12 art 200 ml art fl ile bronkodilatör cevapl l k gösteren hasta da l m. a) FEV1 cevab ; b) zorlu vital kapasite (FVC) cevab c) FEV1 ancak FVC cevab olmayan; d) FVC ancak FEV1 cevab olmayan; ve e) ya FEV1 ya da FVC cevab. talar n n ço unlu unda bronkodilasyon öncesi de erlerin üzerinde belirgin FEV1 iyileflmesi elde edilmifltir (pre- den post-bronkodilatör de erlere %23,4 art fl). Hastalar n %65.6 s nda akut bronkodilatör uygulamas ndan sonra en az bir ortak FEV1 cevap kriterine ulafl lm flt r. Ancak üç kriter (FEV1 %12 ve 200 ml iyileflme, FEV1 için %15 iyileflme ya da beklenen FEV1 de erinde %10 mutlak art fl) ba ms z olarak de erlendirildi inde, reversbl hava ak m obstrüksiyonu gösterdi i düflünülen hastalar n oran belirgin farkl l k gösterdi (s ras yla %53,9 a karfl %65,6 ya karfl %38,6). Kad nlarda yüzdeye ek olarak mutlak hacim iyileflmesi cevab ölçmek için kullan ld nda erkeklere oranla daha az bronkodilatör cevapl l k görülürken (yani bafllang ca göre 12% ve 200 ml art fl) yüzde ya da beklenen yüzde iyileflme tek bafl na kullan ld nda erkeklere oranla daha fazla cevap görülmektedir. Ayr ca pre-bronkodilatör beklenen FEV1 yüzde de erlerinin düflüklü ünün her üç kriter için pozitif bronkodilatör cevapl l k ile iliflkili olmas daha yüksek ihtimaldi, iliflki bafllang ç de erinden en çok etkilenen bafllang ç FEV1 %15 iyileflmeye dayanan kriter için en güçlü idi. Bafllang ç de erinin yanl l k (bias) etkisi, pozitif cevap için kritere FEV1 iyileflmesinin mutlak de erini ekleyerek ya da cevab beklenen FEV1 yüzdesindeki mutlak iyileflme olarak ifade edilmesi ile bir dereceye kadar engellenebilir. Bronkodilatör s n f n seçimi gibi doz ve zamanlaman n seçimi de bir çal flma popülasyonunda cevapl l k derecesini etkileyebilir. β-agonistlere cevap s kl kla ast mda bronkodilatör cevapl l - karakterize etmekte kullan lsa da, KOAH hastalar antikolinerjiklerin uygulanmas n takiben daha belirgin düzelme gösterebilirler [15]. Spirometrenin zamanlamas n n beklenen pik bronkodilasyon ile ayn zamana getirilmesi, bronkodilatöre optimal cevab n yakalanmas n sa lar. K sa etkili β-agoinstler ve kolinerjik antagonistlere ait zaman-cevap e risi her iki bronkodilatör için pik cevaplar n s ras yla ve dakika oldu unu göstermifltir [1]. Daha önceden de belirtildi i gibi farkl etki mekanizmalar olan bronkodilatörleri kombine etmek her ilaçla tek bafl na elde edilen maksimum bronkodilasyon derecesini artt rtabilir [16]. Bundan dolay, UPLIFT çal flmas nda hem salbutamol hem de ipratropium standart dozunun iki kat verilmifl ve daha önceden kullan lan bronkodilatör ajanlar bilinen etki sürelerinden daha uzun bir periyod için kesilmifltir (önceki bronkodilatör tedavinin rezidüel etkisini mevcut etki ile kar flt rmamak için), post-bronkodilatör spirometri uygulamas her iki ajan n beklenen pik ya da pike yak n bronkodilasyon etki zaman nda yap lm flt r (salbutamolden 30 dakika sonra ve ipratropiumdan 90 dakika sonra) ve s k kalite kontrolü ile merkezi spirometrinin kullan m KOAH hastalar nda optimal bronkodilatör cevapl l n belirlenmesi için en iyi imkan sa lanm flt r. UPLIFT çal flmas nda oldu u gibi yöntemsel olarak optimize edilmifl bronkodilatör testleri kullan rken bile cevapl l k tan m için seçilen eflik de er kriterleri de erlendirmeyi karmafl k hale getirebilir. Bir bronkodilatöre karfl k sa süreli cevab n belirgin olarak say lmas için önerilmifl kriterlerde tam bir fikir birli i EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 3 SAYI 2 17

7 yoktur, bu k smen bronkodilatör cevab n nas l ifade edilmesi gerekti i hakk nda kabul edilmifl bir konsensus olmamas ndan dolay d r [8, 17]. Güncel olarak bronkodilatör cevab n ifade edilmesinde kullan lan üç yayg n yöntem: pre-bronkodilatör FEV1 e göre %15 iyileflme [11]; pre-bronkodilatör FEV1 e göre %12 iyileflme art mutlak hacmin 200 ml artmas [8, 9]; ve pre-bronkodilatör FEV1 e göre mutlak beklenen yüzdesinde %10 iyileflme [2, 13, 14]. Önerilmifl olan bu kriterlerin seçimleri bir parça yanl olsa da, pre-bronkodilatör FEV1 e göre %12-15 düzelme sa lanmas n n mant bu eflik de erlerin en az ndan ast ml kiflilerde normal çal flma-içi de iflkenli i [18] ve plasebo inhalasyonuna cevab [19] aflt n gösteren kan tlarla desteklenmektedir. Düflük bir payda (ör. Düflük bir pre-bronkodilatör FEV1) bafllang ç üzerine yüzde olarak ifade edildi inde cevab büyütebilir; ancak ATS kriterleri mutlak hacim ( 200 ml), aç s ndan ek bir art rma gereksinimini içermektedir, bu pre-bronkodilatör FEV1 deki yüzde olarak ifade edilen iyileflme oran n dengeleyecek [8] ve ölçümlerin tekrarlanmas ndaki s n rlamalar da dikkate alacakt r. Buna ters olarak, FEV1 de önceden belirlenmifl mutlak art fl çok fliddetli KOAH hastalar nda klinik olarak anlaml say labilecek düzelmeleri azaltabilir, bu hastalar düflük bafllang ç de erleri nedeniyle göreceli olarak küçük mutlak FEV1 iyileflmelerinden alg lanabilir fayda görmektedirler. Beklenen FEV1 yüzdesinde %10 mutlak iyileflme kriteri paydan n düflük olmas etkisini minimize etmek için di er bir stratejidir [2, 14, 20] ve obstrüktif solunum yolu hastal olan hastalarda yap lm fl bir çal flmada bronkodilatör cevab n ifadesinde en yararl yöntem olarak gösterilmifltir [14]. Bu çal flmada post-bronkodilatör FEV1 iyileflmelerinde farkl kriterlerin uygulanmas n n farkl cevapl l k prevalanslar n n elde edilmesi ile sonuçlanaca gösterilmifltir. Hastalar hava ak m nda bu kriterlerden birine uyan post-bronkodilatör düzelmeleri gösterebilirler, ancak üç kriterin hepsi karfl lanamayabilir. Bu nedenle cevapl l n s n fland r lmas (yani cevapl ya karfl cevaps z) kullan lan kritere ba ml d r. Buna ek olarak, hangi kriterin uyguland n n önemi olmadan hem cevapl hem de zay f cevapl alt gruplarda bronkodilatör uygulanmas ndan sonra FEV1 de belirgin düzelmeler oldu u gözlenmifltir. Bu da reversibiliteyi ifade eden her metodun sürekli bir de iflken oldu unu ve belirgin de ifliklikler ile klinik olarak anlaml de iflikliklerin ayr m nda önemli oldu unu göstermektedir. KOAH hastalar n n yönetiminde tedavisinde cevapl ve cevaps z mutlak terimlerinin kullan larak ikilem oluflturulmas klinik olarak yararl olmayabilir. Hasta popülasyonunun bafllang ç karakteristiklerinden baz lar bu tür cevapl l k klasifikasyonlar ile iliflkili olabilir gibi görünmekte idi. Baz cevapl l k kriterlerine dayanarak erkeklerin kad nlara göre daha çok cevapl l var gibi görünüyordu. Aktif sigara içicilerin daha önce içmifl olanlara göre daha büyük bir yüzdesi FEV1 de %15 art fl kriteri kullan ld nda reversbl de- ildi. Az cevapl hastalar, kullan lan kriter ne olursa olsun genellikle daha düflük sigara kullan m (paket-y l olarak), daha uzun süreli KOAH ve daha yüksek SGRQ toplam skoru raporlam fllard. Ancak bu belirgin iliflkiler de erlerin genifl aral klar ve do al yatk nl klar n (kad nlarda erkeklere oranla daha küçük akci er hacmi bulunmas ve sigaray b rakm fl olanlarda sigara tüketmeyi halen tolere edebilen sigara içicilerine nazaran daha düflük akci er fonksiyonlar n n olabilmesi) çoklu de iflken analizinde yeterince düzeltmesinin yap lamam fl olabilmesi nedeniyle dikkatle izlenmelidir. Bu raporun amac KOAH da, FEV1 deki de ifliklikler ile ilgili yay nlanm fl kriterlerle tan mlanan bronkodilatör cevapl l n incelenmesi olmas na ra men [2, 8-14], FEV1 de bu kriterlerden bir veya daha fazlas na göre gerekli eflik de er art fl n gösteremeyen KOAH hastalar n n ço unun, izole bir hacim cevab olarak kabul edilebilecek olan, FVC ya da vital kapasitede belirgin düzelmeler gösterdi i uzun zamand r bilinmektedir [1,21]. Newton ve ark [22] salbutamol (fliddetli ve orta derecede hiperinflasyon olan KOAH hastalar nda s ras yla 336 ve 204 ml) uygulamas ndan sonra FVC de belirgin art fllar raporlam fllard r, buna paralel olarak çok az say daki hastada FEV1 deki düzelmeye ra men inspiratuvar kapasitede iyileflme ve fonksiyonel rezidüel kapasitede ve rezidüel volümde azalma saptanm flt r. Akci er hacmindeki bu de iflimlerin klinik anlam egzersiz s ras nda bronkodilatör tedaviyi takiben egzersiz dayan kl l nda ve dispnedeki iyileflmenin FEV1 art fl ndan çok, inspiratuvar kapasitede art fl ile korelasyon göstermesinin gözlemlenmesi ile önem kazanm flt r [23]. Bu çal flmada daha önceki gözlemlerle uyumlu olarak ortalama FVC bafllang ç de erlerine göre %20,1 ve 471 ml artm flt r. Çok fliddetli KOAH hastalar n n %49 unda hem FEV1 hem de FVC için bafllang ç de erinden %12 ve 200 ml art fl kriterleri uyguland nda ak m cevab oluflmadan hacim cevab n n görüldü ü de göz ard edilmemelidir. zole hacim cevab veren hastalar n yüzdesi hava ak m obstrüksiyonu ile artmaktad r (fiekil. 3d). fiu an için bronkodilatör cevapl l k resmi olarak sadece FEV1 de iyileflme olarak tan mlanmas na ra men, ast ml hastalara göre daha fazla izole hacim cevab gelifltiren KOAH hastalar için bronkodilatör cevapl l n sadece FEV1 iyileflmelerini de il, ayr ca tek bafl na ve FEV1 deki art fllara ek olarak akci er hacim art fl n içerecek flekilde yeniden tan mlanmas tart fl labilir. Özet olarak 5,756 KOAH hastas ndaki bu sonuçlar reversibiliteyi tan mlamak için kullan lan metoda ba l olmaks z n baflka ast m bulgusu olmayan KOAH hastalar nda belirgin akut bronkodilatör reversibiliteye iliflkin önceki raporlar do rulam fl ve geniflletmifltir. Bulgular global klinik UPLIFT çal flmas na kat lan orta- çok fliddetli KOAH hastalar n n çal flma bafllang c nda, bafllang ç FEV1 ve beklenen FEV1 yüzdesindeki art fllarla kan tland gibi, iki farkl s n fa ait inhale bronkodilatörün maksimale yak n dozlar na cevapl oldu unu göstermektedir. Olgular n yar s ndan fazlas, neredeyse 2/3 ü akut bronkodilatör cevapl l k için en yayg n olarak kullan lan kriterleri karfl lam fl ve 1/3 ünden fazlas beklenen yüzde kriterinde art fl ile akut cevapl l k göstermifltir. Reversibiliteyi tan mlamak için kullan lan kriterlere ba l olarak bafllang ç karakteristiklerinin cevapl l k üzerindeki etkisinin de iflken olmas çok da flafl rt c olmamal d r. Bu çal flmada ayr ca KOAH hastalar n n k sa etkili bronkodilatörlere belirgin bir ak m cevab oluflturmadan hacim cevab oluflturabildi i de gösterilmifltir ve ak m cevab gelifltirmeden hacim cevab gösteren hastalar n oran hava ak m obstrüksiyonunun fliddetiyle artm flt r. Bu çal flman n majör sonucu Tiyotropiyumun Fonksiyon Üzeri- 18 C LT 3 SAYI 2 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

8 ne Uzun Dönem Potansiyel Etkilerinin Anlafl lmas (UPLIFT) çal flmas nda kullan lan maksimale yak n bronkodilatör cevapl - l n de erlendirilmesi yönteminin, klinik uygulamas güç olsa da, kronik obstrüktif akci er hastal olan hastalarda genelde bilinenden daha fazla reversibiliteyi gösterdi i ve araflt rmalarda kullan labilir olmas d r. TEfiEKKÜR The authors would like to acknowledge T. Keyser (Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT, USA) for editorial support in thepreparation of this manuscript. KAYNAKLAR 1 Tashkin DP. Measurement and significance of the bronchodilator response. In: Jenne JW, Murphy S, eds. Drug Therapy for Asthma: Research and Clinical Practice. Lung Biology in Health and Disease. New York, Marcel Dekker, Inc, 1987; pp Anthonisen NR, Wright EC. Bronchodilator response in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1986; 133: Dorinsky PM, Reisner C, Ferguson GT, Menjoge SS, Serby CW, Witek TJ Jr. The combination of ipratropium and albuterol optimizes pulmonary function reversibility testing in patients with COPD. Chest 1999; 115: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Guidelines: workshop report. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated September, Date last accessed: January 13, Celli BR, MacNee W, committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: Kesten S, Rebuck AS. Is the short-term response to inhaled f3-adrenergic agonist sensitive or specific for distinguishing between asthma and COPD? Chest 1994; 105: Decramer M, Celli B, Tashkin DP, et al. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. / COPD 2004; 1: American Thoracic Society. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis 1991; 144: Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26: Tashkin D, Kesten S. Long-term treatment benefits with tiotropium in COPD patients with and without short-term bronchodilator responses. Chest 2003; 123: Criteria for the assessment of reversibility in airways obstruction. Report of the Committee on Emphysema, American College of Chest Physicians. Chest 1974; 65: Routine nebulized ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD. The COMBIVENT Inhalation Solution Study Group. Chest 1997; 112: Eliasson O, Degraff AC Jr. The use of criteria forreversibility and obstruction to define patient groups for bronchodilator trials. Influence of clinical diagnosis, spirometric, and anthropometric variables. Am Rev Respir Dis 1985; 132: Brand PL, Quanjer PH, Postma DS, et al. Interpretation of bronchodilator response in patients with obstructive airways disease. The Dutch Chronic Non-Specific Lung Disease (CNSLD) Study Group. Thorax 1992; 47: Chapman KR. Anticholinergic bronchodilators for adult obstructive airways disease. Am f Med 1991; 91: Suppl. 4A, 13S-16S. 16 In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85-day multicenter trial. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. Chest 1994; 105: Hansen JE, Casaburi R, Goldberg AS. A statistical approach for assessment of bronchodilator responsiveness in pulmonary function testing. Chest 1993; 104: Pennock BE, Rogers RM, McCaffree DR. Changes in measured spirometric indices. What is significant? Chest 1981; 80: Sourk RL, Nugent KM. Bronchodilator testing: confidence intervals derived from placebo inhalations. Am Rev Respir Dis 1983; 128: Anthonisen NR, Wright EC, Hodgkin JE. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1986; 133: Ransdell JW, Tisi GM. Determination of bronchodilatation in the clinical pulmonary function laboratory. Role of static changes in lung volumes. Chest 1979; 76: Newton MF, O'Donnell DE, Forkert L. Response of lung volumes to inhaled salbutamol in a large population of patients with severe hyperinflation. Chest 2002; 121: O'Donnell D, Fliige T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004; 23: EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL C LT 3 SAYI 2 19