T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI ve GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 8.KLİNİK Doç.Dr. ESİN TUNCAY

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI ve GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 8.KLİNİK Doç.Dr. ESİN TUNCAY İNTERFERON GAMA ve İNTERLÖKİN-2 NİN TÜBERKÜLOZ PLÖREZİDE TANI DEĞERİ (Uzmanlık Tezi) Dr.Filiz Polat İstanbul -2006

2 BAŞLARKEN Uzmanlık eğitimim süresince, üstün bilgi ve tecrübesinden faydalandığım değerli hocam Sayın Doç.Dr. Esin Tuncay a, Bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım hocalarım başhekimimiz Doç.Dr. Sedat Altın a ve diğer servis şeflerimiz Dr.Saadettin Çıkrıkçıoğlu na, Doç.Dr. Güngör Çamsarı ya, Doç.Dr. Pınar Yıldız a, Doç.Dr. Veysel Yılmaz a, Doç.Dr. Filiz Koşar a, Dr. Emel Çağlar a ve cerrahi servis şeflerimiz Doç.Dr. Atilla Gürses e, Dr.Mehmet Ali Bedirhan a, Dr. İbrahim Dinçer e, Rotasyonlarım süresince eğitimime katkılarından dolayı Şef Doç.Dr. Yüksel Altuntaş a, Şef Doç.Dr.Murat Ulusoy a, Şef Dr. Özcan Nazlıcan a, Eğitimim boyunca katkılarını ve yardımlarını esirgemeyen Uz.Dr. Nezihe Alkan a, Uz.Dr. Esin Yentürk e, Uz.Dr. Dilek Kanmaz a ve Uz.Dr. Melike Demir e, Asistanlığım süresince birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum, acıyı ve tatlıyı paylaştığım, katkı ve yardımlarını esirgemeyen değerli arkadaşlarım ve kardeşlerim, Dr.Yasemin Altürk Toraman, Dr.Yasemin Bahar, Dr.Derya Yenibertiz, Dr.Barış Yılmaz, Dr. Selma Altun, Dr.Şermin Babaç a, Uzmanlık eğitimim süresince çalıştığım, diğer servislerin şef yardımcıları, baş asistanları, uzmanları, asistanları, hemşireleri, personeline Her zaman yardım ve dostluklarını gördüğüm 8. klinik hemşirelerine ve tüm personeline, Benim için her şeyden önemli olan kızım Elif Aybüke ye, oğlum Mehmet Göktuğ a, eşime, Her zaman yanımda olan anneme, kardeşlerime ve babacığıma, En içten teşekkürlerimi sunarım.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER PLEVRAL EFÜZYON OLUŞUM MEKANİZMALARI PLEVRAL EFÜZYONLU HASTAYA YAKLAŞIM TRANSUDA- EKSUDA AYRIMI BİYOKİMYASAL ANALİZLER BAKTERİYOLOJİK İNCELEME PLEVRA BİYOPSİSİ BRONKOSKOPİ VATS 2-TÜBERKÜLOZA BAĞLI PLEVRAL EFÜZYON İMMÜNOPATOGENEZ EFÜZYONUN KARAKTERİSTİKLERİ TÜBERKÜLİN DERİ TESTİ 3-TÜBERKÜLOZ PLÖREZİDE TANI MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA ÖZET VE SONUÇ KAYNAKLAR 58-65

4 GİRİŞ Dünyada ve özellikle ülkemizde halen önemli bir sağlık sorunu olan tüberküloz infeksiyonu olguların %85 inde akciğerlerde yerleşirken %3-6 olguda da plevrada tutulum yapmaktadır. Plevra tüberkülozu tanısı, plevral sıvıda ve dokuda aside rezistan basil (ARB) in saptanması ya da plevral dokudan alınan biyopsi materyalinde kazeifiye nekroz gösteren granülamatöz inflamasyonun gösterilmesiyle konabilir. Ancak basilin plevral sıvı veya dokuda homojenizasyon ve/veya kültür yöntemiyle saptanabilme oranı %50 den azdır. Plevra biyopsisi ile ilk denemede granülasyon dokusunun elde edilme şansı %50-80 arasındadır. Plevra biyopsi materyalinin kültüre ekilmesi ile mikroskopik incelemenin kombine edilmesi halinde, olguların yaklaşık %90 nında tanı koyma imkanı elde edilmektedir (1). Bu nedenlerle tüberküloz plörezide basit, kesin sonuç veren ve daha az invaziv olan yeni yöntem arayışları sürmektedir. Tüberküloz plörezilerinde plevra sıvısında artmış T lenfositlerle, bunlardan salgılanan sitokinlerin de yüksek seviyelerde bulunmasının tanıya yardımcı olduğu pek çok çalışmada bildirilmiştir (2-4). Biz de çalışmamızda tüberküloz (tb) plörezi ile tb dışı plörezilerde γ-ifn ve IL-2 düzeylerinin, tanıya ve ayırıcı tanıya olan katkısını araştırdık.

5 GENEL BİLGİLER Plevra akciğerlerin hareketini sağlayan düz, parlak bir örtü olup, visseral ve pariyetal plevra olmak üzere iki membrandan oluşur. Visseral plevra akciğerleri ve interlober fissürleri, pariyetal plevra ise; mediasten, diyafragma ve göğüs kafesinin iç yüzünü örter. Her iki plevral membran hilusta, pulmoner ve bronşiyal damarlar ile sinir ve lenfatiklerin eşlik ettiği ana bronşlar tarafından penetre edilerek devam eder. Pariyetal ve visseral plevra arasında bulunan yaklaşık mikrometre genişliğindeki plevral boşluk genellikle sağ ve sol boşluk şeklinde ayrı ayrı olmakla birlikte, nadiren tek anatomik boşluk şeklinde de oluşabilmektedir (5,6). Plevral boşluk içinde her iki plevra yaprağının birbiri üzerinde kolayca kaymasını sağlayan yaklaşık 0,1-0,2 ml/kg sıvı vardır. Berrak, renksiz görünümde olan bu sıvıda 1,5 g/dl den az protein, çoğu monosit, az miktarda lenfosit, makrofaj, mezotel hücreleri polimorfonükleer lökosit olmak üzere yaklaşık 1500 hücre/µl mevcut olup eritrosit yoktur. Hem visseral, hem pariyetal plevra tek sıra mezotel hücreleri, bazal membran, kollojen ve elastik doku tabakalarının yanında mikrodamarlar ve lenfatiklerden oluşur (6-8). Mezotel hücreleri pleomorfiktir ve büyük olasılıkla alttaki submezotelyal dokunun gerilme derecesine göre yassıdan küboid veya kolumnar şekle kadar değişiklikler gösterebilir. Mezotel hücrelerinin kalınlıkları 1-4 µm ve yüzey çapları 16-40µm dir. Bu hücreler yaklaşık 0,1 µm çapında ve 3µm uzunluğunda olan yüzey mikrovillüsleri içerir. Visseral mezotel hücrelerindeki mikrovillüslerin dansitesi, özellikle toraksın alt kısımlarında akciğer ve göğüs duvarı arasındaki sürtünmenin azaltılmasını sağlamak için hiyaluronik asitten zengin glikoproteini tutmak amacıyla pariyetaldeki mikrovillüslerin dansitesinden daha fazladır (6). Her iki plevral yüzeyin lenfatik drenajı oldukça farklıdır. Pariyetal lenfatik sistem lenfin plevral boşluktan drene edilmesi için majör yol olup, pariyetal plevranın mezotelyal yüzeyinde komşu submezotelyal tabakadaki lenfatik ağa lakunalar yoluyla bağlanan ve stomata denilen, 2-12 µm büyüklüğünde açıklıklar mevcuttur. Plevral boşluğun değişik bölgelerindeki lenfatikler değişik lenf nodlarına drene olur. Kostal yüzeyden parasternal ve paravertebral lenf nodlarına, mediastinal yüzeyden trakeabronşiyal lenf nodlarına drenaj sağlanır. Pariyetal plevranın diyafragmatik yüzünün lenfatikleri

6 karın içi lenfatikleriyle ilişkilidir ve lenfatik akım karından toraks içine doğru olduğundan, karın içindeki infeksiyonlar kolayca toraksa yayılabilir. Pariyetal plevranın tersine visseral plevrada lakuna ve stomatalar yoktur ve alttaki lenfatik damarlarının plevral boşluktan çok pulmoner parankime drene olduğu düşünülmektedir (9,10). Pariyetal plevra subklavian, mammaria interna ve interkostal arterler yoluyla beslenir; venöz sistemi bronşiyal venlere drene olur. Visseral plevranın kanlanma kaynağı konusunda farklı görüşler vardır. Bazı araştırmacılara göre hiler, apikal, mediastinal ve interlober bölgeler bronşiyal dolaşımla beslenirken kalan bölgeler pulmoner arterlerden beslenir. Buna bağlı olarak visseral plevra kapillerlerindeki hidrostatik basınç pariyetal plevradakine göre daha düşüktür (5). Duysal sinir uçları, pariyetal plevranın kostal ve diyafragmatik yüzünde bulunur. Diyafragmatik plevranın periferik kısımları ve kostal yüzeydeki pariyetal plevra interkostal sinirler aracılığı ile innerve edilir. Buranın uyarılması ile o bölgedeki göğüs duvarında ağrı hissedilir. Diyafragmatik plevranın santral kısmı, servikal 3. ve 5. köklerden kaynaklanan frenik sinirle innerve olur. Bu nedenle bu bölgenin stimülasyonu ile oluşan ağrı, aynı taraf omuzda hissedilir. Visseral plevranın ağrı duyusu içeren lifleri yoktur. Plöretik göğüs ağrısı, pariyetal plevranın irritasyonunu ve inflamasyonunu gösterir (5). PLEVRA SIVISININ FORMASYONU Normalde plevral sıvının içeriği, plazmanın düşük proteinli bir ultrafiltratı gibidir. Pariyetal ve visseral plevra, semipermeabl membran gibi aktivite gösterir. Böylece glukoz gibi küçük moleküllerin konsantrasyonları plevra sıvısı ve plazmada benzer iken, albumin gibi makromoleküllerin konsantrasyonları plevral sıvıda plazmadakinden oldukça düşüktür. Normal plevra sıvısının özellikleri Tablo -1 de gösterilmiştir.

7 Tablo-1:Normal plevra sıvısının özellikleri hacim 0,1-0,2 ml/kg hücre sayısı /mm 3 mezotel hücreler %3-70 monosit %30-75 lenfosit %2-30 granülosit %10 protein 1-2 gr/dl albümin %50-70 glukoz Plazma düzeyine yakın LDH Plazma düzeyinin %50 sinden az Plevral boşlukta normalde sıvı miktarı az olmasına rağmen (15-50 ml) sirkülasyonu hızlıdır. Plevra sıvısı pariyetal plevradan süzülerek plevra boşluğuna geçer. Visseral plevradan ve pariyetal plevradaki stomalardan geri emilir. Sıvı oluşumu ve geri emilimi dengede olduğundan, plevrada aşırı sıvı birikimi olmaz. Az miktarda plevra sıvısının plevral aralıkta kalması ise açıklanamamaktadır yılında Starling ve Tubby nin, damar içinde bulunan sıvı ve proteinin, seröz boşluklara geçişinde membrana uygulanan hidrostatik ve kolloidosmatik basınçlar arasındaki dengenin etkin olduğunu gösteren çalışmaların sonuçları bugün kısmen geçerliğini sürdürmektedir. Daha sonra yapılan çalışmalar sıvı ve büyük moleküllerin (protein) akışında sadece basınç farklarının değil, geçtikleri biyolojik membrana ait geçirgenlik özelliklerinin de (filtrasyon katsayısı) etkili olduğunu göstermiştir (11,12). Revize edilmiş Starling yasasına göre; Qf = Lp A[ (Pcap Ppl) δd ( πcap π pl)] Qf: sıvı hareketi, Lp : membran filtrasyon katsayısı, A: membran alanı, Pcap : kapiller hidrostatik basıncı, Ppl: plevra hidrostatik basıncı, δd: membran solute reflection (çözünürlük katsayısı), πcap: kapiller onkotik basınç, π pl : plevra onkotik basıncı Plevra sıvı oluşumunu hidrostatik ve onkotik basınçlar ( kapiller plevra ) arasındaki fark belirler. İnterkostal arterler aracılığıyla sistemik arteryel dolaşımdan kanlanan pariyetal plevra hidrostatik basıncı 30 cm H 2 O, plevra içi basınç ise (-5) cm H 2 O dur.

8 Bu nedenle net olarak 30 (-5) = 35 cm H 2 O olan hidrostatik basınç sıvının pariyetal plevradan plevra boşluğuna geçişini sağlar. Plazma onkotik basıncı 34 cm H 2 O iken plevral boşlukta onkotik basınç 5 cm H 2 O olup net onkotik basınç 34-5 =29 cm H 2 O dur. Bu değerlere göre plevral sıvı net 6 cm H 2 O luk basınç ile pariyetal plevradan plevral boşluğa geçer (11,13). Bronşial arterler aracılığıyla pulmoner dolaşımdan kanlanan visseral plevrada ise kapiller net hidrostatik basınç pariyetal plevradan yaklaşık 6 cm H 2 O daha düşüktür. Visseral plevradaki onkotik basınç ise pariyetal plevra basıncı ile aynı değerdedir. Visseral plevradan sıvı 24- (-5) = 29 cm H 2 O luk hidrostatik basınç ile geçme eğilimindeyken, onkotik basınç 34-5 =29 cm H 2 O dur. Bu nedenle visseral plevradaki net basınç farkı sıfırdır ve bu basınçta gelişecek değişiklikler plevral sıvı oluşumunu etkilemektedir. Artmış sistemik kapiller basınç, azalmış plevral basınç, azalmış sistemik protein konsantrasyonu urumlarında plevral sıvı oluşumu artarken visseral plevrada ise sıvı akışı gerçekleşmez. Pulmoner vasküler basıncın arttığı durumlarda ise visseral plevra kaynaklı sıvı yapılımı artar. Plevral sıvı oluşum ve emiliminde güncel mekanizma da, plevral boşluk ve akciğer intertisyumu farklı fonksiyona sahip iki kompartmandır. Pulmoner sıvı pariyetal plevradaki sistemik interkostal arterlerden plevraya filtre olup yine membranda bulunan lenfatiklere boşalır. Her iki kompartmanda bulunan vasküler sistemin damar içi basınçları (arteriyel/venöz), plevraya olan uzaklık ve plevra yapraklarının kalınlığı plevral sıvı oluşumda rol oynar. PLEVRAL EFÜZYON OLUŞUM MEKANİZMALARI Plevral efüzyon, plevral sıvı oluşumu ve emilimi arasında dengesizlik sonucu oluşan anormal patofizyolojik durum şeklinde tanımlanır. Çeşitli etyolojilere bağlı hastalıkların varlığında plevral efüzyon gelişebilir. Plevra sıvısının aşırı miktarda birikmesinden 6 temel mekanizma sorumludur (6). 1.MİKROVASKÜLER DOLAŞIMDAKİ ONKOTİK BASINCIN AZALMASI: Serum albumini düşük hastalarda plevral sıvı oluşma eğilimi artar. Hem pariyetal hem de

9 visseral plevradan plevral boşluğa düşük protein içerikli sıvı sızar. Paryetal plevra lenfatiklerinin fonksiyonel rezervi nedeniyle nadiren fazla miktarda plevra sıvı birikimine neden olur. Eğer visseral plevra, plevral sızıntıya dahil olursa ve lenfatik drenaj bozulmuşsa fazla miktarda sıvı oluşur (6). 2.MİKROVASKÜLER DOLAŞIMDAKİ HİDROSTATİK BASINÇ ARTIŞI: Sistemik venöz basınç, plevral sıvı oluşumu ve miktarının en önemli belirleyicisidir. En son klinik bulgular pulmoner kapiller wedge basıncı artışının, konjestif kalp yetmezliğinde plevral efüzyon oluşumunda önemli bir etken olduğunu göstermiştir. Akciğerde intertisyuma sızan sıvı intertisyum plevral basınç farkı nedeniyle sıkı olmayan mezotelyal bariyerden geçer (6). 3.PLEVRAL LENFATİK DRENAJIN BOZULMASI: Fibrozis veya tümör nedeniyle stomalardan mediastinal lenf nodlarına lenfatik drenajın blokajı, plevral sıvı artışı ile sonuçlanır. Malignitelerde sıvı artışı plevranın değişen geçirgenlik özelliğinden kaynaklanır. Buna lenfatik sistem tutulumu eklenir ise daha büyük efüzyonlar meydana gelir (6). Torasik kanalın tıkanması mediastinal ve plevral lenfatiklerde basınç artışına yol açabilir ve bu durum şilotoraks ile sonuçlanır. Mediastinal lenfatiklerde lenf akımı arttığı zaman, karaciğer sirozunda olduğu gibi, lenfatik sistem basıncı artar ve plevral lenfatiklerden sıvı kaçışına neden olarak plevral efüzyona neden olur (14). 4.PLEVRAL BOŞLUKTAKİ BASINCIN AZALMASI: Plevra basıncı negatif değerdedir. Pariyetal plevra boyunca hidrostatik gradient ile alakalı olan daha negatif plevral basınç plevral sıvı formasyonunu artırır. 5.MİKROVASKÜLER PERMEABİLİTENİN ARTMASI: İnflamatuar mediatörler akciğer ve plevra mikrodamarlarından daha fazla sıvı sızmasına neden olurlar. Ayrıca pnömonide de pariyetal plevra stomalarının ödem, fibrin vb. ile tıkanmasıyla lenfatik drenajın bozulması plevral aralıkta sıvı toplanmasına neden olur. 6.PERİTONDA SIVININ HAREKETİ: Asite neden olan durumlarda sıvı diyafragmatik lenfatikler veya defektler yolu ile plevral aralığa geçebilir. Plevra içi

10 basınç daima karın içi basınçtan düşük olduğundan sıvı karından toraksa doğru hareket eder, tersi gerçekleşmez (5). PLEVRAL EFÜZYONLU HASTAYA YAKLAŞIM 1.Klinik yaklaşım: Plevral efüzyonun saptanması kolaydır. Plevral inflamasyonla meydana gelen inspiratuar göğüs ağrısı en karakteristik semptomdur. Ağrı inflamasyonlu plevranın olduğu göğüs duvarında hissedilir. Bazen hasta ağrıyı karında hissedebilir, bu diyafragmanın periferik kısımlarının sensitif sinirlerinin alt interkostal aracılığıyla olmasındandır. Diyafragma kubbesini örten plevra inflamasyonunda ise ağrı frenik sinirle 4 ve 5. servikal segmentlere taşınıp boyun ve omuzda hissedilir. Kuru öksürük diğer bir semptomdur. Mekanizma tam olarak bilinmemekle beraber plevral inflamasyonun veya sıvının oluşturduğu akciğer kompresyonunun refleks yolla kuru öksürük oluşturduğu düşünülmektedir. Plevra boşluğunda sıvının artması özellikle alt akciğer bölümlerinde hacim kaybına ve dolayısıyla dispneye neden olur. Dispne derecesi tamamen plevral sıvı miktarına bağlı değildir. Plevral sıvının birlikte bulunduğu parankimal patolojilerde dispne derecesine katkıda bulunurlar. 300 ml den az plevral sıvı fizik muayenede saptanamaz, ancak 500 ml üzerindeki sıvılar bulgu verir. Göğüs duvarı hareketi etkilenen tarafa çekilir (Hoover belirtisi). Vibrasyon torasik azalmıştır ve perküsyonla matite alınır. Plevral frotman sıklıkla efüzyon oluşmaya başladığı anda duyulur, inspiryumda artar, ekspriyumda duyulmaz. Plevral efüzyonlu hastalarda pulmoner fonksiyon testleri altta yatan pulmoner hastalığa bağlıdır. Total akciğer kapasitesi, fonksiyonel rezidüel kapasite, vital kapasite azalır. Diğer akciğer normal ise ve göğüs hareketlerini kısıtlayan plevral ağrı yoksa ventilasyon yeteneği az bozulur. Kan gazı konsantrasyonları normal olabilir, arteriel oksijen saturasyonu genellikle etkilenmemiştir. Eğer unilateral pulmoner kollaps hiperventilasyonla sonuçlanırsa arteriel karbondioksit basıncı azalabilir (15,16).

11 2-Radyoloji: Plevral sıvının radyolojik görünümü, tetkik esnasında hastanın pozisyonuna, sıvının serbest veya loküle olmasına ve miktarına göre değişir. Konvansiyonel radyografi, ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi, plevral sıvının saptanmasında kullanılan görüntüleme yöntemleridir. İlk başvurulan görüntüleme yöntemi posteroanterior ve lateral göğüs radyografisidir. Özellikle az sıvısı olan vakaların tanısında lateral dekübitus pozisyonunda alınan grafiler, posteroanterior ve lateral grafilerden daha duyarlıdır ml gibi çok az miktarda sıvılar dahi bu grafilerle saptanabilmektedir (17). Sıvının plevra boşluğunu tamamen doldurması masif efüzyon olarak tanımlanır. Bu durumda mediasten sağlam tarafa doğru yer değiştirir. Sıvı olan tarafta kot aralıkları genişler. Sıvıya rağmen mediasten yer değiştirmediyse sıvının olduğu akciğerde atelektazi, mediastinal fibrozis, malign mezotelyoma, ipsilateral akciğerin tümörle infiltre olması düşünülmelidir (18). Subpulmoner sıvı; plevra sıvısı bazen plevra boşluğunda serbest olarak dağılmayıp akciğerin inferior yüzeyi ile diyafragma arasında birikir. Tek taraflı (genellikle sağ) veya iki taraflı olabilir. Radyolojik bulguları şunlardır; 1-Psödodiyafragmatik kontur: Aynı taraf diyafragma yükselmiş gibi görünür ve diyafragmanın en yüksek noktası orta hatta olması gerekirken lateralde izlenir. 2-Kostofrenik sinüsler küntleşmiştir. 3-Diyafragma ile mide hava cebi arasındaki mesafe sol taraftaki subpulmoner sıvıda 2 cm den fazladır. 4-Pulmoner vasküler yapılar normalde diyafragma konturunun arkasında izlenebilirken subpulmoner sıvının oluşturduğu psödodiyafragmatik konturun arkasında izlenemez. Ultrasonografi; çok az miktardaki sıvıyı saptamada (5-10 cc) ve loküle sıvıların lokalizyonunda hassas bir tekniktir. 100 cc üzerindeki sıvılar için sensitivitesi %100 dür (19).

12 Bilgisayarlı tomografi; parankimi değerlendirmek, periferik plevral plakları pulmoner nodüllerden ayırmada, plevral kalınlaşmave sıvıyı, periferik akciğer abseleri ve ampiyemleri ayırmada yararlıdır. 3-Plevral sıvı analizi: a-görünüm: Plevral sıvının tanısal değerlendirilmesinde sıvını görünümünün tanımlanması gereklidir. Normalde suya benzer görünümde, açık sarı renginde ve berraktır (8,9). Sıvının transuda ve eksuda ayrımı makroskopik görünümüyle kabaca yapılabilir. Transudalar berrak, çok hafif sarı renklidir, eksudalar da hücre sayısı fazladır ve genellikle bulanıktır. Ampiyem sıvısı opak ve visközdür. Kolesterolden zengin sıvıların satene benzer görünümü vardır, şilöz efüzyonlar ise süt beyazıdır (9). Kanlı görünümü olan sıvı hemorajik plevral sıvı olarak tanımlanır. Bu sıvılarda; öncelikle hemotokrit sayımı yapılmalı, sıvı hemotokrit değeri periferik kan hemotokritinin % 50 sinden fazla ise hemotoraks tanısı konur (8,20). Sıvı hemotokriti %1 den az ise sıvıdaki kan anlamlı değildir. Hemotokrit değeri %1 in üzerinde olan hemorajik sıvılarda düşünülecek 3 tanı vardır; 1-malignite 2-pulmoner emboli 3-travma b-koku: Normalde plevral sıvı kokusuzdur. Tanısal değerlendirmede yapılabilecek incelemeler içerisinde en ucuz ancak en az uygulanan plevra sıvıyı koklamaktadır. Pütrid bir koku anaerobik bakteriyel enfeksiyonu düşündürürken, idrar kokusu ürinotoraksı işaret edebilir (20). c-torasentez: Torasentez plevral sıvının bir iğne veya katater aracılığı ile aspirasyonu işlemidir. En sık plevral sıvı örneğinin etyolojisine yönelik incelenmesi için tanı amacıyla yapılır. Torasentez basit ve oldukça güvenli bir işlem olmasına karşın kanama diatezi olanlarda kesin kontrendikedir. Antikoagülan ve özellikle trombolitik kullanan hastalarada girişimden kaçınılmalıdır. Torasentez steril koşullarda yapılmalıdır. İşlem öncesinde mutlaka hastanın bilgilendirilmesi ve onayının alınması gerekmektedir.

13 İşlem sırasında hem hasta hem de hekim rahat pozisyonda olmalıdır. Hasta sırtı hekime dönük dik olarak oturmalıdır. Başı ve kolları öne doğru olmalı, yastıkla desteklenmelidir. İşlemin başarısı için plevral sıvının yerinin belirlenmesinin önemi büyüktür. Sıvısı fazla olmayan hastalarda lateral dekübitüs grafide sıvı kalınlığı 10 mm den az ise torasentezden önce ultrasonografi yapılmalıdır (20). Girişim yeri belirlendikten sonra seçilen alan ve çevresi geniş olarak antiseptikle temizlenir. Delikli steril örtü ile kaplanır. Lokal anestezi için lidokain (%1-2) 5 veya 10 ml kullanılır. Sırasıyla cilt, cilt altı anestezisi sağlanır. Kostaların hemen altından geçen damar- sinir paketinin zarara uğramaması için, arkada kaburganın üst kenarından, önde iki kaburga arasından girilir (masif sıvılarda genellikle vertebranın 3 cm lateralinden 5 veya 6. interkostal aralıktan ) (5). Torasentez oldukça emniyetli, riski düşük bir yöntemdir. En sık rastlanan komplikasyonu pnömotoraksdır (%5,7-19). Vazovagal reaksiyon, akciğer rüptürü, interkostal arter laserasyonu, hava embolisi, splenik rüptür, pulmoner ödem, abdominal kanama, iğne yolu boyunca tümörün yayılımı gibi komplikasyonlar ise % 1 den azdır (21). Tedavi amacıyla dispneyi azaltmak için torasentez yapılabilir. Plevra ponksiyonlarında cc den fazla sıvı alınmamalıdır ve basıncı mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır. Hızla ve fazla miktarda sıvı alındığında, daha önce sıvı nedeniyle karşı tarafa yer değiştirmiş olan mediasten birden yerine gelirken, venlerde bükülme oluşabilir. Bu da kalbe venöz dönüşü engelleyerek hemodinamiyi bozar. Ayrıca plevra boşluğuna uygulanan aşırı negatif basınç pulmoner kapillerden sıvı sızmasına, dolayısıyla akciğer ödemine yol açar. TRANSUDA EKSUDA AYRIMI Plevral efüzyonun biyokimyasal tanımı için yoğunluk, hücre sayımı ve plevral sıvı protein konsantrasyonları önceleri kriter olarak kullanılmaktaydı. Daha sonra Chandreserkar ve arkadaşları plevral sıvı LDH konsantrasyonunu eksuda transuda ayrımı için kullanmayı önerdiler de Light günümüzde de kullanılmaya devam eden klasik haline gelmiş kriterlerini yayınladı (20). Bunlar;

14 1-plevral sıvı /serum protein değeri >0,5 2-plevral sıvı/serum LDH değeri>0,6 3-plevral sıvı LDH değeri>200 U/lt yada serum değerinin 2/3 den yüksek olmasıdır. Bu kriterlerden birinin olması eksuda tanısı için yeterlidir. Transuda tanısı için ise hiçbir kriterin olmaması şarttır. Ancak diüretik tedavi alan kalp yetersizliğinde sıvıda protein ve LDH düzeylerinde anlamlı artış görülebilmektedir. Bunun nedeni, diürez sonrası suyun, protein ve LDH dan daha hızlı plevral alandan ayrılması olarak görülmüştür (19). Transuda eksuda ayrımında diğer kriterler; plevral sıvı kolesterol düzeyi ve plevral sıvı kolesterol düzeyinin serum kolesterolüne oranı, serum ve plevral sıvı albümin gradienti, plevral sıvı bilürubininin serum bilürubinine oranı (23), plevral sıvı alkalen fosfatazının serum alkalen fosfatazına oranı, plevral sıvıda seruloplazmin oksidaz tayini gibi farklı parametreler önerilmiştir. Torasentez sonrası plevral efüzyonun karakterlerinin saptanması ile ayırıcı tanıda önemli bilgiler elde edilmektedir.tablo-2 de transuda ve eksuda nedenleri özetlenmiştir. Tablo 2: Transuda Eksuda nedenleri(24) Transuda nedenleri: 1-konjestif kalp yetersizliği 2-siroz 3-nefrotik sendrom 4-atelektazi 5-miksödem 6-periton dializi 7- pulmoner emboli 8-ürinotoraks 9-sarkoidoz Eksuda nedenleri: 1-maligniteler: a-akciğer kanseri

15 b-mezotelyoma c-metastatik kanserler 2-infeksiyöz hastalıklar: a-parapnömonik b-tüberküloz c-fungal enfeksiyon d-viral enfeksiyon e-parazitik enfeksiyon f-abdominal abse g-hepatit 3-pulmoner emboli 4-gastrointestinal hastalıklar a-özefagus perforasyonu b-pankreatik hastalıklar c-intraabdominal abseler d-postabdominal cerrahi e-diyafragmatik herni f-postendoskopik varis skleroterapisi 5-kollajen vasküler hastalıklar a-sistemik lupus eritematosus b-romatoid artrit c-wegener granulomatozis d-churg- strauss sendromu e-sjögren sendromu f-ailevi Akdeniz Ateşi(FMF) 6-lenfatik hastalıklar: a-şilotoraks b-lenfanjiomyomatozis c-yellow nail sendromu 7-diğer inflamatuar hastalıklar: a-dressler sendromu b-asbestoza maruz kalma c-üremi d-radyasyon tedavisi

16 e-meigs sendromu 8-ilaçlara bağlı: a-ilaca bağlı lupus b-nitrofurantoin c-dantrolen d-metiserjit e-bleomisin f-amiodarone g-bromokriptin HÜCRESEL İNCELEME: Normal plevra sıvısında /mm 3 civarında hücre bulunur. Bu hücreler monosit, lenfosit, makrofaj ve mezotel hücrelerinden oluşur. Lökosit: Normalde plevra sıvısında 1000/mm 3 den azdır /mm 3 ün üzerinde olması piyojenik enfeksiyonu gösterir. Nötrofil: Pnömoni, pankreatit, pulmoner emboli, subfrenik abse, tüberküloz plörezinin erken dönemi gibi akut inflamasyonda dominant hücredir. Eksuda vasfında plörezilerde, nötrofil hakimiyeti olması plevral yüzeyde akut inflamasyonu gösterir. Parapnömonik plevral efüzyonlarda nötrofillerin incelenmesi, enfekte plöreziyi tanımada oldukça önemlidir. Eğer plevrada infeksiyon varsa nötrofiller dejenerasyona uğrar, nukleus bulanıklaşır ve mor renge boyanmaz. Eosinofil: Plevral sıvıda %10 ve daha fazla eosinofil görüldüğünde araştırmak gerekmektedir. Eosinofilik plörezili hastaların sıvıları eosinofil kolonileri oluşturmak üzere kemik iliği hücrelerini uyarır. Ek olarak plevral sıvıda eozinofil varlığı, eozonofil yaşam süresini uzatır. Oysa periferik kandaki eozinofil kemik iliğini uyarmadığı gibi eozinofil yaşam süresinide uzatmaz. Hem koloni oluşturmada hemde eozinofil yaşam süresini uzatmada öncelikle IL-5 (interlökin-5), daha sonra IL-3 (interlökin-3) ve GM- CSF sorumludur. Plevral aralıkta eozinofil saptanmasının en önemli sebebi, plevral aralıkta hava bulunmasıdır. Bir diğer önemli sebebte plevral aralıkta kan olmasıdır. Travmatik hemotoraksta, ikinci haftadan daha önce eozinofiller artmamaktadır.

17 Pulmoner emboliye bağlı sıvılarda, ilaca bağlı, parazit ve mantar enfeksiyonlarına bağlı sıvılarda eozinofil saptanmaktadır. İlk plevra ponksiyonunda eozinofil saptanması tüberküloz tanısından bizi uzaklaştırır. Pnömoniye bağlı sıvılarda eozinofilinin saptanması prognozun iyi olduğunu göstermektedir. Bazofil: Plevral sıvıda nadir olup, bazofil oranı %10 dan fazla olduğunda lösemi akla gelmelidir (25). Lenfosit: Plevra sıvısında lökosit sayısının %50 den fazlasının lenfosit olması lenfositoz olarak değerlendirilmektedir. Plevral sıvıda pek çok hastalıkta, periferik kandakine göre daha fazla T lenfosit (%70) ve daha az B lenfositi vardır. B lenfositlerin %80 den fazla görülmesi kronik lenfositik lösemi ve Hodgkin lenfoma açısından önemlidir (26). NK (natural killer) hücreler: NK pozitif ve NK aktivitesi olan hücreler olmak üzere iki gruba ayrılır.tüberküloz plörezide, NK aktivitesi olan hücreler diğer plörezilere göre daha yüksek bulunur (27). Plazma hücresi: Çok fazla plazma hücresi saptanması Multipl Myelomu düşündürmelidir (5). Mezotelyal hücreler: Normal plevra sıvısında az miktarda bulunur.tüberküloz nedeniyle oluşan plevral efüzyonlarda, plevra yüzeyi yoğun fibrin örtüsü ile kaplı olduğundan mezotel hücreleri plevral aralığa dökülemez ve plevral sıvıda genellikle mezotel hücresi saptanmaz (28). Eritrositler: Transudaların %15 ve eksudaların %40 kadarı serohemorajiktir. Hemorajik sıvılarda /mm 3 eritrosit bulunur. Malign hastalıklar, travma ve pulmoner emboliyi düşündürür. Kalp yetersizliği olgularında hemorajik sıvı saptandığında pulmoner emboliyi akla getirilmelidir (5). Makrofaj: Plevral makrofajlar, dolaşan monositlerden yada mezotel hücrelerden kaynaklanır. Genellikle plörezilerde makrofaj bulunmasının tanı değeri yoktur. Önemli

18 olan, makrofajlar bazı tüberküloz plörezilerde de bulunduğundan, makrofajlarla mezotel hücrelerinin karıştırılmamasıdır (2). BİYOKİMYASAL ANALİZLER Total protein: Total protein, plevral sıvıların transuda ve eksuda ayrımında uzun süreden beri kullanılan bir parametredir. Ancak eksudatif sıvıların ayrımında kullanılmaz; çünkü eksudaların çoğunda protein düzeyi yüksektir (2). Mikrovasküler endotel semipermabl olduğundan; sıvının protein konsantrasyonu serumdan düşüktür. Sıvıda albumin ve globulin konsantrasyonları difüzyon yoluyla serumdan geçer. Bununla beraber bazı proteinler sıvı içinde oluşabilir. Örneğin lökositlerden LDH salınımı gibi. Proteinler lenfatik damarlarla sıvıdan uzaklaştırılırlar (29). Total protein konsantrasyonu transudatif sıvılarda 3 gr/dl nin altında iken, kalp yetmezliğindeki diürezin bu düzeyi eksudatif seviyeye yükselttiği gösterilmiştir. Bu sebeble sensitivite yüksek olup spesifitesi düşüktür (30). Parapnömönik efüzyon, karsinomatöz efüzyonlarda protein konsantrasyonu çok değişken olmasına rağmen, tüberküloz efüzyonlarında genelde total protein 4 gr/dl nin üzerindedir. Eksudatif kriterler protein ölçümü ile değil LDH ile saptanıyorsa malignite ve parapnömonik efüzyonlar ilk akla gelmelidir. LDH (laktat dehidrogenaz): Plevral sıvı LDH düzeyi transuda ve eksuda ayrımında yararlı olmasına rağmen, eksudatif sıvıların ayırıcı tanısında yararlı bir parametre değildir. Light kriterlerine göre plevral sıvı LDH düzeyi > 200 U/L veya plevral sıvı /serum LDH oranı>0,6 ise sıvı eksuda olarak kabul edilmektedir. LDH molekülü bir tetramerdir. Dört polipeptid altbiriminin her biri kalp (H) veya kas (M) altbirimi olarak düşünülmüş ve ilgili dokudaki ağırlığına göre adlandırılmıştır. H ve

19 M altbirimlerinin tetramer oluşturan beş olası kombinasyon LDH 1 den 5 e kadar adlandırılmıştır (31). LDH, plevral inflamasyonu gösteren güvenilir bir enzimdir. İnflamasyonun çok olduğu plevral yüzeylerde LDH çok yükselir. Glukoz: Eksüdatif plevral sıvıların ayırıcı tanısında uzun zamandan beri kullanılan bir parametredir. Plevral sıvıda glukoz düzeyi her hangi bir zamanda ölçülebilinir. Plevral sıvıda glukoz düzeyi 60 mg/dl den yüksektir(32). Glukoz düzeyi 60 mg/dl nin altındaysa tüberküloz plörezi, malign plörezi, romatoid artrite bağlı plörezi yada komplike parapnömönik plöreziden şüphelenilmelidir (20). Düşük glukoz düzeyi, ya romatoid artritte plevral sıvıya glukoz geçişinin selektif blokajı yada PMNL(polimorfonükleer lökosit), bakteri, malign hücreler tarafından artan glukoz ütilizasyonuna bağlıdır. Plevral sıvı glukoz seviyesi tüm transudalarda ve eksudaların büyük bir kısmında serum seviyesine paralellik gösterir. Tüberküloz ve malign efüzyonlarda glukoz miktarı birbirine paralellik gösterir. Tüberküloz plörezili hastaların bir kısmında plevral sıvı glukoz seviyesi 80 mg/dl nin üzerindedir, bu yüzden tanı için anlamlı değildir (32). Malign efüzyonlu hastaların %15-25 inde plevral sıvı glukoz düzeyi 60 mg/dl nin altındadır. Bu sıvılar ya çok sayıda malign hücre içermektedir yada efüzyon bütün toraksı doldurmuştur. Böyle hastalarda plevra biyopsisi malignite açısından genellikle pozitiftir ve prognozları kötüdür. Parapnömönik sıvılarda glukoz miktarı düşüktür. Eğer plevra kalın ve sıvı pürülan ise glukoz miktarı sıfır olabilir. Glukoz miktarı ne kadar düşükse parapnömönik sıvının komplike olma olasılığı o kadar yüksektir. Glukoz miktarı 40 mg/dl nin altına düştüğünde toraks tüpü takma endikasyonu doğabilir (34). Amilaz: Plevral sıvı amilaz düzeyi 160 somogyü/dl nin üzerindeyse veya plevralsıvı/serum amilaz oranı 1 in üzerindeyse ayırıcı tanıda akut pankreatit, pankreatik psödokist, özefagus rüptürü ve maligniteler düşünülmelidir.

20 Malign plevral efüzyonların %10 unda plevral sıvı amilaz düzeyleri yükselmiştir. Bu hastaların serum amilazıda %50 yüksek saptanır. Amilaz düzeyi artmış olan malign efüzyonlarda primer odak pankreas değildir. Çünkü bu olgularda tükrük kökenli amilaz düzeyi artmıştır (33). Lipidler: Plevral sıvı nadiren süt yada opak görünümdedir. Bu bulanıklık ya lökositlere yada plevral sıvı lipid içeriğine bağlıdır ve bunu ayırt etmek için plevral sıvı santrifüj edilmelidir. Buna rağmen bulanıklık devam ediyor ise sıvının lipid analizi yapılmalıdır. Yüksek lipid konsantrasyonu olan bazı sıvılar fazla miktarda eritrosit içerir ve bu nedenle kırmızı yada kahve rengidir. Plevral sıvıda yüksek lipid miktarı iki durumda görülür: 1-Lenfatik drenajın bozulmasına bağlı plevral aralıkta şilus birikimi (şilotoraks veya şilöz efüzyon) 2-Bilinmeyen nedenlerden dolayı plevral sıvıda kolesterol veya lesitin- globulin komplekslerinin birikimi (psödoşilotoraks veya şiliform efüzyon) Şilöz ve şiliform sıvıların ayırımı önemlidir. Bu ayrım için sıvıda trigliserid seviyelerinin ölçümleri yapılabilir. Trigliserid düzeyi 110 mg/dl nin üzerindeyse şilotoraks düşünülmelidir. Trigliserid miktarı mg/dl ise lipoprotein analizi ile şilomikronların gösterilmesi gerekir. Şilöz efüzyon, duktus hasar görmüş veya tıkalıysa meydana gelir. Şiliform efüzyonun tanısı sediment incelenmesinde kolesterol kristallerinin tespit edilmesi ile saptanır. Kalın ve fibrotik plevra ile çevrili kronik plevral efüzyon bu tip plevral efüzyonun oluşum temelidir. ADA (adenozin deaminaz): Plevral tüberkülozlu hastalarda ADA aktivitesi diğer efüzyonlu hastalıklara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. 70U/lt nin üstü tüberküloz için anlamlıdır ve 40U/lt nin altında olduğunda tüberkülozdan uzaklaşılır (36). ADA nın ADA1 ve ADA2 olarak iki izoenzimi mevcuttur. ADA1 izoenzimi tüm hücrelerde bulunurken, ADA2 monosit makrofaj aktivasyonunu yansıtmaktadır. Tüberküloz plörezisinde ADA2 artarken, ampiyem ve parapnömönik sıvılarda ADA1 in arttığı bildirilmektedir (36).

21 ADA ayrıca lenfoma, ampiyem, romatoid artrit, maligniteler ve intrasellüler infeksiyonlarda da artma eğilimindedir. ph: Plevral sıvı ph ölçümü eksudatif efüzyonların tanısında kullanılmaktadır. ph 7.2 nin altında ise komplike parapnömönik efüzyon, özefagus rüptürü, romatoid plörezi, malign plevral hastalık, hemotoraks, ürinotoraks düşünülmelidir. Plevral sıvı ph ı arteriyel ph ın etkisi altındadır. Komplike parapnömönik efüzyonlarda ph 7 nin altında ise kapalı tüp torokostomi gerekir. İnterferon-gama (γ-ifn): İnaktive viruslar ile temas eden hücrelerin en az bir tane olmak üzere eriyebilme özelliğine sahip bir faktör ürettikleri ve bunun yeni infekte olmuş hücrelere uygulandığı zaman viral replikasyonu önlediği keşfedildi. IFN lar antiviral etkilerini viral yapılar üzerine etki ederek göstermekten ziyade, konak hücrelerini virus replikasyonu için uygun olmayan ortamlar haline getirerek göstermektedirler. IFN ların sınıflandırılması aminoasit sıralanmasına, hücrelerin orijinlerine, antijen için gerekli stimulus gibi kriterlere göre yapılır. İnterferonların arasından bir tanesi bütün özellikleriyle diğerlerinden ayrılır. γ-ifn olarak isimlendirilen, bu interferon diğerleri gibi antiviral etki göstermekle beraber, en önemli özelliği immunoregülatör bir molekül olmasıdır. Ağırlıklı olarak antiviral etkiye sahip interferonlar tip 1 olarakta bilinirler. Tip 1 interferonlar α,β ve ω olarak 3 majör gruba ayrılırlar. Tip 1 interferonlar hemen hemen bütün hücreler tarafından üretilen tek bir reseptöre bağlanırlar. Bu reseptöre bağlanan tip1 interferon, hedef hücrede farklı genlerin kontrolü altında en az 30 değişik protein üretir veya üretimini arttırır. Üretimi artan proteinlerden biriside class 1 majör histocompatibility complex (MHC) dir. Bunun vazifesi, endojen antijenlerin CD8T hücrelerine sunumudur. Class 1 MHC, viruslar tarafından infekte edilmiş hücrelerin, virus antijenlerini sunma kabiliyetini artırmak suretiyle bu hücrelerin sitotoksik T hücrelerince öldürülmelerine yol açmaktadır. Tip1 interferon; ayrıca hücre kültürlerinde, hücrelerin büyümelerini durdurmak, hücre farklılaşmasını inhibe veya stimüle etmek özelliğine sahiptir. Tip 2 interferon; γ-ifn veya immün IFN diye de anılan bu interferon, diğerlerinden bütün özellikleriyle ayrılır. Molekül ağırlığı olan aktif tek bir γ-ifn formu vardır. γ-ifn tek bir gene bağlı olarak sentezlenir, diğer IFN lar ile hiçbir benzerlik

22 göstermez. Bağlandıkları reseptörler, tip 1 IFN nun reseptörlerinden farklıdır. γ- IFN nun antiviral aktivitesi omakla beraber bu, tip 1 IFN lara göre çok daha düşük seviyededir. γ-ifn hemen hemen bütün CD8 T, bazı CD4 T hücreleri ile küçük miktarda da Natural killer (NK) hücreleri tarafından sekrete edilir. Tüberküloz plörezilerinde γ-ifn nın tanısal değeri ilk kez Ribera tarafından araştırılmış ve oldukça özgül olmasına rağmen pahalı olmasından dolayı rutin kullanımda yeri olmadığı, ancak ADA nın yanlış pozitif sonuç verdiği lenfoma gibi olgularda önemli olacağı vurgulanmıştır (37). Tüberküloz ve malign plörezi ayrımında ADA, IL-2 ve γ-ifn nun önemli parametreler olduğu bildirilmektedir (38). Değişik çalışmalarda γ-ifn nun tüberkülozda tanı değerinin yüksek olduğu gösterilmiştir (36,38,39). Villena ve arkadaşları, immünkompromize olgularda bile γ- IFN nun tüberküloz için iyi bir belirleyici olduğunu söylemektedir (40). Ogawa ve arkadaşları, γ-ifn ve TNF-α nın birlikte ölçülmesinin tüberküloz plörezilerinin parapnömönik plörezilerden ve malign plörezilerden ayrılabileceğini bildirmiştir (41). CD4 T hücrelerinde sitokin üretimi ; CD4 T hücreleri tüberküloz infeksiyonuna karşı immün defansda dominant bir rol oynamaktadır. CD4T hücreleri, tüberküloz plörezide hastalık bölgesinde selektif olarak artmaktadır (42). Bu hücreler gördükleri fonksiyon bakımından iki subgruba ayrılırlar. Th1 hücreleri; γ-ifn, IL-2 ve lenfotoksin üreterek bakteriositik aktivitelerini ve gecikmiş tip aşırı duyarlılık cevabının şiddetini artırır. Th2 hücreleri; IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-10 üreterek B hücrelerinin büyümesinde ve farklılaşmasında, humoral immün cevabın şiddetinin artmasında rol oynarlar. Th1 ve Th-2, IL-3, GM-CSF ve TNF üretir. IL-1, Th-2 için önemli bir büyüme faktörü olup Th- 1 e etkisi yoktur. Makrofajlar Th -1 için antijen sunan hücreler olma özelliği taşırken, B hücreleri Th-2 için özellik taşır. M.tüberkülozise karşı cevap olarak T hücreleri tarafından yapılan sitokin üretimi hakkındaki yayınlar tartışmalıdır. Bazı yazarlara göre invitro üretilen CD4T hücreleri, genellikle Th1 tipindedir ve yüksek konsantrasyonda γ-ifn, düşük konsantrasyonda IL-4, IL5 üretirler. Başka bir çalışmada m.tüberkülozis reaktif T hücre klonlarının γ- IFN ve IL-4 salgıladığı gösterilmiştir (43). Diğer başka bir çalışmaya göre de m.tüberkülozis reaktif T hücre klonlarında IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, γ-ifn üretilmektedir

23 (44). Bu farklı sonuçlar, invitro kültür şartlarında T hücresi subpopülasyonunun seçimini yansıtabilir fakat invivo olayları yansıtmayabilir. Tüberküloz plörezili hastalarda, plevral sıvıda Th-1 sitokinlerinden γ-ifn ile IL-2 ye ait mrna konsantrasyonu, serumdaki seviyesine göre daha yüksek olup yaklaşık onbeş kat fazladır (45). M.tüberkülozis tarafından stimüle edilen plevral sıvı lenfositleri periferdeki lenfositlere nazaran daha fazla γ-ifn ve IL-2 üretmektedir. Bu sonuçlar immun bağışıklığı olan kişilerin dokularında Th-1 tipi hücrelerin selektif konsantrasyon değerleri gösterdiğinin kuvvetli delilidir ve Th-1 tipi hücrelerinin, insan antimikrobakteriyal savunmasında önemli bir role sahip olduğunun işaretidir. Tablo-3: Makrofajlar,Th1 ve Th2 hücreleri tarafından üretilen sitokinler (Rom WN,Garay M,eds.tuberculosis 1st edit.new York.Little,Brown and Company 1996) sitokin makrofaj Th 1 Th 2 γ-ifn IL IL IL IL IL IL TNF TGF-β IL BAKTERİYOLOJİK İNCELEME Enfeksiyöz nedeniyle oluşan sıvılarda bakteriyolojik inceleme kesinlikle yapılmalıdır. Kültür şansını artırmak için sıvının santrifüj edilmesi ve kalan sedimentinin kültüre edilmesi gerekmektedir (11). Tüberküloz plörezide plevral sıvıda aside rezistans bakteri boyaması %0-10 pozitiflik sağlarken, sıvının kültüre edilmesi ile bu oran %13-65 e yükselmektedir (43). BACTEC: Mikobakteriyel büyümenin radyometrik olarak saptanması esasına dayanır. C14 ile işaretli palmitik asit içeren kültür ortamı kullanılır. Mikobakterium ürerken metabolize ettiği palmitik asitten oluşan CO 2 Bactec ile otomatik olarak

24 ölçülür günde sonuç verir. ARB yayma negatif preparatların kültür pozitif olgularının %71 inde başarılı bulunmuştur (2). PCR (Polimeraz zincir reaksiyonu): Tüberküloz konusunda en çok ilgi çeken tanısal yaklaşımlardan biride polimeraz zincir reaksiyonudur. Bu yöntem mikroorganizmaların varlığını saptamak için özgül DNA sıralarını kullanır. PCR ile klinik örneklerde 10 kadar basilin saptanması mümkün hale gelmiştir. Ancak bu yöntemin yalancı pozitif sonuçlarıda beraberinde getirmesi önemli bir dezavantajıdır. Örneklerin PCR için hazırlanması sırasında bakteri yada eski PCR ürünlerinin bulaşması zaman zaman önemli sorunlar doğurmaktadır. Ayrıca yöntemin kültür yöntemlerine göre oldukça pahalı olmasıda yaygın kullanımını engeller. PCR daha çok solunum yolu örnekleri için önerilmekte ve genel duyarlılığı %66,7 ile %85,2, özgüllüğü %98 ile %%99,7 arasındadır. Mikroskopisi pozitif örneklerde duyarlılık %92-96 a çıkmakta, mikroskopisi negatif örneklerde ise %48-71 e düşmektedir (45). Ölü ile canlı basili ayıramaması, yüksek oranda yalancı pozitiflik olması dolayı ile yalnızca mikroskopisi pozitif olgularda kullanılması önerilmektedir (42). PLEVRA BİYOPSİSİ Lokal anestezi ile plevradan perkütan yolla parça alma tekniğidir. Eksuda vasfında plevral efüzyonu olup, nedeni belirlenemeyen hastalarda endikedir. Ancak özellikle tüberküloz ve malign plörezi düşünülen hastalarda tanıya katkısı nedeniyle uygulanmalıdır. Torasentez işleminde olduğu gibi hastaya işlem hakkında bilgi verilip onayı alınmalıdır. İşlemin kontrendikasyonları kanama diatezi, antikoagülan ilaç kullanımı, ampiyem ve solunum yetersizliği durumlarıdır. Plevra biyopsisi için Vimsilverman, Cope, Abrams iğneleri kullanılabilir. İşlem alanı antiseptik solusyon ile temizlenir ve geniş bir alana lokal anestezi uygulanır. Damar sinir paketini zedelememek için yukarı yönde biyopsi alınmamalıdır. En az 3 biyopsi, genelliklede 4-6 biyopsi materyali yeterli olmaktadır. Tüberküloz şüphesi olan vakalarda biyopsi materyalinden tüberküloz kültürüde yapılabilir (17) %95 oranında tanıya ulaşılır (1).

25 Plevra biyopsisi özellikle malign ve tüberküloz plörezilerinde tanıya yardımcı olmaktadır. Malign efüzyonlarda plevra biyopsisi ile tanı %40-50 oranındadır, ancak bu oran sitolojinin altında (%52-62) kalmaktadır (46). Tüberküloz plörezili hastalarda ilk biyopsi hastaların %50-80 ninde granülomlar için pozitiftir. Eğer ilkinde tanı konamamışsa ikincide tanı koyma oranı %10-45 arasındadır (47). Plevral biyopsi komplikasyonları %5-9 oranında bildirilmektedir (48). Pnömotoraks %1-15, işlem yerinde ağrı %3-15, hemotoraks %2, vazovagal reaksiyon %1-5 görülebilir (6). Geçici ateş, hematom gelişimi, ampiyem, cilt altı amfizemi, hava embolisi daha nadir olarak görülmektedir. BRONKOSKOPİ Plörezi ile birlikte akciğerde infiltrasyon, kitle, atelektazi varsa, parankim patolojisini göstermede yardımcı olabilir. TORAKOSKOPİ (PLÖROSKOPİ) Plevral boşluğun endoskopik olarak incelenmesi tekniğidir. Bu inceleme sırasında plevra yaprakları, akciğerler, perikard, mediasten, hiluslar ve diafragma doğrudan görülerek değerlendirilir. Tanısal incelemeler ve kimi zaman da tedavi yöntemleri uygulanabilir. Torasentez ve plevra biyopsisi ile tanı konulamayan hastalarda uygulanabilen bu yöntemin tek kesin kontrendikasyonu plevral boşluğun olmamasıdır (7). Tüberküloz plörezilerde torakoskopinin tanı oranı (%94), kapalı plevra biyopsiden yüksek bulunmaktadır. Torakoskopinin kapalı plevral biyopsi ile tanı konulamayan olgularda kültür sonuçlarını beklemeden histopatolojik tanı yönünden katkısı olabilir. Rutin plevral sıvı analizleri ve plevra biyopsisi ile etyolojisi saptanamayan hastalarda diagnostiktir.torakoskopide trokar ile diyafragmanın 3 cm üzerinden orta arka koltuk altı çizgisi üzerinden girilir, fiberoptik gözlemle plevral boşluk doğrudan görülür ve patolojinin olduğu bölgeden biyopsi alma imkanı doğar.

26 VATS (Video Yardımlı Torasik Cerrahi) VATS, çok düşük operatif morbitite ve mortaliteyle birlikte yüksek tanı oranın yanı sıra plevral sıvının plöredez ile başarıyla boşaltılmasına olanak sağlayan endoskopik bir cerrahi yöntemdir. Genel anestezi altında sıklıkla toraksa üç delikle girilir, deliğin birinden torakoskop diğerlerinden makas, koter, dissektör ve ekartör gibi enstrumanlar yerleştirilir. Torakoskopi ile görülen yerlerden biyopsi alınır. Hemoraji, hava kaçağı, ateş, yara infeksiyonu gibi komplikasyonları vardır. TÜBERKÜLOZ PLEVRAL EFÜZYON Tüberküloz ve plevral boşlukta sıvı toplanması antik çağlardan beri hekimlerce bilinen bir olgudur. Hipokrat ve Celsus tarafından gayet iyi bir şekilde tarif edilmiştir. Tüberkülozlu hastalarda plevral boşluğun tutulması hala ekstrapulmoner tüberkülozun en yaygın iki ana tablosundan biridir, diğeride lenfatik tutulumdur (48). Dünyanın birçok bölgesinde tüberküloz aşikar bir akciğer hastalığının bulunmadığı durumlarda, plevral sıvı toplanmasının en sık rastlanan sebebidir. Yaklaşık olarak her 30 tüberküloz hastasının birinde tüberküloz plörezi gelişmektedir (49). Klasik tüberküloz plörezi, M.tüberkülozis ile primer infeksiyonu takiben 3 ila 7 ay içinde ortaya çıkmakta, genç yetişkinler ve çocuklarda postprimer tüberkülozun iyi tanınan bir tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıca tüberküloz plörezinin ortaya çıkışı 2 yıla kadar gecikebilir, aslında hastalığın seyrinde herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir (6). Son yıllarda tüberküloz plörezinin görüldüğü yaş dilimlerinde, 50 ve 60 lı yaşlara doğru yükselme bildirilmektedir. Özellikle HIV(-) tüberkülozlularda, reaktivasyon tüberkülozu ile artan bir sıklıkla aralarında ilişki kurulmaktadır (50). Tüberküloza bağlı plevral efüzyon farklı yollarla oluşmaktadır: 1-Primer tüberkülozun komplikasyonu olarak tüberküloz plörezi:

27 Çocuklarda, periferik yerleşimli odağın veya kazeöz lenf nodunun plevraya açılması ile efüzyon gelişir. Plevral efüzyon genellikle enfeksiyondan 3-6 ay sonra ortaya çıkmaktadır. Tedavi öncesi dönemlerde, sadece kostofrenik açıda küntleşme ve primer komplekse ait izler bırakarak, 3-4 ayda kendiliğinden gerileyebildiği gibi son zamanlarda tüberkülin duyarlılıkları kaybolmuş olan orta yaşlı ve yaşlı hastalarda da karşımıza çıkmaktadır (51). 2-Lokalize tüberküloz plörezi (klasik tüberküloz plörezi): Gençlerde görülen tüberküloz plörezi, plevra altında gelişen bir primer enfeksiyon odağının, aşırı duyarlılığının yüksek olduğu bir dönemde, plevraya açılması ile meydana gelir. Seyrek olarak hematojen yayım ile birçok organ ve seröz zarların hastalığı ile birlikte bulunur (52). Bilateral plevral efüzyon bulunması, genellikle hematojen dağılım olduğunu düşündürür (53). 3-Pulmoner veya ekstrapulmoner tüberkülozun komplikasyonu olarak tüberküloz plörezi Tüberküloz plörezinin bu tipi, yaygın postprimer hastalığı olan bir hastada, tüberküloz kavitesinin plevraya rüptürü ile meydana gelir (51). Bu genellikle, bir tüberküloz piyopnömotoraksa neden olur. Diğer yollar ise vertebra tüberkülozdan kaynaklanan paravertebral abselerin plevraya açılması veya kosta kemiği tüberkülozunun plevraya yayılmasıdır (52). Genellikle tüberküloz plörezili hastalar, parankimal lezyonu olan reaktivasyon tüberkülozlu hastalardan daha gençtirler. TÜBERKÜLOZ EFÜZYONDA İMMÜNOPATOGENEZ Tüberküloz enfeksiyonu hücresel immün yanıt (T lenfositler, makrofajlar ve bunlardan salınan sitokinler) ile kontrol edilebilen hücre içi infeksiyonların tipik bir örneğidir. Zengin bir antikor yanıtının oluşmasına rağmen humoral immünitenin konakçı savunmasına anlamlı katkısı yoktur. Basil antijenleri ile karşılaşan ve IL-2 üreterek klon oluşturan CD4T helper lenfositleri sitokinler (γ-ifn,tnf-β,mif,gm-csf) üreterek makrofajların aktif hale gelmesini ve hücre içi basil çoğalmasını kontrol ederler. CD4 lenfositler CD8 sitotoksik/supressör T lenfositleri ile bellek CD4

28 lenfositlerinin de aktive olmasını sağlamaktadır.t helper lenfositlerinin alt grubu olan TH1 lenfositleri γ-ifn, IL-2 ve TNF-β gibi lenfokinler salgılayarak makrofajların antijenin kaynağında toplanıp aktive olmasını sağlarlar. Buna karşılık TH2 lenfositleri makrofaj aktivasyonunu baskılayan IL-10 ve diğer lenfokinleri (IL-4,5,6) salgılarlar. Tüberkülozda hücre aracılıklı immün yanıt için makrofajları aktive eden esas hücre TH1 lenfositleridir. Geçikmiş aşırı duyarlılıktan sorumlu hücrelerin TH1 ve TH2 ayrımları yapılamamıştır fakat sitotoksik antijene özgü CD4 ve CD8 T hücreleri ile antijene özgü olmayan doğal öldürücü (natural killer) hücrelerin geçikmiş aşırı duyarlılığın gelişiminde rolü olduğu düşünülmektedir. Th1 lenfositlerinden salınan γ-ifn makrofajlardaki 1-α hidroksilaz enzimini uyararak aktif D 3 vitaminin yapımını artırır. D 3 vitamini basillerin makrofaj içi çoğalmalarını önlemede yardımcıdır ve bu hücrelerden TNF-α gibi sitokinlerin salınımı artırır.tnf-α mikrobisidal aktiviteyi artırdığı gibi granülom oluşmasında da rol oynar. Tüberküloz plevral efüzyonun meydana gelişinin açıklaması, subplevral m.tüberkülozis odağının plevra boşluğuna rüptüre olması, canlı basiller veya basillerin spesifik antijenleri ile hassaslaşmış CD4 T lenfositleri arasında karşılıklı bir etkileşimin meydana gelmesi şeklindedir. Klinik olarak, geçikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu esnasında, plazma proteinlerinin plevral alana eksüdasyonu, CD4 helper T hücrelerinin toplanmaları, çoğalmaları ve inflamasyon mediatörleri üretip salgılamaları şeklinde olayları kapsamaktadır (54). Plevral efüzyonlu tüberküloz hastalarında arasıra görülen intradermal PPD ye karşı anerjik durum antijen spesifik T hücrelerinin plevral boşlukta toplanması veya kanda supresör hücrelerin bulunmasına bağlanmaktadır. Periferik kan ile kıyaslandığında plevral sıvı T lenfositlerince daha zengindir. Plevral sıvıda CD4/CD8 oranı ¾ iken bu oran kanda 1/7 dir. Plevral sıvıda γ-ifn üretimi CD4 T hücrelerine bağlanmaktadır. Anti CD4T monoklonal antikor (mab) ile muamele edilen CD4 T hücrelerinin γ-ifn üretimi büyük ölçüde azalırken, anti CD8 hücrelerinin γ-ifn üretiminde büyük düşüş gözlenmemiştir (55).

29 Bazı çalışmalarda da tüberküloz plevral sıvılarda yüksek seviyede γ-ifn tespit edilmiş fakat bunun T lenfosit subgruplarının dağılımı ile ilgisi gösterilememiştir. CD4/CD8 oranı istatistiksel olark farklı etyolojilere sahip plevral sıvılardakinden daha yüksek bulunmamıştır (37). Tüberküloz plevral sıvılarda bulunan hafıza T hücrelerinin (CD4CDW29T) M. Tüberkülozis PPD sine karşı spesifik cevap olarak γ-ifn ürettikleri buna karşın daha değişik bir antijene karşı cevapsız oldukları görülmüştür. Tüberküloz efüzyonlu hastalardan elde edilen plevral makrofajların, plevral T lenfositlerden en yüksek IL-2 üretimini gerçekleştirdikleri görülmüştür. Buna ilaveten tüberküloz efüzyonlarda natural killer (NK) hücrelerinin aktivitelerinin yükseldiği, aynı zamanda CD16 (Leu11) hücrelerinin yüzeylerinde yer alan IL-2 reseptörleri (IL- 2Rs) nin PPD li kültür ortamında arttıkları gözlenmiştir. Bu kültür ortamında yükselmiş bulunan sitotoksisite, IL2Rs e karşı Mabs ilavesi ile inhibe olmaktadır. Bunun sonucunda İL2Rs nin NK hücrelerinin aktivasyonunda önemli bir rol oynadığı düşünülmüştür (56). Sitotoksik T hücrelerinin m.tüberkülozis ile infekte olmuş makrofajların eradikasyonunda önemli rol aldıkları düşünülmektedir. PPD spesifik sitotoksik T hücrelerinin ve Th1 hücrelerinin sitokinleri olan γ-ifn, IL-2, IL-10 maddelerinin patoloji bölgesinde lokal olarak arttığı gözlenmiştir (57). Eriyebilen IL-2R nin, T hücrelerinin tüberküloz plevral sıvılardaki lokal proliferasyonunu yansıtan bir gösterge olduğu ortaya konmuştur (58). Tüberküloz plörezide orta şiddetli bir hastalık olarak beliren hastalığa karşı direnç cevabı, γ-ifn, GM-CSF, IL-3, TNF-α gibi sitokinleri üreten gamadelta-pozitif T hücre populasyonun artması ve bu sitokinlerin makrofajları stimüle ederek mikobakteriyel eliminasyonu yükseltmesi ile desteklenir (59).