Osteomalazi. I. Patogenez. Ümit ÖLMEZ

Transkript

1 Osteomalazi Ümit ÖLMEZ 427 Erişkinlerde yeni oluşan matriksin mineralizasyonunda bozukluk sonucu oluşan, azalmış kemik dansitesi ile karakterli bir hastalıktır. Çocuklarda epifizyal büyüme plağındaki kıkırdakta mineralizasyon defekti sonucu Rickets hastalığı meydana gelir. I. Patogenez Kemiğin yeniden yapılanmasında remodeling inde önce osteoklastlar yüzeyde kavite açar, sonra aktive osteoblastlar, kaviteyi doldurur. Osteoblastların organik matriksi (osteoid) döşemesini takiben, matrikste olgunlaşma süreci denilen çok sayıda enzimin sentezlendiği günlük bir peryot başlar. Bu noktada amorf kalsiyum fosfat şeklinde biriken kemik minerali, daha sonra hidroksiapatite döner. Kalsiyum, ekstrasellüler alandan mitokondrilerle matriks veziküllerine taşınır. Fosfat, matriks veziküllerinde bulunan alkalen fosfataz tarafından kullanılabilir hale getirilir. Kemik yapım ve kalsifikasyonu, çift tetrasiklin işaretleme kullanılarak yapılan histomorfometrik tekniklerle ölçülür. Osteomalazi deki mineralizasyon bozukluğunun sebepleri çeşitlidir (Tablo 1). Tablo 1: Osteomalazi sebepleri Vitamin D metabolizmasında bozukluklar ( Sekonder hiperparatiroidi ve hipofosfatemiye sebep olarak) Yetersiz alım veya absorbsiyon Diyete bağlı yetersizlik Yetersiz güneş ışığı ile karşılaşma Malabsorbsiyon Gastrektomi İnce barsak hastalığı Pankreas yetmezliği 25-hidroksilasyon defekti Bilyer siroz Alkolik siroz Antikonvülzanlar D vitaminini bağlayan protein eksikliği Nefrotik sendrom Defektif 1-alfa 25-hidroksilasyon defekti Hipoparatiroidi Böbrek yetmezliği Vitamin D ye bağımlı rickets tip 1 Kalsitriol e defektli hedef organ cevabı Vitamin D ye bağımlı rickets, tip II (Herediter vitamin D ye dirençli rickets, HVDRR) Mineralizasyon bozuklukları Anormal matriks Kronik böbrek yetmezliği Osteogenezis imperfekta Fibrogenezis imperfekta Aksiyal osteomalazi Enzim eksikliği Hipofosfatazia Mineralizasyon inhibitörleri Florid Aluminyum Bisfosfonatlar Fosfat eksikliği Azalmış alım Antasitler Bozulmuş renal reabsorpsiyon Primer bozukluklar X e bağlı hipofosfatemik rickets (vitamin D ye dirençli rickets, VDRR) Hiperkalsiuri ile birlikte herediter hipofosfatemik rickets Sporadik kazanılmış hipofosfatemik rickets Fanconi Sendromu-Wilson hastalığı, sistinosis, multipl myelom Sekonder bozukluklar Primer hiperparatiroidi Sekonder hiperparatiroidi (renal tubuler asidoz, tip 1 ve D vitamini metabolizmasında bozukluklar) Onkojenik osteomalazi

2 428 Yeni oluşan osteoid kalitatif ve kantitatif olarak normal olmalıdır. Fibrogenezis imperfekta ossium ve aksiyal osteomalazi; plazmada normal kalsiyum, fosfat ve alkalen fosfataza rağmen kemik matriks oluşumunda ve mineralizasyonda bozukluğa örnek hastalıklardır. Ekstrasellüler sıvıdaki kalsiyum ve fosfatın normal olması gereklidir. Eksikliğe bağlı hipofosfatemi, sekonder hiperparatiroidi veya fosfat kaybettiren primer renal tübüler defektler osteomalazinin en sık sebebidir. Alkalen fosfatazın biyoaktivitesi normal olmalıdır. Hipofosfatazia, düşük alkalen fosfataz ve azalmış mineralizasyonla karakterli nadir görülen bir hastalıktır. Kalsifikasyon yerinde ph normal olmalıdır.renal tübüler asidoz gibi kronik asidozla karakterli durumlarda kemik hastalıkları gelişebilir. Önemli miktarlarda kalsifikasyon inhibitörleri bulunmamalıdır. Bisfosfonatlar, aluminyum, yüksek dozlarda floridler mineralizasyonu inhibe eder ve osteomalazi sebebidir. II. Klinik Bulgular Asemptomatik olabilir ve radyolojik olarak osteopeni ile ortaya çıkabilir. Diffüz kemik ağrısı ve hassasiyeti, kas güçsüzlüğü gibi karakteristik semptomlar gösterebilir. Proksimal kaslarda zayıflık, kas erimesi, hipotoni ve hareket zorluğu görülebilir. Ördekvari yürüyüş görülebilir. Yüksek miktarlarda paratiroid hormon (PTH), hipofosfatemi ve düşük seviyelerde kalsitriol hepsi birlikte miyopati gelişimine katkıda bulunur. Benzer bulgular primer hiperparatiroidide de görülebilir. Kemik ağrısı, vertebranın alt kısımları, pelvis ve alt ekstremiteler gibi fraktürlerin olduğu yerlerde belirgindir. Palpasyonla hassasiyet görülebilir. Ağrı, hareket ve yük binme ile artar, künt ve sızlama şeklindedir. Kırıklar, küçük bir travma ile veya travmasız en sık kaburgalar, vertebralar ve uzun kemiklerde görülür. İskelet deformiteleri, erişkinlerde seyrektir. Toraks veya pelvisin anormal spinal deformitesi, uzun süren ve ciddi osteomalazide görülür. III. Radyolojik Bulgular Kemik korteksinde incelmeyle birlikte azalmış kemik dansitesi, en sık görülen nonspesifik bir bulgudur. Vertebra cisminde, osteoidin yetersiz mineralizasyonu ve sekonder trabekülaların kaybı,radyolojik görüntünün kötü kalitede olmasına sebep olur.ilerlemiş hastalıkta bikonkav codfish vertebra görünümü ortaya çıkar, vertebral diskler, geniş ve bikonveks görünüm alır. Looser zones (Looser psödofraktürler); fissürler veya radyolüsen çizgiler, 2-5 mm genişliğinde sklerotik sınırları olan osteomalazide karakteristik radyolojik lezyonlardır. Genellikle bilateral ve simetriktirler ve kemiğin kortikal kenarlarına dik uzanırlar. En sık femur boynu, femoral cisminin medial kısmında, küçük trokanter altında, pubik ve iskiadik kollarda görülür.ulna, skapula, klavikula, kaburga ve metatarsal kemikler de görülebilir. Kemik sintigrafisinde sıcak noktalar şeklinde psödofraktürler görülür. Milkman sendromu ; ostomalazi olan hastada multipl, bilateral ve simetrik psödofraktürlerin görülmesidir. Patogenezde; stres fraktürleri sonucu, yetersiz mineralize osteoid doku veya arterlere komşu kemikte, arteryel pulzasyonların mekanik etkisi olduğu düşünülmektedir. Sekonder Hiperparatiroidi: Falanksların subperiostal rezorbsiyonu,kemik kistleri, uzun kemiklerin distal uçlarında rezorbsiyonlar görülebilir. IV. Laboratuvar Bulguları Osteomalazi nin sebebine bağlıdır (Tablo 2).

3 429 Tablo 2: Farklı sebeplere bağlı ostomalazi ve osteoporozda laboratuvar bulguları Hastalık Serum Serum Serum Fosfat ı Kalsiyum u alkalen fosfataz ı Sekonder hiperparatiroidi ile Düşük Düşük-normal Yüksek birlikte Vitamin D eksikliği İdrarda fosfat kaybıyla Düşük Normal Normal giden durumlar Metabolik asidoz Normal Normal Normal Proksimal renal tübüler asidoz Düşük Normal Normal Hipoposfatazia Normal Normal Düşük Osteogenezis imperfekta ve Normal Normal Normal aksiyal osteomalazi Osteoporoz Normal Normal Normal Etyolojik Tanı: Osteomalazi tanısı konduğu zaman, sorumlu spesifik bozukluğun da belirlenmesi lazımdır. D vitamini eksikliği veya rezistansının çeşitli sebepleri; hikaye, D vit. metabolitleri ve PTH ölçümü ile saptanabilir. Primer fosfat kaybı; fosfat atılımında artış ve PTH nin yükselmemesi ile karakterlidir. Hipofosfataziada alkalen fosfataz düşer. D vitamini eksikliği ve osteomalazi: D vit eksikliği osteomalazi ile sonuçlanabilir. Birçok basamaklarda D vitamin metabolizmasında bozukluk olabilir. D vit eksikliğine en çok diyetle yetersiz alım, gastrointestinal hastalık, güneşi az görme sebep olur. Gastrektomi: ABD de görülen ostemalazi olgularının 2/3 ünün sebebi, gastrektomi ve Celiac sprue dur (Gastrektomi %43, Celiac sprue %26). Eski çalışmalara göre gastrektomiden sonra %30 hastada osteomalazi gelişirken, peptik ülserin etkin tedavisiyle, postgastrektomi hastalığının prevalansı azalmıştır. Duodenum devre dışı kaldığı için, Bilroth II gastrektomi geçiren hastalar, Billroth I ameliyatı geçirenlere göre daha yüksek risk altındadır. Celiac hastalığı,rejyonel enterit, skleroderma, Whipple sendromu, intestinal lenfoma, amiloidozis ve kör lup sendromu gibi barsakta malabsorbsiyona yol açan hastalıklarda, D vitamini absorbsiyonunu bozulur. Kalsitriol (1,25 dihidroksi vitamin D) düşüktür veya beklenmedik bir şekilde normaldir. PTH yükselmiştir, hipofosfatemi görülür. Hepatosellüler hastalıklarda osteomalazi görülebilir, fakat pankreatik hastalıklarda görülmesi nadirdir. Sebep D vitamininin absorbsiyon bozukluğudur. Hipoparatiroidi ve psödohipoparatiroidi varsa kalsitriol( 1,25 dihidroksi vitamin D) seviyeleri düşüktür. Obezite için yapılan gastrik bypass ameliyatlarından sonra da osteomalazi dahil metabolik kemik hastalığı tanımlanmıştır. Hipofosfatemi: Artmış idrar fosfat atılımına bağlı hipofosfatemi, D vitamini metabolizma bozukluklarında görülür. Düşük kalsitriol seviyeleri, kalsiyum absorbsiyonunda azalma ve sekonder hiperparatiroidi ye ve idrarla fosfat kaybına yol açar. Primer hiperparatiroidide hasta diğer erken semptomlarla karşımıza çıktığından hipofosfatemi, genellikle osteomalazi ile ilgili değildir. Renal fosfat kaybı; Fanconi sendromundaki proksimal tübüler transport bozukluğu veya diğer primer renal fosfat kaybettiren sendromlarda görülür. Fanconi sendromu, en sık multiple myelom nedeniyle gelişir. Primer renal fosfat kaybettiren sendromlar; genetik geçişli veya kazanılmış olabilir. İdyopatik veya mezanşimal tümörlerle ilişkili olabilir (tumor-induced osteomalacia). Kronik böbrek hastalığında; azalmış kalsitriol yapımı, metabolik asidoz, aluminyum verilmesi, sekonder hiperparatiroidi gibi birçok faktöre bağlı olarak kemik hastalığı gelişebilir. Artık aluminyum içeren antasitler yerine, fosfat bağlayan antasitler kullanılmaktadır.

4 430 Proksimal renal tübüler asidoz (tip2) seyrinde osteomalazi veya rickets görülür. Burada proksimal fosfat kaybı, metabolik asidoza bağlı kalsiyum kaybı, sekonder hiperparatiroidi gibi nedenlerle kemik mineralizasyonu azalır. Distal renal tübüler asidoz (tip1) olan hastalarda da osteomalazi bildirilmiştir. Mineralizasyon inhibitörleri: Kemik rezorbsiyon ve formasyonun inhibe eden bisfosfonatlar, özellikle primer olarak kemik rezorbsiyonunu inhibe eden alendronat kullanımı sonrasında osteomalazi gelişebilir. Kronik böbrek yetmezliğindeki rolünün yanında, total parenteral nütrisyon ve casein hydrolysate formunda amino asitleri alan hastalarda aliminyum osteomalazide suçlanmıştır. Endemik fluorozis de osteomalazi sık bulgudur. Fluoridli diş macunları ve bazı çayların da florid toksisitesine yol açtıkları bildirilmiştir. Hipofosfatazia: Hipofosfatazia, nadir görülen bir otozomal hastalıktır. Serumda ve kemikte alkalen fosfataz düşüklüğü ve osteomalazi ve ağır periodontal hastalıkla karakterizedir. Hastalık perinatal peryodda görülür ve yenidoğanda öldürücüdür. Hipofosfatazia çocukluk çağında veya erişkinde de görülebilir. Erişkinde diş hastalığı, semptomatik osteomalaziden önce ortaya çıkar. Çocukluk çağı ve erişkin formları, otozomal dominant geçişlidir. İskelet bozuklukları, doğumdan sonra spontan gelişir. Kanda ve idrarda fosfoetanolamin ve pirofosfat seviyeleri artmıştır ve diyagnostiktir. Kemik matriksinde bozukluk: Aksiyal osteomalazi, kemik mineralizasyonunda bozuklukla karakterize, kronik aksiyal iskelet ağrısıyla karakterli, jeneralize bir iskelet hastalığıdır. Erkekler, kadınlardan fazla etkilenir. Familiyal olabilir. Fibrogenezis imperfekta, sporadik, idyopatik, kemiğin matriks yapımında bozuklukla karakterize bir hastalıktır. Bütün iskeleti etkiler ve normal çift kırıcı kollajen fibrillerinin olmamasıyla karakterlidir. Yetersiz kalsiyum alımı: Afrikalı çocuklarda yetersiz kalsiyum alımı sonucu rickets gelişir. Ca, D vitamini ve fosfat çocuklarda yeterli iskelet gelişimi için gereklidir. Osteomalazi-osteoporoz ayrımı, en hassas şekilde çift tetrasiklin işaretleme kullanılarak kemik biopsisi ile yapılır. Tetrasiklinler, önde floresan işaretli mineralizasyon bandı şeklinde depolanır ve floresan mikroskopta görülür. Birkaç gün aralıklı iki kür antibiotik uygulamasından sonra, iskeletin büyüme hızı, iliak kanat biopsilerinde depolanan tetrasiklin bantları arasındaki mesafe ölçülerek yapılır. Normal erişkinlerde bu mesafe yaklaşık 1 μm/gün dür. 1) Tetrasiklin bandları arasındaki mesafe azalmıştır. 2) Mineralize olmayan matriks, genişlemiş osteoid bağlantı yeri olarak görülür (>15 mikron) ve osteoid hacmi %10 dan fazla artmıştır. Bu özellikler tanı için gereklidir. Osteomalazi deki mineralizasyon bozukluğunun sebepleri çeşitlidir( Tablo I).Bu iki özellik tanı için gereklidir. Örneğin, geniş osteoid bağlantı yeri, yüksek turnover ı gösterir ve hipertiroidi, Paget hastalığı, ve hiperparatiroidi de görülür. Fakat onlarda mineral eklenme hızı yüksektir, osteomalazi de bu hız düşüktür. Osteomalazi ve osteoporoz arasındaki fark; hikaye, fizik muayene,laboratuvar ve radyolojik bulguların yardımıyla konur. Osteoporoz; postmenopozal,yaşlı kadınlarda ve kronik kortikosteroid tedavisindeki hastalarda görülür ve plazmada Ca, P, alkalen fosfataz, D vit. metabolitleri ve PTH normaldir. Osteomalazide ise sebebe göre aşağıdakilerden bir veya daha fazlası bulunur (Tablo I): hipofosfatemi, düşük D vit düzeyi, alkalen fosfataz artışı, Hipokalsemi, ve sekonder hiperparatiroidi. Biopsi ile kanıtlanmış bir retrospektif çalışmada, osteomalazide aşağıdaki bozukluklar bildirilmiştir:alkalen fosfataz yükselmesi (%94), plazma Ca, P düşüklüğü (%47), PTH yüksekliği(%41), radyolojik bulgular ( Looser psödofraktürleri)(%18).

5 431 Osteomalazi şüphelenilen hastada ; kemik filmleri, plazma Ca, P, alkalen fosfataz, BUN, kreatinin, elektrolitler ve kalsidiol bakılabilir. Hipofosfatemi, ve/veya hipokalsemi, alkalen fosfataz yüksekliği ve düşük calcidiol seviyeleri D vit eksikliği ve birçok osteomalazi olgularında görülen diagnostik bulgulardır. D vit eksikliği kesin değilse, hastaya bir kür D vit desteği verildikten sonra patolojik bulgular devam ediyorsa, diğer osteomalazi sebepleri araştırılır. İdrarda fosfat kaybıyla giden hastalıklarda, 24 saatlik idrarda fosfat atılımını ölçmek gerekir. Günlük fosfat atılımı 100 mg dan az, fraksiyonel fosfat atılımı %5 den az olmalıdır (%5-20).Fosfat kaybı, tip 2 proksimal renal tübüler asidozda ( normal anyon gap metabolik asidoz) da olabilir. VI. Tedavi Tedavi; alttaki hastalığa yönelik olmalıdır. Eğer mümkünse, hipofosfatemi, hipokalsemi ve D vit. eksiklikleri düzeltilmelidir. D vitamini, eklenmesi haftalar içinde kas gücü ve kemik hassasiyetinde dramatik düzelme yapar. D vitamini damla: Ü/gün( 8 damla: 1000Ü,10 damla:1200 Ü/gün Ü). Böbrek hastalığı yoksa: yarı aktif vit D (alfa kalsidol:1 hidroksi vitamin D microgram) 1 microgram/gün kullanılır. Calcidiol: 25-hidroksi vitamin D (calcidiol, 25-OHD), (20-50 microgram kapsül) karaciğer hastalarında kullanılır. Etki D vitamininden hızlıdır. Karaciğer hastalıklarında calcidiol sentezi bozuk olduğundan, calcidiol( mg/gün)veya kalsitriol (kullanılan doz: 1 mcg/gün erişkinlerde) verilir. Kalsitriol aktif D vitamini (1,25 dihidroksi vitamin D) 0,25-0,5 mikrogram/gün kullanılır. Kronik böbrek yetmezliğinde kullanılır, hiperkalsemi riskine dikkat edilmelidir. Verilen ilaçlarla plazma ve idrar Ca, ve kemik dansitesi takip edilmelidir. Osteomalazide iyileşirken idrar Ca atılımı ve kemik dansitesi artar. Plazma Ca konsantrasyonu, hiperkalsemi riski yönünden takip edilmelidir. Yetersiz alım durumunda başlangıç tedavisi ünite ergokalsiferol (Vitamin D2) haftada bir veya iki kere 6-12 ay boyunca kemik iyileşene kadar verilir. Daha sonra 400 ünite/gün fizyolojik yerine koyma tedavisi verilir. Yüksek dozlarda ergokalsiferol( ünite/gün) gastrektomili veya malabsorbsiyonlu hastalara gereklidir. Calcidiol( mg/gün) bu tür hastalarda,hızlı etki ve takibi kolay olduğundan daha faydalıdır. Vitamin D ye bağlı rickets tip I (Psödovit D eksikliği olan Rickets), tedavi edici dozlarda kalsitriol verilir. Herediter hipofosfatemik rickets: fosfat ve calcitriol kombinasyonu verilir. Böbrek yetmezliğinde oral ve intravenöz kalsitriol verilebilir. Renal tübüler asidoza bağlı osteomalazide Ü/gün D vitamini verilir. Asidoz, sodyum veya potasyum sitratla düzeltilir.kemik iyileştikten sonra suprafizyolojik dozlarda D vit( 800 Ü/gün nün üstünde) gerekli değildir. Multiple myelom, erişkinlerde en sık tip 2 renal tübüler asidoz sebebidir. Bütün hastalar, en az 1000 mg/gün kalsiyum almalıdır, çünkü yetersiz alım, osteomalazi gelişimine yardım eder. Kalsiyum ve D vitamini kombinasyonu, rickets li çocuklarda radyografik tam iyileşmeyi sağlar. Malabsorbsiyonu olanlarda daha yüksek (4 gr/gün a kadar)kalsiyum gerekir. Kalsiyum tedavisi alan hastalarda, plazma kalsiyum konsantrasyonu ve idrarda kalsiyum atılımı takip edilmelidir. Hedef, bu iki parametrenin normale gelmesidir.doz, hiperkalsiüri veya hiperkalsemiyi önleyecek şekilde ayarlanmalıdır. Kaynaklar 1. Mentes CJ, Drezner MK,Mulder JE.Clinical manifestations and etiology of osteomalacia. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, Mentes CJ, Drezner MK,Mulder JE. Diagnosis and treatment of osteomalacia. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, Bingham CT; Fitzpatrick LA. Noninvasive testing in the diagnosis of osteomalacia. Am J Med 1993;95(5):