ASTIMLI HASTALARDA MYCOPLASMA PNEUMONİAE, CHLAMYDİA PNEUMONİAE, HELİCOBACTER PYLORİ SIKLIĞI VE HASTALIKLA İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PEDİATRİK ALLERJİ-İMMÜNOLOJİ BİLİM DALI ASTIMLI HASTALARDA MYCOPLASMA PNEUMONİAE, CHLAMYDİA PNEUMONİAE, HELİCOBACTER PYLORİ SIKLIĞI VE HASTALIKLA İLİŞKİSİ DR. ALİ ANNAGÜR TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMANI Prof. Dr. Seval GÜNEŞER KENDİRLİ ADANA 2005

2 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PEDİATRİK ALLERJİ-İMMÜNOLOJİ BİLİM DALI ASTIMLI HASTALARDA MYCOPLASMA PNEUMONİAE, CHLAMYDİA PNEUMONİAE, HELİCOBACTER PYLORİ SIKLIĞI VE HASTALIKLA İLİŞKİSİ DR. ALİ ANNAGÜR TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMANI Prof. Dr. Seval GÜNEŞER KENDİRLİ Bu tez, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Fonu tarafından Desteklenmiştir. PROJE NO: TF LTP 24 ADANA

3 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimi süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, destek ve yardımlarını gördüğüm tüm değerli hocalarıma, Tezimin seçimi ve yürütülmesinde bana ışık tutup yol gösteren, desteğini esirgemeyen tez hocam sayın Prof. Dr. Seval Güneşer Kendirli ye, Tezimin her aşamasında yardımlarını esirgemeyen Doç. Dr. Mustafa Yılmaz a Çalışma süresince verilerin toplanmasında gösterdikleri yakın ilgi ve yardımları için tüm Pediatrik Allerji ve İmmünoloji çalışanlarına, Laboratuar çalışmalarında her türlü kolaylığı gösteren sayın Dr Salih Çetiner e, Verilerin istatistiksel analizinde emeği geçen Dr. Yaşar Sertdemir e Uzmanlık eğitimi süresince birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma, Tüm eğitimim süresince manevi destek veren sevgili anneme ve babama Uzmanlık eğitimin ve tezimin her aşamasında maddi-manevi yardımlarından, sabır ve gösterdikleri özveriden dolayı çocuklarım Ceren, Ahmet Ozan ve değerli eşim Dr. Bilge Burçak Annagür e Sonsuz teşekkürler I

4 İÇİNDEKİLER Sayfa No TEŞEKKÜR I İÇİNDEKİLER II TABLO LİSTESİ IV ŞEKİL LİSTESİ V KISALTMALAR VI ÖZET VII ABSTRACT IX 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER ASTIM Epidemiyoloji Etyoloji Astım İmmünopatogenezi İmmün Yanıtın Başlaması Hava Yolu Aşırı Duyarlılığı Hava Yolu Obstrüksiyonu Hava Yollarında Kalıcı Yapısal Değişiklikler Astımın Sınıflandırılması Tanı Klinik Özellikler Fizik Muayene Laboratuar Testleri Ayırıcı Tanı Çocukluk Çağında Astım Tedavisi CHLAMYDİA PNEUMONİAE Epidemiyoloji Klinik Laboratuar Tedavi Komplikasyonlar MYCOPLASMA PNEUMONİAE Epidemiyoloji 27 II

5 Klinik Laboratuar Tedavi HELİCOBACTER PYLORİ Epidemiyoloji Klinik Tanı Tedavi ASTIM VE İNFEKSİYON İLİŞKİSİ Astım Ataklarında Viral İnfeksiyonların Rolü Astım Ataklarında Bakteriyel İnfeksiyonların Rolü GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Kabul Kriterleri Deri Testi Solunum Fonksiyon Testi Serum Total IgE Düzeyi Serolojik İncelemeler İstatistiksel Analiz BULGULAR Demografik özellikler Serolojik Test Sonuçları Phadiotop Sonuçları Atopi Sonuçları Total IgE Sonuçları Solunum Fonksiyon Testi Sonuçları TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ 81 III

6 TABLO LİSTESİ Sayfa No Tablo 1: Astımın şiddetine göre sınıflandırılması 15 Tablo 2: Çocukluk çağı astımda ayırıcı tanı 20 Tablo 3: Astım tedavisinde kullanılan ilaç grupları 21 Tablo 4: Kronik astım tedavi basamakları 23 Tablo 5: C.pneumoniae infeksiyonu ile ilgili hastalıklar 24 Tablo 6: M.pneumoniae nın neden olduğu ekstra pulmoner hastalıklar 29 Tablo 7: Helicobacter pylori nin sorumlu olduğu ileri sürülen klinikler 32 Tablo 8: Çocuk ve adolesanlarda H.pylori tedavi rejimleri 33 Tablo 9: Hastaların değerlendirilmesinde kullanılan tetkikler 39 Tablo 10: Grupların yaş ve cinsiyet dağılımı 42 Tablo 11: Grup 1 in M.pneumoniae IgM ve IgG antikor sonuçları 43 Tablo 12: M.pneumoniae IgM antikor sonuçları 43 Tablo 13: M.pneumoniae IgG antikor sonuçları 43 Tablo 14: Grup 1 in C.pneumoniae IgM ve IgG antikor sonuçları 44 Tablo 15: C. pneumoniae IgM antikor sonuçları 44 Tablo 16: C pneumoniae IgG antikor sonuçları 45 Tablo 17: Grup 1 in H.pylori IgM ve IgG antikor sonuçları 45 Tablo 18: H.pylori IgM antikor sonuçları 45 Tablo 19: H.pylori IgG antikor sonuçları 46 Tablo 20: Grup 1 serolojik test sonuçları 46 Tablo 21: Grup 2 serolojik test sonuçları 46 Tablo 22: Grup 3 serolojik test sonuçları 47 Tablo 23: Phadiotop sonuçları 47 Tablo 24: Atopi sonuçları 47 Tablo 25: Serum total IgE sonuçları 48 Tablo 26: Grup 1 solunum fonksiyon testi sonuçları 48 Tablo 27: Grup 2 ve Grup 3 SFT sonuçları 49 Tablo-28: Grup 1 demografik özellikleri ve test sonuçları 50 Tablo-29: Grup 1 demografik özellikleri ve SFT sonuçları 51 Tablo-30: Grup 2 demografik özellikleri ve test sonuçları 52 Tablo-31: Grup 3 demografik özellikleri ve test sonuçları 53 IV

7 ŞEKİL LİSTESİ Sayfa No Şekil-1: Hava yolu epitel hücrelerinin fonksiyonu 11 Şekil-2: Allerjik inflamasyonun gelişimi 12 Şekil-3: Epitel-mezenşim hücreleri ile Th-2 etkileşimi 13 V

8 KISALTMALAR ISAAC :International Study of Asthma and Allergies in Childhood PCR :Polymerase Chain Reaction IL :İnterlökin TNF :Tümör Nekrozis Faktör PG :Prostaglandin GM-CSF :Granülosit Makrofaj Koloni Stimüle Edici Faktör IFN :İnterferon VCAM :Vasküler Hücre Adhezyon Molekülü ICAM :İntersellüler Adhezyon Molekülü APC :Antijen sunan Hücre RSV :Respiratuar Sinsityal Virüs GÖR :Gastroözefagial Reflü SFT :Solunum Fonksiyon Testi FVC :Zorlu Vital Kapasite FEV1 :1. saniye Zorlu Ekspiratuvar Volüm PEF :Tepe Akım Hızı MEF Ig RAST ECP Th MHC CD PAF SP TWAR DNA RNA EBV HSV HAV PPD BCG :Mid Ekspiratuavar Akım Hızı :İmmunglobulin :Radioallergosorbent Test :Eozinofilik Katyonik Protein :T hepler :Major Doku Uygunluğu antijeni :yüzey belirleyicisi :Platelet Aktive Edici Faktör :Substant P :Taiwan Acute Respiratory :Deoksiribonükleik Asit :Reoksiribonükleik Asit :Ebstain Barr Virüs :Herpes Simplex Virüs :Hepatit A Virüs :Pürifiye Protein Derivesi :Bacille Calmette Guerin VI

9 ÖZET Astımlı Hastalarda Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia Pneumoniae, Helicobacter Pylori Sıklığı ve Hastalıkla İlişkisi Astım, hava yolu aşırı duyarlılığı ve yaygın hava yolu daralması ile karakterize kronik inflamatuar bir hava yolu hastalığıdır. Astım gelişmesini ve şiddetini birkaç faktör etkilemektedir. Genetik predispozisyon, atopi, çevresel faktörler, gen-çevre etkileşimi, stres, obesite, diyet, sosyoekonomik durum ve infeksiyonlar astım gelişimindeki etyolojik faktörlerdir. Bu çalışmada, akut ve kronik astımlı hastalarda M.pneumoniae, C.pneumoniae ve H.pylori nin sıklığını belirlemek, hastalıkla ilişkisini araştırmak istedik Çalışmaya 5-15 yaş arası (Ort ± SS : 9,7 ± 2,2 yıl) çocuklar alındı. Araştırmaya erkek ve kız toplam 115 çocuk alındı (akut astım atağı olan 37 hasta (grup 1), stabil astımlı 42 hasta (grup 2) ve 36 sağlıklı kontrol (grup 3)). Çalışmaya alınan tüm çocuklara, solunum fonksiyon testi, phadiotop, total IgE, rutin prick test, M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori için spesifik IgM ve IgG antikor ölçümleri (ELİSA) yapıldı. Grup 1 deki hastaların, 3 ünde (%8,1) M.pneumoniae IgM, 2 sinde (%5,4) M.pneumoniae IgG, 5 inde ((%13,5) C.pneumoniae IgM, 7 sinde ((%18,9) C.pneumoniae IgG, 14 ünde (%37,8) H.pylori IgM, 12 sinde (%32,4) H.pylori IgG pozitif olarak saptandı. Grup 2 deki hastaların, 2 sinde (%4,8) M.pneumoniae IgG, 17 sinde ((%40,5) C.pneumoniae IgG, 11 inde (%26,2) H.pylori IgM, 8 inde (%19) H.pylori IgG pozitif olarak saptandı. Grup 3 teki hastaların, 4 ünde (%11,1) M.pneumoniae IgG, 8 inde ((%22,2) C.pneumoniae IgG, 10 unda (%27,8) H.pylori IgM, 6 sında (%16,7) H.pylori IgG pozitif olarak saptandı. Grup 2 ve grup 3 te M.pneumoniae IgM, C.pneumoniae IgM pozitifliği saptanmadı. Gruplar M.pneumoniae IgM ve C.pneumoniae IgM pozitifliği açısından karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,031, p=0,003). Diğer serolojik test sonuçları karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Serum total IgE ortalaması grup 1 de 587 ± 614 IU/mL, grup 2 de 295 ± 286 ( ), grup 3 te 44 ± 24 olarak bulundu. Grup 1 de 31 hasta (%83,8), grup 2 de 30 hasta (%71,4) atopi saptandı. Grup 1 de 30 hastada (%81,1), grup 2 de 30 hastada (%71,4) phadiotop pozitif saptandı. VII

10 Sonuç olarak, astım gelişmesi ve atağında H.pylorinin etyolojik bir etkisi olmadığını, akut M.pneumoniae ve C.pneumoniae infeksiyonlarının astım ataklarının ortaya çıkmasında etyolojik bir faktör olduğunu saptadık. Anahtar kelimeler: Astım, M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori VIII

11 ABSTRACT Frequency of Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia Pneumoniae, Helicobacter Pylori Infections In Asthma Patients and Their Relationship With Asthma Asthma is a hyper reactive inflammatory chronic airway disease characterized with obstruction of small airways. There are many factors that affect the development and severity of asthma; such as genetical predisposition, atopy, environmental factors, geneenvironmental interactions, stress, obesity, diet, socio-economic conditions and infectious causes. In this study we investigated frequency of M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori in asthma patients and whether these microorganisms have any causal relationship with asthma. Children with age group 5-15 years (mean ± SS, 9.7 ± 2.2 years) were taken into scope of study.total of 115 boys and girls have been taken in to study. Patients according to their clinical conditions were divided into 3 groups: Group 1 had 37 patients with acute asthma attacks; group 2 had 42 patients with stable asthma and group 3 was normal control group of 36 patients. Respiratory function test, phadiotop, total IgE, routine prick test, spesific IgM for M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori, IgG antibody (ELİSA) tests were performed on all patients. In group 1, 8.1% (3 patients) of all had M.pneumoniae IgM, 5.4 % (2 patients) had M.pneumoniae IgG, 13.5% (5 patients) had C.pneumoniae IgM, 18.9% (7 patients) had C.pneumoniae IgG, 37.8% (14 patients) had H.pylori IgM, and 32.4% (12 patients) had H.pylori IgG positivity. In group 2, 4.8% (2 patients) had M.pneumoniae IgG, 40.5% (17 patients) had C.pneumoniae IgG, 26.2% (11 patients) had H.pylori IgM, 19% (8 patients) had H.pylori IgG positivity. In group 3, 11.1% (4 patients) had M.pneumoniae IgG, 22.2% (8 patients) had C.pneumoniae IgG, 27.8% (10 patients) had H.pylori IgM, and 19% (8 patients) had H.pylori IgG positivity. In group 2 and group 3, M.pneumoniae IgM and C.pneumoniae IgM positivity was not detected. When the groups were compared with respect to M.pneumoniae IgM and C.pneumoniae IgM positivity, it was found out that, there was a significant statistical difference between the groups (p=0.031, p=0.003). On the contrary no significant statistical differences were detected in comparison of other serological tests. IX

12 Mean serum level of total IgE was found to be 587 ± 614 IU/ml in group 1, 295 ± 286 IU/ml in group 2, and 44 ± 24 IU/ml in group 3. We found atopy on 31 patients (83.8%) of group1, while this rate 71.4% with 30patients in group 2. Phadiotop test was positive in 30 patients (81,1%) of group1, and 30 patients (71,4%) of group 2. In conclusion, the present study revealed that, there was no relationship between H.pylori and asthma, however, M.pneumoniae and C.pneumoniae infections were found to be affective etiologic factors in asthma exacerbations. Key Words: Asthma, M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.pylori X

13 1. GİRİŞ ve AMAÇ Astım, hava yolu aşırı duyarlılığı ve yaygın hava yolu daralması ile karakterize kronik inflamatuar bir hava yolu hastalığıdır. Etkin terapötik ajanların geliştirilmesine rağmen hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde prevalansı artmaya devam etmektedir. Astım çocukluk çağı kronik hastalıkları içinde okul devamsızlığına en sık neden olan, yaşam kalitesini bozan, önemli mortalite ve morbiditesi olan bir hastalıktır (1). Astım, multifaktöriyal bir hastalıktır. Allerjik hastalılara predispoze genetik faktörler ve çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu gelişmektedir. Astım şiddetini ve gelişmesini birkaç faktör etkilemektedir. Genetik predispozisyon, atopi, çevresel faktörler, gen-çevre etkileşimi, stres, obesite, diyet, sosyoekonomik durum ve infeksiyonlar astım gelişiminde önemli rol alan faktörlerdir. Hava yolu inflamasyonu oluşmasında ilk aşama, kişinin bu çevresel etkenlere karşı duyarlılaşmasıdır. İnfeksiyon ajanları bu duyarlılaşma sürecini kolaylaştırabildikleri gibi hastalığın akut alevlenmesini de tetikleyebilmektedir (2). Astım prevalansındaki artışa paralel olarak astım gelişiminde rol oynayan risk faktörlerine yönelik çalışmalar giderek artmaktadır. Bazı infeksiyon ajanlarının astım gelişiminde rol oynayabileceği ilk kez 1958 de Bruce Pearson, 1962 de Swineford ve ark. tarafından fark edilmiştir (3). Daha sonra yapılan çalışmalarda atipik infeksiyonların astım ile ilişkisi olduğu gösterilmiş ve bu ilişkinin niteliği günümüzde canlı bir tartışma konusu olmuştur. Asıl sorun infeksiyonun olmasının mı, infeksiyonun tipinin mi, infeksiyonun zamanının mı yoksa bunların kombinasyonunun mu astımda artışa veya azalışa neden olup olmadığıdır. Birçok farklı bakteriyel infeksiyonun astıma predispozisyon veya korunması ile ilişkilendirilmiştir. Mycoplasma Pneumoniae ve Chlamydia Pneumoniae gibi atipik mikroorganizmalar astımın ortaya çıkışında veya astım ataklarında etkili olduğu üzerinde sık araştırma yapılan bir tartışma konusu olmuştur (4). Küçük çocuklarda akut astım ataklarının %50-60 ından virüsler ve diğer patojenler sorumlu tutulurken, daha ileri yaşlardaki çocuklarda bu oran %25 düzeylerindedir. Viral alt solunum yolu infeksiyonları erişkinlerdeki akut astım alevlenmelerinin %30-40 ından sorumlu tutulmaktadır (5). Astımı olmayan hastalarda yapılan çalışmalarda atipik organizmalar ile gelişen respiratuar sistem infeksiyonlarında ekspiratuar akım oranında azalma ve artmış hava yolu direncinde artış geliştiği gösterilmiştir (6). Atipik mikroorganizmalar ile gelişen 1

14 infeksiyonlar non-astmatik erişkin hastalarda astım semptomlarının (wheezing) gelişmesine neden olduğu yapılan çalışmalarda saptanmıştır (7, 8). Martin et al. (9), 55 astımlı hasta ve 11 sağlıklı kontrolde yaptıkları çalışmada PCR, kültür ve serolojik yöntemleri kullanarak, 25 hastada M.pneumoniae ve 8 hastada C.pneumoniae pozitif olarak saptamışlardır. Hahn et al. (10), akut C.pneumoniae infeksiyonunun, yetişkinlerde astım başlangıcıyla ilişkili olabileceğini, akut solunum sistemi infeksiyonuna sahip 365 hastada yapılan serolojik çalışmalarda belirlenmişlerdir. Bu çalışmada hastaların 19 unda (%5 inde) akut C.pneumoniae infeksiyonu serolojik olarak saptanmıştır. C.pneumoniae infeksiyonu belirlenmiş olan bireylerin 9 unda bronkospazm belirlenmiş ve bu hastaların 4 ünde önceden saptanmış olan astımın alevlenmesi olduğu, 4 hastanın ise akut C.pneumoniae infeksiyonu sonrası astım geliştiği göstermişlerdir. Biscardi et al. (11), 170 i astım atağı ile başvuran ve 152 si stabil astım veya riniti olan çocuk hastayı çalışmaya dahil etmişler. Atak ile başvuran hastalardan 51 ilk kez astım atağı geçiren 119 u astım tanılı olup atak ile başvuran hastaydı. Astım tanısı olup atak ile hastaneye yatırılan hastalarda yapılan serolojik testlerde; 4 hastada (%3,4) akut C.pneumoniae infeksiyonu, 24 hastada (%20) akut M.pneumoniae infeksiyonu saptanmış. İlk kez astım atağı ile başvuran hastalarda ise 3 hastada (%6) akut C.pneumoniae infeksiyonu, ve dikkat çekici olarak 26 hastada (%50) akut M.pneumoniae infeksiyonu saptanmıştır. Kontrol grubunda 8 hastada (%5,2) akut M.pneumoniae infeksiyonu saptanmış. Çalışmacılar akut M.pneumoniae infeksiyonunun astım gelişiminde predispozisyon oluşturduğunu ve astım ataklarına tetikleyici faktör olduğunu göstermişlerdir. Literatürde H.pylori ve kronik bronşit arasındaki ilişkinin patogenezini araştıran bir çalışma yoktur. Tsang et al. (12), 2000 yılında astımlı 90 hastada H.pylori prevalansı ile ilgili ilk kohort çalışmayı yaptılar. H,pylori seroprevalansını kontrol grubunda %38,1 iken astımlı hastalarda %47,3 olarak bulundu. Aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanamamıştır. Çalışmamızda akut ve kronik astımlı çocuk hastalarda M.pneumoniae, C.pneumoniae ve H.pylori nin sıklığını belirlemek, astım gelişmesinde ve alevlenmesinde rolü olup olmadığını belirlemek istedik. Bu amaçla M.pneumoniae, C.pneumoniae ve H.pylori infeksiyonlarının en sık görüldüğü 5-15 yaş grubunda akut astım atağı olan 37 hasta, stabil astımlı olan 42 hasta ve 36 sı kontrol grubunda olmak üzere 115 çocuk çalışmaya alındı. 2

15 2. GENEL BİLGİLER 2.1. ASTIM Astım, yineleyen öksürük, nefes darlığı ve wheezing (hışıltı) atakları ile seyreden, kendiliğinden veya tedavi ile düzelebilen solunum yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. Astımda değişik derecelerde hava akımında azalma ve çoğu kez artmış bronşiyal aşırı duyarlılığı (hiperreaktivite) eşlik ettiği, patofizyolojik olarak özellikle mast hücreleri, eozinofiller ve T lenfositlerinin öncelikli olarak rol aldığı bir hastalıktır (13,14,15) Epidemiyoloji Astım prevalansı ülkeden ülkeye veya bir ülkenin bir bölgesinden diğer bölgesine farklılık göstermektedir. Değişen yaşam koşulları, çevre ve hava kirliliği, kapalı ortamlarda yaşam artışı, giderek azalan egzersiz, sigara, diyet alışkanlıklarında değişiklikler ve henüz tam olarak açıklanamamış genetik faktörler bu farklılıktan sorumlu tutulmaktadır. Prevalanstaki artışı en güvenilir gösteren araştırmalar, yıl gibi aralarla tamamen aynı metodu kullanarak yapılanlardır. Ulusal Alerji ve Klinik İmmünoloji derneğince 1992 de ortak bir metod kullanılarak başlatılan astım prevalansı araştırmasında 6-14 yaş arası çocuklarda kümülatif astım prevalansı Adana da (19) %12.9, Ankara da (20) %6.9, Bursa da (21) %7.8, İzmir de (22) %4.9 bulunmuştur. ISAAC protokolü ile yılları arasında yapılan bir başka araştırmada doktor tanılı astım prevalansı Adana da %5, kümülatif astım prevalansı ise Adana da (23) %12.6, Samsun da (24) %14.5, İstanbul da (25) %9.8 ve Ankara da (26) %8.1 olarak bulunmuştur. Astımın diğer ülkelerde görülme sıklığı ABD de (17) % , Avusturalya da (18) % , Yeni Zelanda da (18) %16.8, Avrupa ülkelerinde (18) ise %4-12 dir. Amerika Birleşik Devletleri nde (ABD) 1998 yılında yapılan istatistiklere göre, 8.65 milyon çocuğun (%12.1) doktor tanılı astım olduğu ve 3.8 milyon çocuğunda (%5.3) hayatın ilk 12 ayında bir astım episodu geçirdiği belirlenmiştir. ABD da astımlı çocukların yıllık olarak 10.1 milyon gün okul kaybı, kez hastaneye yatış ve kez acil servise başvurdukları tespit edilmiştir. Astımdan yıllık ölüm oranı yüz binde 0.3 gibi düşük olmakla birlikte 1998 de 164 çocuk astım nedeniyle ölmüştür (16) Etiyoloji Hava yolu inflamasyonunun oluşmasında genetik ve çevresel faktörler rol oynar. Yıllardır astım ve atopinin ailesel geçiş gösterdiği bilinse de astım fenotipinin belirlenmesinde tek başına genetik faktörlerin yeterli olmadığı, genetik yatkınlığı olan 3

16 kişilerde intrauterin dönemde ve yaşamın ilk yıllarında karşılaşılan çevresel faktörlerin kişinin astım fenotipine uyarlanmasına neden olduğu bilinmektedir (27) Kişiye Ait Faktörler a) Genetik Yatkınlık Astım kalıtsal bir hastalıktır. Genetik özellikler tek başına ele alındığında genel olarak astım %5-10 oranında görülürken, anne veya babadan birinin astım oluşu durumunda bu oran %20-30 a yükselmekte, anne ve babanın her ikisinin astımlı olması durumunda ise %60-70 gibi oldukça yüksek rakamlara ulaşmaktadır. İkizlerde yapılan çalışmalarda monozigotiklerde astım görülme birlikteliği %14.7, dizigotiklerde %8.7 olarak bildirilmiştir. Astımın genetik boyutu ile ilgili olarak en önemli sorun hastalığın ne şekilde tanımlandığı ile ilgilidir. Hastalığı tanımlayan tek bir parametre olmadığı için birden fazla hastalık aday geni saptanmıştır. Astım genetiğini araştıran çalışmalarda astım ilişkili 15 otozomal kromozomda, 22 den fazla gen loküsü bulunmuştur (28, 29, 30). b) Atopi Atopi kalıtsal olarak çevresel allerjenlere karşı spesifik IgE yanıtı oluşmasıdır. Epidemiyolojik araştırmalarda atopi değerlendirmesinde kişinin deri testlerinde allerjenlerden en az birine pozitif reaksiyon vermesi bulunması veya in vitro ortamda kanda yüksek IgE değerlerinin saptanması ile yapılır. Kişinin atopik oluşu astım gelişimi için önemli bir risk faktörüdür (16). c) Cinsiyet Astım küçük yaşlarda erkek çocuklarda daha sık görülür. Bu durum erkek çocuktaki hava yollarının mekanik özellikleriyle açıklanmaktadır. Erkeklerde puberte öncesi hava yollarının çapı daha dar, hava yolu tonusu daha fazla ve IgE daha yüksektir. Ancak puberte ile birlikte erkek çocuğun göğüs yapısındaki değişim sonucu astım prevalansı kız ve erkek çocuklarda eşitlenir. Erişkin yaşlarda ise astım kadınlarda sıktır (31, 32). d) Irk Birçok araştırmada aynı bölgede yaşayan farklı etnik kökendeki kişilerde astım prevalansının değişken olması başlangıçta etnik bir farklılığı düşündürse de daha sonraki değerlendirmelerde bu farklılığın sosyoekonomik ve çevresel faktörlerdeki değişiklikten kaynaklandığı anlaşılmıştır (32). e) Obesite Prospektif kohort çalışmalarda, beden kitle indeksi (BKİ) artmış olgularda astımın daha fazla oranda görüldüğü bildirilmiştir. Seksenaltıbin erişkini kapsayan bir 4

17 kohort araştırmada obez olmayan kişilerle karşılaştırıldığında astım gelişme rölatif riski 2.7 olarak bulunmuştur. Küçük hasta gruplarında yapılan çalışmalarda astımlı hastaların kilo kaybı ile birlikte solunum fonksiyonlarında düzelme, semptom giderici kullanma ve astım atağı sıklığında azalmalar bildirilmiştir (32, 33). f) Gastroözefagial Reflü (GÖR) Astımlı erişkin ve çocuklarda %45-65 oranında GÖR saptanmaktadır. Tam mekanizması bilinmemekle birlikte mikroaspirasyonlar veya özefagusun irritasyonu ile refleks olarak bronkokonsrüksiyon oluştuğu düşünülmektedir. Etkin bir tedavi yapılabilmesi için astım şiddetini etkileyen bu tetik çekici faktörlerin bilinmesi önemlidir Çevreye Ait Faktörler Son yıllarda özellikle sanayileşmiş bölgelerde çocukluk çağı astımı ve alerjik hastalıklarda rahatsız edici boyutta bir artış söz konusudur. Batı toplumlarındaki bu belirgin artışın sadece genetik faktörler ya da tanı olanaklarındaki iyileşme ile açıklanmasının pek mümkün olmadığı vurgulanmakta, çevresek faktörlerin özellikle batılılaşmış yaşam tarzının önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Astım ve diğer allerjik hastalıklardaki prevalans artışının nedeni ile ilgili olarak 1989 yılında David Strachan tarafından yapılan açıklama büyük ilgi çekmiştir. Strachan a göre, son yüzyılda giderek ailelerin küçülmesi, ev içi konforundaki iyileşme ve kişisel temizlik standartlarında artma, ailedeki genç bireyler arasında çapraz infeksiyonları azaltmıştır. Bu durum atopik hastalıkların yaygınlaşmasına neden olabilir. Hijyen hipotezinin ilk tanımlandığı araştırmada çok çocuklu ailelerde sık infeksiyon olması nedeniyle atopi gelişimine karşı koruyucu bir özellik geliştiği öne sürülmüştür. Hijyen hipotezinin özü şu şekildedir; yenidoğan bebek Th-2 tipi bir hücre profili ile dünyaya gelir. Daha sonraki yaşamının ilk aylarında doğal bir şekilde karşılaştığı mikroorganizmalar bebekteki Th-2 tipi sitokin profilini Th-1 e çevirerek normal immün sistem matürasyonuna neden olur. Ancak fazla hijyenik bir ortamda infant bu mikroorganizmalarla karşılaşmazsa bu hücre dönüşümü gerçekleşmeyecek, Th-2 tipi hakimiyet gerçekleşecek, bebek atopi ve astım gelişimine açık olacaktır. (34, 35, 36). a) Aile Büyüklüğü Aile içinde kardeş sayısının fazla olmasının koruyucu etkisi olduğu ileri sürülmektedir. Aile büyüklüğünün alerjik hastalıklar üzerine etkisini araştıran 53 farklı çalışmanın incelendiği bir raporda; egzama için 11 çalışmanın 9 da, astım ve wheezing için 31 çalışmanın 21 de, saman nezlesi için 17 çalışmanın hepsinde, atopi 5

18 ve IgE reaktivitesi için 16 çalışmanın 14 ünde kardeş sayısı ile hastalık riski arasında ters orantılı ilişki gösterilmiştir (37). b) Çocuk Günlük Bakım Merkezleri (kreş) Kreşler çocuklarda sonradan gelişen atopi ve alerjik hastalıklar üzerindeki etkisi, ilgi çeken bir konudur. Bir çalışmada yaşamın birinci yılı içinde (6-11 ay) kreşe verilen, küçük ailelerden gelen çocuklarda, bir yaşından sonra verilenler göre geç dönemde (5-14 yaş) atopi ve saman nezlesi prevalansının daha düşük olduğu saptanmıştır (38). c) Şehir Yaşamı ve Sosyoekonomik Durum Avrupa da düşük sosyoekonomik koşullarda yaşayanlarda ve büyük ailelerde alerjik hastalıkların daha az olduğunun saptanması, batılılaşmış yaşam biçimine geçiş neticesi küçülen aile yapısı ve astımdan koruyucu etkiyi (bebek bağışıklık sistemini uyaracak infeksiyon maruziyetini) ortadan kaldırdığı teorisini güçlendirmektedir (39). Şehir yaşamı için tipik olan sigara, aşırı kalabalık, kötü havalandırma, uygunsuz ısınma, rutubet gibi çevresel risk faktörleri astımı şiddetlendirmektedir (40). Şehirde astım olgularının çoğuna alerjik bozukluklar eşlik etmektedir. Bazı çalışmalara göre başlıca tetikleyici faktör, hamam böceği duyarlılığıdır (41). Günümüzde hamam böceği duyarlılığı, astım ve alerjinin en önemli nedenlerinden biri olarak tanımlanmaktadır (42). Ev içi allerjenler arasında akarlar, önde gelen ajanlar olmakla birlikte hamam böceği allerjenleri ev tozu içeriğinin önemli bir parçası olarak bilinmektedir (42, 43). ç) Sigara Astım gelişimini etkileyecek faktörler içinde belki de en önemlilerinden biri pasif sigara dumanı maruziyetidir. Özellikle annenin sigara içiyor olmasının çocuklarda solunum fonksiyonları gelişimini olumsuz etkilediği bildirilmektedir (44). Çevresel maruziyet, hava yolu reaktivitesi de arttırmakta, annenin sigara içmesi ve atopi, çocuklarda hava yolu duyarlılığının belirleyicisi olabilmektedir (45, 46). Yenidoğan bebeklerin %12.8 de kord kanında IgE nin yüksek bulunması ve bu bulgunun annebabanın sigara içmesi, annede alerji öyküsü, doğum ayı ile pozitif ilişkisi göstermesi, intrauterin dönemde bile sigaraya maruz kalınmasının atopi ve astım açısından risk oluşturduğunu desteklemektedir (47). Yüksek sosyoekonomik sınıfta, saman nezlesi gibi alerjik hastalıklar ve IgE duyarlılığının artmış prevalansı ile doğru orantılı bir ilişki göstermektedir (48). İngiltere de yapılan bir çalışmada, düşük sosyal sınıfa kıyasla yüksel sosyal sınıftaki ailelerin çocuklarında alerjik hastalık riskinin arttığını göstermiştir (49). 6

19 d) Evcil Hayvan Besleme Yaşamın ilk yıllarında evcil hayvan maruziyetinin alerji ve astım açısından dost mu yoksa düşman mı olduğu hala tartışmalıdır. Evcil hayvan beslemenin duyarlılık açısından risk faktörü olduğu ve hayvan duyarlılığının da astım gelişiminde rol oynayabileceği düşünülürken, konu ile ilgili epidemiyolojik araştırmaların çoğunun bu düşünceyi doğrulamakta yetersiz olduğu ileri sürülmektedir (34, 50). Bu düşüncenin tam tersine bazı çalışmalar, artmış kedi köpek maruziyetinin, duyarlılık, hayvan alerjisi yada astım gelişim riskinde azalma ile ilişkili olabileceğini desteklemektedir (51, 52). e) Antroposofik Yaşam Biçimi Antibiyotik ve antipiretik kullanımı ile aşılamanın kısıtlandığı, bebeklikte anne sütü ile beslemeye özen gösterilen, spontan fermantasyon ile korunmuş bol miktarda laktobasil içeren sebzeler ile biyodinamik çiftlik ilkelerine göre üretilmiş lokal yiyeceklerin tüketildiği bu yaşam biçiminin atopi riskini azaltabileceği ileri sürülmektedir (34). Antroposofik yaşam ilkelerinin benimsendiği Steiner okullarındaki İsveçli çocuklar arasında, çevredeki diğer okullarla karşılaştırıldığında atopi anamnezi ve semptomlarının daha düşük olduğu gösterilmiştir (53). Bu okullardaki çocuklarda atopi anamnezi ve semptomları %13 iken, diğer okullarda bu oran %25, astım için aynı sırayla %5.8 ve %17 olarak bulunmuştur. Yeni Zelanda da yapılan retrospektif bir başka çalışmada bu tarz okullardaki 5-12 yaş arası çocuklarda, yaşamlarının ilk yıllarında antibiyotik kullanımının allerjik hastalıklar, wheezing ve astım için anlamlı bir risk faktörü olduğu sonucuna varılmıştır (54). Bu ve bunu destekleyen benzer çalışma sonuçlarına göre öne sürülen görüş; erken dönemde antibiyotik kullanımı ile intestinal floranın bozulduğu ve böylece genetik olarak yatkın çocuklarda allerjik hastalık riskinin artabileceğidir (34, 55). f) Anne Sütü ile Beslenme Anne sütü ile beslenmenin, astım ve tekrarlayan wheezing gibi astımla ilişkili durumlardan koruyabildiği ve bu koruyucu etkinin emzirmenin süresi ve yoğunluğuna bağlı olabileceği ileri sürülmektedir (34, 56, 57). Retrospektif kohort bir çalışmada doğumdan sonra en az dört ay anne sütü ile beslenen çocuklarda altı yaşında astım riskinde anlamlı azalma saptanmıştır (58). İki aydan daha kısa sürede anne sütünün kesilmesi, yaşamın ilk yılında dört veya daha fazla üst solunum yolu infeksiyonu geçirme açısından anlamlı risk faktörü olarak belirlenirken, dört aydan daha kısa süre emzirme ile altı yaşında astım riski arasında zayıf bir ilişki bulunmuştur (59). Yine bir kohort çalışmada, altı aydan daha uzun süre anne sütü ile beslenmenin ilk iki yıl içinde 7

20 allerjik rinit, atopik dermatit, astım gibi allerjik hastalıkların gelişimi üzerine koruyucu bir etkiye sahip olduğunu destekler bulgular elde edilmiştir (60). g) İntestinal Flora İntestinal mikrofloranın allerjik hastalık gelişimi üzerine bir etkisi olup olmadığını araştıran prospektif bir çalışmada, iki yaşında allerjik olguların İntestinal florada allerjik olmayanlara göre koliform basiller ve Staphylococcus aureus hakim iken, Lactobacillus ve bifidobakterilerin daha az olduğu gösterilmiştir (61). Bazı Lactobacillus türlerinin hayvan deneylerinde IFN-γ sentezini uyarabildiği ve in vitro çalışmalarda sitokin profilini değiştirebildiği, IgE sentezini inhibe edebildiği bildirilmiştir (62). Olasılıkla bu durum IL-12 üretimini stimüle etmesiyle gerçekleşmektedir. İnsan gastrointestinal mukozasında bu basillerin, mononükleer hücrelerden (in vivo) ve majör histokompatibilite sınıf II moleküllerden (in vivo) IL-12 üretimi için güçlü uyarıcı olduğu gösterilmiştir (63). Antroposofik yaşam biçiminde Laktobasilleden zengin fermente sebze tüketimi, çocuklarda allerjik hastalık ve atopi riskinde azalma ile ilişkili bulunmuştur (53). ğ) Solunum Yolu İnfeksiyonları Erken bebeklik döneminde geçirilen viral infeksiyonların geç dönemde astım gelişimini önleyebildiği çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (64). Ancak astım tanısı almış olgularda aynı virüslerin astımı şiddetlendirdiği iyi bilinmekle birlikte önleyebileceği fikri tartışmalara yol açmaktadır (65). Burada infeksiyöz ajanların tipi, infeksiyonun oluştuğu zaman ve infeksiyonun yeri gibi sorular gündeme gelmektedir. Örneğin erken dönemde respiratuar sinsityal virus (RSV) bronşioliti, atopi ve tekrarlayan wheezing için tetikleyici olurken, yaşamın ilk üç yılı içinde wheezing ile seyretmeyen pnömoni geçiren çocuklarda altı yaşında deri testi reaktivitesinin azaldığı ve total IgE düzeyinin düştüğüne dikkat çekilmektedir (66). h) Yiyecek Yoluyla ve Ora-Fekal Yolla Bulaşan İnfeksiyonlar ABD de olgunun Toxoplasma gondii, herpes simpleks virüs tip 1 ve 2, hepatit A, B, C için serolojik testleri, ırk, yerleşim yeri, aile özellikleri, astım ve saman nezlesi tanısı, tanı konduğu yaş gibi faktörlerin birlikte incelendiği bir çalışmada, saman nezlesi ve astıma, HAV, T. gondii, HSV-1 için seropozitif olgularda daha az rastlanmıştır (67). Orafekal mikroorganizmalar için iyi bir örnek olan HAV seropozitifliğinin atopi ile ters orantılı ilişkisi İtalyan askeri lisesi öğrencileri ile yapılan bir başka çalışmada da gösterilmiştir (68). Nitekim çiftlik ortamında yaşayan çocukların 8

21 ahırdaki çiftlik hayvanlarına doğrudan maruziyetinin atopi ve allerjik hastalıklardan koruyucu etkisi birçok çalışmada gösterilmiştir (34). ı) Parazit İnfeksiyonları Helmintlerle ilgili yapılan çalışmalar da, batı tarzı yaşam biçimi ile yaşayan topluluklarda parazit infeksiyonlarındaki azalmanın, allerjik hastalıklarda artışla ilişkili olduğuna dikkat çekilmektedir (69). Ülkemizde parazit infeksiyonlarının sık görüldüğü Doğu Anadolu Bölgesi nde astım prevalansının düşük olması, bu parazitlerin astıma neden olmadığı sonucuna götürmektedir (70). Öte yandan parazit infeksiyonunun Th-2 lenfosit yanıtının oluşmasına yol açtığı bilinmektedir. Bu durumda astımdan koruyucu olduğu görüşü ile bir çelişki ortaya çıkmaktadır. Parazit infeksiyonlarının poliklonal IgE artışına yol açtığı, bununda spesifik IgE yanıtının gelişmesini engellediği ya da sık geçirilen infeksiyonların daha nadir olan parazit infestasyonlarına bağlı IgE artışını engellediği şeklindeki teorilerle bu çelişkiye açıklık getirildiği bilinmektedir (34, 71). Ancak parazit infestasyonlarının rolünü araştırmak için yapılan bazı çalışmalarda sanılanın tersine bulgular göze çarpmaktadır. Çin de kırsal bölgede yapılan bir araştırmada, Ascaris lumbricoides infestasyonu, artmış astım riski ve aeroallerjenlere artmış deri testi pozitifliği ile anlamlı ilişki göstermiştir (72). i) Tüberküloz ve BCG Aşısı Tip-I immün yanıtı uyardığı bilinen Mycobacterium tuberculosis in atopi ile ilişkisi dikkati çeken bir diğer konudur. PPD ve Dermatofagoides pii ile IgE sentezi uyarılmış PPD negatif olan atopik çocuklarda, BCG aşısından sonra IgE sentezinin azaldığının gösterilmesi aşının Th-2 yi baskıladığı yorumunu beraberinde getirmiştir (73). Altı ve 12 yaşlarında BCG aşısı öncesi rutin tüberkülin testi yapılmış olan 867 çocuk üzerinde yapılan bir çalışma tüberküloz ve azalmış atopi riski arasında olası bir ilişki olduğunu desteklemektedir (74). Oniki yaşında tüberkülin yanıtı ile total ve allerjen spesifik IgE düzeyleri arasında ters orantılı bir ilişki bulunmuştur. Elde edilen bu sonuç, tüberküloz yada çevresel mikobakteriyle önceden infekte olmanın atopi gelişimine karşı koruyucu olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. Ancak bu bulgular tartışmaları beraberinde getirmiştir. Çalışmaya alınan olguların yoğun aşılama kampanyası dahilinde bebekken aşılanan olgulardan oluştuğu ve 6 yaşında tüberkülin negatif olanların yeniden aşılandıklarına dikkat çekilmektedir. Dolayısı ile bu çalışmanın sonucu ile ilgili en olası yorum, atopi ile tüberkülin yanıtı arsındaki ters orantılı ilişkinin, infeksiyon ve atopi arsındaki nedensel ilişkiden ziyade konağın Th-1/Th-2 dengesini yansıttığıdır (75). 9

22 j) Endotoksin Endotoksin, gram negatif bakterilerin hücre duvarında bulunan heterojen bir lipopolisakkarittir. IL-12 üretimine neden olan en önemli bakteriyel uyarıcı molekül olduğu ve böylece Th-1 yanıtını arttırdığı ileri sürülmektedir (36, 66). Epidemiyolojik çalışmalar, çiftçi çocukları arasında astım ve atopi sıklığının daha az olduğunu desteklemektedir (76, 77). Buna neden olan en önemli anahtar faktörün, yaşamın erken döneminde endotoksin maruziyeti olduğu bilinmektedir. Avrupa da birkaç ülkede, kırsal alanda yaşayan, yaşları 6-13 arasında 812 çocuk ile yapılan bir çalışmada, çocukların yatak tozlarından örneklerdeki endotoksin düzeyi ile saman nezlesi, allerjik astım ve atopi arasında ters orantılı ilişki gösterilmiştir (78). Endotoksin düzeyinin en yüksek olduğu yerler, çiftlik hayvanlarının yaşadığı ortamlardır. Başlıca kaynağın büyük memeli hayvanların dışkı florası olduğu belirtilmektedir (79). Pastörize edilmemiş sütteki endotoksin düzeyi de pastörize sütten daha yüksektir. Bebeklik döneminde bu süt, atopiden koruyabilir (80). Endotoksin ev tozunda da bulunmaktadır. Ev tozu endotoksini modern kent yaşamında, köy ve çiftlik yaşamına göre çok düşük olmasına rağmen, atopi açısından anlamlı olabilir. Allerjen duyarlı çocukların evlerinde, duyarlı olmayanlara göre ev tozu endotoksin düzeyi daha düşük bulunmuştur (81). Yüksek endotoksin düzeyi ise hijyen hipotezini destekler nitelikte IFN-γ salınımını arttırmaktadır. Tüm bu veriler doğrultusunda, yaşamın erken döneminde endotoksine sık maruziyetin (ev tozu, annenin yatak tozu, pastörize edilmemiş süt, ahır ortamı gibi), allerjik hastalık ve astımdan koruyucu immün sistem gelişimini etkileyebileceği belirtilmektedir (80, 82) Astım İmmünopatogenezi İmmün Yanıtın Başlaması ve Hava Yolu İnflamasyonunun Oluşumu Astımda erken tip hipersensitivite reaksiyonun rol oynadığı bir inflamasyon vardır. Bu reaksiyonun temeli, erken fazda mediatörlerin (LT-C4, PG-D2, Histamin) salgılanması, geç fazda ise T-lenfosit ve eozinofillerin ortama gelmesi ile sonuçlanan patolojik bir olaydır. Allerjik hastalıkların gelişiminde etkin olan immün yanıtın gelişmesinde anahtar rolü oynayan hücre grubu Th-2 tipi lenfositler; yanıtı yönlendiren temel mediatörler IgE ve lipit metabolizması ara ürünleri; efektör hücre grubu ise bazofil, mast hücreleri ve eozinofillerdir (83, 84). Allerjenler vücuda üst ve alt solunum yolundan girerler ve giren bu antijenler epitel hücreleri arasında bol miktarda bulunan ve kemik iliği kökenli dentritik hücreler tarafından fagosite edilip lizozomal enzimler ile küçük peptid yapılara dönüştürülür. Bu dönüşüm sonrasında küçük peptid yapılara dönüşen allerjenler, dentritik hücrelerin 10

23 yüzeyinde bulunan Major Histocompatibility (MHC) Class II içinde bölgesel lenf nodu içindeki CD4+ lenfositlere sunulur (Şekil-1) (85). Şekil-1: Hava yolu epitel hücrelerinin fonksiyonu. Antijenin CD4+ lenfositlere sunulması ile bu hücreler aktive olur ve farklı immün yanıtın gelişmesine neden olan iki ayrı alt gruba farklılaşır. Bunlar Th-1 ve Th-2 lenfositlerdir. Th-2 tipi CD4+ T lenfositler tüm allerjik hastalıklarda olduğu gibi astımda gelişen immün yanıtta da etkin ve anahtar rolü oynar. Bu hücreler IL-3, GM- CSF, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 sentezlerler. IL-4 ve IL-13 uygun kostimülan (CD40-CD40L; CD80/8b-CD28) sinyallerinin varlığında, B lenfositlerin IgE sentezinden sorumlu temel sitokinlerdir (86). Ayrıca IL-3, IL-4, IL-9 ve IL-10 mast hücre, IL-13 bazofil, IL-3, IL-5, GM-CSF eozinofil aktivasyonu ve farklılaşmasında rol oynar (87, 88, 89). IL-6 ise CD4+ Th-2 lenfositlerin allerjik yanıttaki devamlılığını sağlar (89). T lenfositlerin Th-1 ve Th-2 olarak farklılaşmasında değişik faktörler rol oynar. Eğer ortamda IL-4 yoğun olarak bulunuyorsa Th-0 hücreler Th-2 olarak farklılaşırken IL-12 ve IFN-γ nın yoğun olarak bulunması Th-1 yönünde farklılaşmaya neden olmaktadır. Ortamda bulunan IL-4 Th-2 tipi lenfosit farklılaşmasının yanı sıra, B lenfositlerden IgE sentezi, VCAM-1 (vasculer cell adhesion molecule) ekspresyonunun artışı, IgE nin FCε reseptör ve çeşitli sitokin, kemokin reseptörlerinin düzeyini de kontrol eder. 11

24 Şekil-2: Allerjik inflamasyonun gelişimi. İmmün yanıtın erken evresinde antijen spesifik IgE nin mast hücre ve bazofil yüzeyindeki FCεRI ye bağlanarak bu hücrelerde oluşturduğu degranülasyon sonucu histamin, prostaglandin, lökotrienler ve çeşitli enzimler açığa çıkar. Bu mediatörler erken evrede vasodilatasyon ve mikrovasküler kaçak dışında hava yolu kontraksiyonu oluşturur, duyusal sinir liflerini ve mukus sekresyonunu stimüle eder (87, 88, 89). Astımda inflamasyon, geç evre reaksiyonu sonucunda ve pek çok hücrenin kompleks etkileşimi ile ortaya çıkar. Hava yolu inflamasyonunun karakteristik özelliği hava yolu mukozasında ve lümende artmış miktarda aktive olmuş eozinofil, mast hücresi, makrofaj ve T lenfosit içermesidir. Astım asemptomatik olsa bile bu değişiklikler bulunabilir ve hastalığın klinik şiddeti ile yakından ilişkilidir (90, 91). Bu temel inflamatuar hücreler dışında hava yolunun yerli hücreleri olan epitel, endotel, düz kas hücresi ve fibroblastlarda ürettikleri mediatörler, sitokinler ve kemokinler yolu ile önemli ölçüde efektör rol oynar ve inflamasyonun devamından sorumludur (85, 92). İnflamatuar yanıta bağlı olarak dokuda gelişen vasküler kaçak, aşırı mukus salgılanması, epitel hasarı sonucu hava yolunda daralma meydana gelirken inflamasyonun kronikleşmesi ile hava yolu duvarında kalıcı değişiklikler meydana gelir (şekil-2) (92, 93). 12

25 Hava Yolu Aşırı Duyarlılığı Hava yolları değişik uyaranlara yanıt olarak çapını değiştirebilen esnek yapılardır. Sağlıklı kişilerde çeşitli uyaranlar karşısında hava yollarının çapını değiştirebilme yeteneğine hava yolu reaktivitesi denir. Astımda hava yolları toz, duman, soğuk hava gibi non-spesifik uyaranlara karşı aşırı duyarlıdır, duyarlılığı artmış hava yollarının sağlıklı kişileri etkilemeyecek kadar küçük uyaranlar karşısında verdikleri abartılı bronkokonsüktör yanıt bronş hiperreaktivitesi = hava yolu aşırı duyarlılığı olarak tanımlanmaktadır. Astımlı hastalarda birçok kimyasal ve fiziksel uyaran hava yolu aşırı duyarlılığına neden olabilir. Bunlar arasında; metakolin, karbakol, LTC 4, LTD 4, PGD 2, PGF 2α, adenozin, egzersiz, soğuk hava inhalasyonu, hipotonik ve hipertonik solüsyonlar sayılabilir. Semptomatik astımı olan hemen her hastada hava yolu aşırı duyarlılığı saptanır. Saptanan hava yolu aşırı duyarlılığının şiddeti astım semptomları ve tedavi gereksinimini yansıtmaktadır. Hava yolu aşırı duyarlılığı ile BAL ve bronş biyopsilerindeki eozinofil, mast hücresi, T-lenfosit ve bazal membranlarda kollajen birikiminin yoğunluğu arasında da korelasyon olduğu gösterilmiştir. Astımlı hastalarda inhale steroidlerle tedavi edildiklerinde hava yolu aşırı duyarlılığında düzelme olduğu gözlenmiştir (Şekil-3) (94). Şekil-3: Epitel-mezenşim hücreleri ile Th-2 etkileşimi. 13

26 Hava Yolu Obstrüksiyonu Astım hava yollarında reversibl obstrüksiyonla karakterize bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. Astımlı hastalarda hava yolu obstrüksiyonu, tetikleyici ajanlarla karşılaşma sonrası gelişen akut bronkokonstrüksiyon, mukoza ödemi, mukus tıkaçlar ve hava yollarında kalıcı yapısal değişikliklere bağlı olarak gelişmektedir. Hava yollarındaki inflamatuvar ve yapısal hücrelerden kaynaklanan çok çeşitli mediatörler (histamin, sisteinil lökotrienler, PGD 2 ve PAF) bronş düz kaslarında kasılmaya yol açarlar. Bronş düz kası ayrıca nöroregülatör kontrol altındadır ve vagus tarafından innerve olmaktadır. Direkt vagal uyarı ile, refleks mekanizmalarla veya SP ve nörokinin-a gibi nöropeptidlerin etkisi ile bronş düz kasında kasılma meydana gelebilmektedir (32) Hava Yollarında Kalıcı Yapısal Değişiklikler (Remodelling) Astımda erken ve geç faz yanıtı sırasında inflamasyona paralel seyreden ve hastalık semptomlarında önemli rol oynayan bir diğer özel durum remodelling dir. Ekstrasellüler matriksin yeniden yapılanması olarak adlandırılan bu durum patolojik olarak bazal membranlarda kalınlaşma, düz kas hipertrofisi, yeni vasküler yapılar ve sinir yapılarının oluşması ve goblet hücre hiperplazisi ile karakterizedir. Astımlı olgular için en karakteristik olan özelliklerden biri bazal membran kalınlaşması olarak tanımlana patolojik bulgudur. Subepitelyal fibrozis olarak ifade edilen bu durum nonallerjik astım, mesleksel astım ve öksürükle seyreden astım gibi çeşitli astım tiplerinde görülmektedir. Elektron mikroskobik bulgular subepitelyal alanda tip III ve IV kollajen ve fibronektin birikimini ortaya koymuştur. Allerjik rinit ve atopik dermatitte görülmeyen bu patolojinin gelişiminde rol alan başlıca hücreler epitel hücresi, fibroblast ve hava yolu düz kas hücresi iken, mast hücresi, eozinofil ve makrofajların da önemli katkısı vardır (32, 94, 95) Astımın Şiddetine Göre Sınıflandırılması Semptomların derecesi, solunum fonksiyon test (SFT) değerleri ve semptomları gidermek için gereksinim duyulan günlük bronkodilatatör miktarına bakılarak hastalığın şiddeti tayin edilir (Tablo-1) (88). Hafif intermittan astım: Gündüz semptomları haftada ikiden, gece semptomları ayda ikiden az oluyor, ataklar kısa ve ataklar dışında hasta semptomsuz, SFT tamamen normal, gün içi PEF değişkenliği %20 nin altında ise hastada hafif intermittan astımından söz edilir. 14

27 Hafif persistan astım: Gündüz semptomları haftada ikiden fazla, günde birden az, gece semptomları ayda ikiden fazla, haftada birden az semptomlar nedeniyle günlük aktivite ve uyku etkileniyor, haftada birkaç gün bronkodilatör gereksinimi oluyor, SFT lerinde FEV1 ve PEF değerleri %80 nin üzerinde, ancak gün içi PEF değişkenliği %20-30 arasındadır. Orta persistan astım: Her gün semptomu olan, semptom nedeniyle günlük aktivitesi ve uykusu etkilenen, haftada birden fazla nokturnal semptomu olan, semptomları gidermek için her gün bronkodilatatör ilaç kullanan, PEF değeri %60-80 arasında ve günlük PEF değişkenliği %30 dan fazla olan hastalardır. Ağır persistan astım: Bu grup hasta sürekli semptomatiktir. Tedaviye rağmen sık alevlenmeler olur, çok sık gece semptomları ile uyanır, hastalık nedeniyle günlük aktiviteleri sınırlanmıştır. PEF değerleri %60 ın altında, günlük PEF değişkenliği %30 dan fazladır. Tablo 1: Astımın şiddetine göre sınıflandırılması Hafif Hafif persistan Orta persistan Ağır persistan intermittan Gündüz semptom sıklığı Haftada 2 den az Haftada 1-2 den fazla Her gün Sürekli Semptom süresi ve ağırlığı Gece semptom sıklığı %FEV1, %PEF Günlük PEF değişkenliği -Kısa süreli (birkaç saat, birkaç gün) semptom var. -Ataklar arası semptom yok. Ayda 1-2 den az -Semptomlar günlük aktiviteyi ve uykuyu engeller. -Haftada birkaç gün bronkodilatatör kullanımı var. Ayda 1-2 den fazla -Hergün bronkodilatatör kullanımı var Haftada 1 den fazla -Günlük aktivite ve uyku sınırlı. -Yüksek doz bronkodilatatöt gereksinimi var Ger gün Normal veya %80 %60-80 <%80 >%80 <%20 %20-30 >%30 >% Tanı Astım tüm dünyada yeterince tanı konulamayan bir hastalıktır. Genellikle yakınmalar temel alınarak tanıya gidilmektedir. Solunum fonksiyonlarının ölçümü ve reversibilite testi tanıyı destekleyen önemli kriterlerdir Klinik Özellikler Çocuklarda astım tanısı büyük oranda öyküden konur. Bir çocukta viral infeksiyon, egzersiz, allerjen ile karşılaşma sonucu tekrarlayıcı özellikte wheezing ve/veya öksürük ortaya çıkıyorsa öncelikle astım düşünülmelidir. Çocuklarda astım daha çok öksürük atakları ile seyreder. Öksürük atakları genellikle noktürnal seyreder, 15

28 efor ve egzersiz ile tetiklenir. Göğüste sıkışma hissi, nefes darlığı daha az rastlanılan bulgulardır. Astım semptomlarının özellikleri: - Tekrarlayıcı karakterdedir. Daha çok gece ve/veya sabaha karşı ortaya çıkar. - Nöbetler halinde olur. - Kendiliğinden veya ilaçlar ile hafifler veya kaybolur. - Şikayetin olmadığı dönemler vardır. - Bazı faktörler (allerjenler, irritanlar, egzersiz, infeksiyonlar, ilaçlar, emosyonel fektörler) ile provoke olur. - Mevsimsel değişkenlik gösterebilir Fizik Muayene Astımda yakınmalar değişken olması nedeniyle fizik muayene bulguları tamamen normal olabilir. En önemli bulgu oskültasyonda duyulan ronküsler ve wheezing dir. Bazı astımlı olgularda oskültasyon bulguları normal iken, solunum fonksiyonlarında obstrüksiyon saptanabilir. Obstrüksiyonun çok şiddetli olduğu bazı hastalarda hava giriş-çıkışı tamamen durmuş sessiz akciğer denilen tablo gelişmiş olabilir. Wheezing astımın en tipik bulgusu olmakla birlikte, astım ataklarında ortadan kalkar. Ciddiyet gösteren diğer durumlar saptanır (siyanoz, şuur bulanıklığı, konuşmada güçlük, taşikardi, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, interkostal retraksiyon gibi). Kronik astımlı hastalarda fıçı göğüs ( göğüs ön-arka çapının artması) saptanabilir. Birden fazla allerjik hastalığın birlikte görülme oranı yüksek olduğundan, fizik incelemede diğer allerjik hastalıklara ait bulgular da araştırılmalıdır. Karakteristik yerleşimlerde atopik dermatit lezyonları olabilir. Burun akıntısı, burun tıkanıklığı, burun üstünde 1/3 alt uçta transvers çizgi, göz altlarında mor renkli halkalar ve allerjik selamı ile soluk nazal mukoza, tıkalı nazal pasajlar, alt konka hipertrofisi ve postnazal akıntının saptandığı allerjik rinit olabilir Laboratuar Testleri a) Solunum Fonksiyon Testleri (SFT) Astımın klinik tanısının doğrulanması, şiddetinin belirlenmesi ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde objektif bulgular vermesi nedeniyle önemlidir. Öykü ve fizik muayeneyi destekleyen en önemli laboratuar testidir. Teste koopere olabilen, 5 yaş üstü her astımlı çocukta bronkodilatatör öncesi ve sonrası yapılmalıdır. Çok değişik solunum fonksiyon parametreleri kullanılmakla birlikte, en sık tercih edilenler; FVC, FEV 1, FEF ve PEF dir. 16

29 FVC (Zorlu vital kapasite): Maksimum inspirasyondan sonra yapılan zorlu bir ekspirasyon ile atılan total hava miktarıdır. Astımlı hastalarda genelde azalmıştır. FEV 1 (1. Sn de zorlu ekspiratuar volüm): Zorlu yapılan bir ekspirasyonun birinci saniyesinde atılan hava miktarıdır. Astımda azalmıştır. FEV 1 /FVC: Obstrüktif akciğer hastalıkları dışındaki diğer bazı hastalıklarda da FEV1 düşer. Bu nedenle obstrüksiyonun göstergesi olarak FEV 1 /FVC oranı alınır. Oran ne kadar düşükse hava yolu obstrüksiyonu o kadar ağırdır. FEF (Mid ekspiratuar akım hızı): FVC eğrisinin %25 ile %75 i arasında, orta noktasında ölçülen ortalama değeridir. Küçük hava yollarının rezistansını gösterir. Astımda azalır. PEFR (Zirve ekspiratuar akım hızı): Ekspiratuar akımının en fazla olduğu noktadır. Evde günlük fonksiyon takibi peak flow meter gibi basit, ucuz aletler ile mümkündür. Kişinin yaş, cins ve boyuna göre üflenmesi gereken ortalama PEF değeri saptanmış ve bir monogram ile elde edilmiştir. Eğer PEFR beklenen ortalama değerin %80 inden daha düşük ise hava yolu obstrüksiyonundan söz edilir. b) Günlük PEF Değişkenliği Birçok değişik fizyolojik nedenler ile sağlıklı kişilerde ve özellikle astımlı hastalarda sabah ve akşam ölçülen PEF değerleri arasında farklılıklar gözlenir. Genellikle sabah ölçülen PEF daha düşüktür. Çünkü astımlı hastalarda sabaha karşı semptomlar artar. Sağlıklı çocuklarda günlük PEF değişkenliği %15 in altında, astımlı hastalarda ise %15 ve üzerindedir. Değişkenliğin fazla olması astımın ağır olduğu ve kontrol altına alınamadığını gösterir. Astımlı hastalarda FEV1, FVC ve PEF değerlerinin beklenene göre düşük bulunması tanıda önemlidir. Diğer obstrüktif akciğer hastalıklarında da bu parametreler düşük bulunur. Ancak astımın özelliği bu değerlerin reversibl olmasıdır. İlk ölçümlerden sonra hastaya kısa etkili β2-agonist ilaç verilir; dakika sonra FEV1 ve/veya FVC de bazal değere göre %12 lik; FEF25-75 de %25 lik; PEF de ise %15 lik artış olması hava yolu obstrüksiyonunun reversibl olduğunu gösterir ve astım lehine önemli bir bulgudur. c) Bronş Provokasyon Testleri Metakolin ve histamin ile yapılabileceği gibi, çocuklarda egzersiz ile provokasyon testi daha spesifiktir. Testin pozitif kabul edilmesi için maksimum bir egzersizden sonra bazal değerlere göre FEV1 de en az %10 luk bir düşüşün saptanması 17