Hiperimmunoglobulinemi D ve Periyodik Ateþ Sendromu

Transkript

1 Hiperimmunoglobulinemi D ve Periyodik Ateþ Sendromu HYPERIMMUNOGLOBULINEMIA D AND PERIODIC FEVER A. Zafer ÇALIÞKANER*, Yavuz BAYKAL**, Salih PAY* * Uzm.Dr.,Gülhane Askeri Týp Akademisi Ýç Hastalýklarý BD, ** Doç.Dr.,Gülhane Askeri Týp Akademisi Ýç Hastalýklarý BD, ANKARA Periyodik ateþ ile karakterize klinik tablolarýn taný ve ayýrýcý tanýsý bazen ileri laboratuvar tetkikleriyle bile tam olarak yapýlamamaktadýr. Hastalar bilinen periyodik ateþ sendromlarýndan birine tamamen uymadýðýnda ya da birkaçýnýn birden özelliklerini taþýdýðýnda taný iyice zorlaþmaktadýr yýlýnda Hollanda da Dr. Jos W. M. Van Der Meer ve arkadaþlarý, periyodik ateþ nedeniyle uzun süre takip edilen ancak kesin tanýlarý konulamamýþ 6 hastada, daha önce tanýmlanmamýþ bazý klinik ve laboratuvar özelliklerin birlikteliðini ortaya koydular. Bu hastalarda (3 erkek, 3 kadýn) yýllardýr devam eden ve ateþ yüksekliði ile seyreden ataklar vardý. Bazý özellikleriyle ailesel akdeniz ateþi (AAA) ile benzer bir klinik tablo izleniyordu. Ancak AAA de bulunmayan bazý önemli bulgularla bu sendromdan ayrýlmaktaydý. Hastalarda ateþ, karýn aðrýsý, artralji, artrit yanýnda baþ aðrýsý, servikal lenf bezlerinde büyüme ve bazen diare gözlenmekteydi. Klinik ve laboratuvar olarak uzun süre tetkik edilerek benzer bulgular sergileyen diðer hastalýklardan ayýrýcý tanýlarý yapýldý. Laboratuvar tetkiklerinde akut faz reaktanlarýnda artýþa eþlik eden önemli bir bulgu daha tespit edildi. Bu hastalarýn hepsinde serum immunglobulin D düzeyleri belirgin olarak yüksekti. Van Der Meer ve arkadaþlarý daha önce herhangi bir sendromla birlikte tanýmlanmamýþ olan bu özellik nedeniyle, hastalarýndaki klinik tabloyu yeni bir sendrom olarak yorumladýlar ve "hiperimmunoglobulinemi- Geliþ Tarihi: Yazýþma Adresi: Dr.Yavuz BAYKAL GATA Ýç Hastalýklarý BD Etlik, ANKARA D ve periyodik ateþ sendromu" olarak adlandýrdýlar (1). Hiperimmunoglobulinemi-D ve periyodik ateþ sendromu, herediter periyodik ateþ sendromlarý içinde yeralýr. Bu grupta yeralan diðer sendromlar, ailesel akdeniz ateþi ve ailesel Hibernian ateþtir. Ailesel Hibernian ateþ sadece Ýrlandalý birkaç ailede tanýmlandýðý için bu adla adlandýrýlmýþtýr. Herediter periyodik ateþ sendromlarý, belirli aralýklarla tekrarlayan ateþli dönemler ve diðer inflamasyon bulgularý ile seyreden kalýtsal hastalýklardýr (2). Görülme Sýklýðý Hastalýk "hiperimmunoglobulinemi D ve periyodik ateþ sendromu" ya da kýsaca "hiperimmunoglobulin D sendromu" olarak adlandýrýlýr. Ortak terminoloji olarak "HIDS" kabul edilmiþtir (3). Bugün için nadir görülen bir hastalýk olarak tanýmlanmaktadýr. Görülme sýklýðý ile ilgili henüz kesinleþmiþ istatistiksel bir deðer yoktur. Çünkü bildirilen toplam olgu sayýsý yaklaþýk 70 hasta ile sýnýrlýdýr. Hastalarýn çoðu Avrupa ülkelerine aittir. Avrupa dýþýnda, Japonya ve Amerika Birleþik Devletleri'nden birer olgu bildirimi vardýr. Ýki hasta Türkiye den, kalan hastalar sýklýk sýrasýna göre Hollanda, Fransa ve Ýtalya dan bildirilmiþtir (3-6). HIDS nun Avrupa ülkelerinde sýk görülmesi gibi bir eðilim olmakla birlikte, olgularýn bu yönde deðerlendirilmemeleri ve Ig D düzeyi ölçümlerinin yaygýn olmamasý nedeniyle olgu sayýsý ve daðýlýmý sýnýrlý kalmaktadýr (3). Etyoloji Etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. "Uluslararasý Hiper-IgD Çalýþma Grubunun verileri 226 T Klin Týp Bilimleri 1998, 18

2 hastalýðýn herediter karakterini ortaya koymaktadýr. Hastalardan önemli bir kýsmýnda ailesel daðýlým vardýr. Aile çalýþmalarý otozomal resessif geçiþle uyumludur (3,4). AAA ile olan klinik yakýnlýðý nedeniyle genetik benzerliði de düþünülmüþtür. AAA ya neden olan gen (MEF geni) 16. Kromozomun kýsa kolundadýr (7). Drenth ve arkadaþlarý HIDS lu 10 aileden 19 hasta ve 28 etkilenmemiþ birey üzerinde yaptýklarý bir çalýþmada MEF geni ile ayný lokusta yeralan bir mutasyon tespit edememiþlerdir. Ayrýca HIDS dan sorumlu olduðu düþünülen diðer gen bölgelerinde de (17q ve 14q) mutasyon gösterilememiþtir (8). Patogenez HIDS nun patogenezi tam olarak açýklanabilmiþ deðildir. Fakat ateþ yüksekliði ve akut faz reaksiyonu gözlendiði için sitokinlerin rolü üzerinde durulmuþtur. "Anormal" sitokin üretiminin hastalýðýn semptomlarýndan ve hatta poliklonal Ýg D yüksekliðinden sorumlu olabileceði düþünülmektedir. Yapýlan deðiþik çalýþmalarda ataklar sýrasýnda sitokin aktivasyonu olduðu gösterilmiþtir. C reaktif protein, solubl tip II fosfolipaz A2, TNFa ve sirküle IL-6 düzeyleri ataklar sýrasýnda artmakta, buna karþýn IL-1a, IL-1b ve IL-10 düzeyleri ise artmamaktadýr (3,9,10). Yüksek Ýg D düzeylerinin patogenezde rol oynadýðý doðrultusunda da görüþler mevcuttur. Ýg D nin fonksiyonlarý hakkýnda bilgiler sýnýrlýdýr. Normalde kanda çok düþük konsantrasyonlardadýr. Temel olarak geliþmekte olan B lenfositlerin yüzeyinde yer alýr. Sigara içenlerde hafif yüksek deðerleri, tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar sonrasýnda belirgin yüksek deðerleri tespit edilmiþtir (1). HIDS lu hastalarda genetik nedenlerle Ýg D üretiminin artmýþ olabileceði ileri sürülmüþtür. Bu görüþe göre, deðiþik antijenlerle temas sonucunda Ýg D immun kompleksleri oluþmakta, bunlarýn makrofajlarý tetiklemesiyle sitokin üretimi artmakta ve sonuçta semptomlar ortaya çýkmaktadýr. Ayrýca bu Ýg D immun kompleksleri kompleman sistemini de aktive etmektedir (1,9,11). Bir çalýþmada AAA de kompleman 5a inhibitörünün olmadýðýný ve hastalýðýn klinik bulgularýyla iliþkili olabileceði ileri sürülmüþtür. HIDS da da benzer þekilde antiinflamatuvar bir maddenin yokluðu düþünülmektedir (3,12). Klinik Bulgular HIDS tipik olarak çok küçük yaþlarda ortaya çýkmaktadýr. Hastalarýn çoðunda ilk febril atak 1 yaþýný doldurmadan gözlenir. Hayatýn ilk haftasýndan 53 yaþýna kadar deðiþen ortaya çýkýþ zamanlarý bildirilmiþtir. Ataklar baþladýktan sonra ömür boyu sürmektedir (3,4,9,13). Ataklarýn tüm hastalarda gözlenen asýl bulgusu yüksek ateþtir. Ortalama 4-8 haftada bir þikayetler ortaya çýkmakta ve her atak 5-7 gün süreyle devam etmektedir (1,4,14). Atak süresi ile ilgili olarak 1 gün ile 42 gün arasýnda deðiþen süreler bildirilmiþtir (15). Ataklarýn baþlamasýna neden olan faktörler tam olarak bilinmemekle birlikte, hastalarýn %54 ünde uygulanan bir immünizasyon ataðý baþlatmýþtýr (1,4). Bazý hastalar atak öncesinde baþaðrýsý, kas güçsüzlüðü, burunda týkanýklýk gibi prodromal semptomlar tanýmlarlar (1,11). Ateþ titremeyle birlikte ani olarak yükselir. Genellikle 39 C nin üzerindedir. (38 C-41 C). Yüksek ateþ önce bir plato çizer, daha sonra 5-7 gün içinde yavaþ bir þekilde kendiliðinden düþer (10,13). Ateþ yüksekliðine eþlik eden en önemli bulgulardan birisi lenfadenopatidir. Hastalarýn %94 ünde görülür. Genellikle servikal lenf nodlarý tutulur. Lenf nodu hassastýr, büyümüþtür ve palpasyonla aðrýlýdýr (4,15). Ataklarýn diðer önemli bir bulgusu da karýn aðrýsýdýr. %72 hastada gözlenir. Karýn aðrýsý ile birlikte bulantý, kusma ve diare de olabilir (1,4,9,15). Abdominal þikayetler, AAA de görülenden daha az sýklýkta ve þiddette gözlenmektedir (1). HIDS da eklem tutulumu da görülmektedir. %80 hastada poliartralji þeklindedir. Baþlýca diz ve ayak bileði eklemleri tutulur. %68 hastada destrüktif olmayan artrit görülür, atak sonrasýnda eklemlerde sekel kalmaz (3,4,16). Ataklar sýrasýnda hastalarýn yaklaþýk yarýsýnda baþaðrýsý tespit edilmiþtir (1,4). Serozit sadece %6 hastada görülür ve belirgin bir semptom deðildir (1,3,4). Hastalarýn %82 sinde, her zaman gözlenmemekle birlikte, atak sýrasýnda deðiþik cilt lezyonlarý ortaya çýkar. En sýk kollarda ve bacaklarda, bazen gövdede gözlenir. Gluteal bölgede, belde ya T Klin J Med Sci 1998,

3 da boyunda da olabilir. Eritematöz maküller en sýk görülen lezyonlarýdýr (%42). Bunu eritematöz papüller takip eder ve %34 hastada gözlenir. Diðerleri ürtikeriyal lezyonlar ve eritematöz nodüllerdir. Tipik olarak ateþ yüksekliði ile birlikte ortaya çýkar ve ataklar arasýndaki dönemlerde gözlenmezler. Genellikle herhangi bir yakýnma ile birlikte olmamakla birlikte, çok az hastada lezyonlarda aðrý ya da kaþýntý gibi yakýnmalar olabilir. Ýg D düzeyi ile cilt bulgularýnýn ortaya çýkma sýklýðý arasýnda korelasyon yoktur. Cilt biyopsi bulgularý hastadan hastaya, hatta ayný hastanýn deðiþik biyopsi örnekleri arasýnda farklýlýklar gösterir. Temel histopatolojik bulgu vaskülittir. Epidermiste minimal lenfosit veya polimorfonükleer lökosit (PMNL) infiltrasyonu, dermiste deðiþen derecelerde damar çevresinde lenfosit veya PMNL infiltrasyonu, lökositoklasis ve eritrositlerin damar dýþýna çýkmasý gözlenir (15). Ýmmunofluoresans incelemede, damar çevrelerinde granüler tarzda Ýg D ve C3 birikimi gösterilmiþtir (11). Hastalar ataklar arasýndaki dönemlerde tamamen asemptomatiktir. Laboratuvar Bulgular HIDS nun en önemli laboratuvar bulgusu doðal olarak sendroma adýný veren serum Ýg D düzeyinin yüksekliðidir. Ýg D normal deðeri 100 IU/L nin altýndadýr. Hastalarýn tümünde bu deðer 100 IU/L nin üzerindedir IU/L ye kadar yüksek deðerler bildirilmiþtir. Ataklar arasý semptomsuz dönemlerde de Ýg D düzeyi yüksek olarak kalmaktadýr. Deðerlerde ateþli dönemlerde artýþ, semptomsuz dönemlerde azalma þeklinde bir dalgalanma da gözlenmez. Ayrýca hastalarýn % 82 sinde Ýg A düzeylerininde de minimal yüksek olduðu tespit edilmiþtir. Ýg A yüksekliði de Ýg D düzeylerinde olduðu gibi süreklidir (1,4,14,16). Atak süresince akut faz reaktanlarý yüksektir. Lökositoz ve nötrofili vardýr. Total lökosit sayýsý /mm 3 arasýnda deðiþir. C reaktif protein ve eritrosit sedimentasyon hýzý artar. IL-6 ve TNF a düzeyleri de ataklar sýrasýnda yükselmektedir. Bu deðerler ataklar arasý semptomsuz dönemlerde normal sýnýrlardadýr (1,4,9,16). Ancak bazý çalýþmalarda, hastalýðýn semptomsuz dönemlerinde de devam eden inflamasyon bulgularý olduðunu gösteren sonuçlar elde edilmiþtir (17). Nadir olgularda semptomlarla birlikte proteinüri, eritrositüri ve idrarda eritrosit silendirleri de gözlenmiþ ve ileri tetkiklerle bu bulgulara neden olabilecek altta yatan baþka bir patoloji olmadýðý gösterilmiþtir (11). Kompleman düzeyleri normaldir, organ spesifik antikorlar, romatoid faktör, ANA ve anti dsdna negatiftir (16). HIDS da hiçbir hastada amiloid birikimi gösterilmemiþtir (3, 4,14). Lenf nodu biyopsi örneklerinde B hücre hiperplazisi ve Ýg D ve Ýg A pozitif plazma hücreleri mevcuttur (1). Ayný bulgular rektum, akciðer ve kemik iliði biyopsilerinde de gösterilmiþtir (14). Ayýrýcý Taný HIDS diðer periyodik ateþ sendromlarýndan ayrý bir klinik tablo olarak kabul edilmektedir. Ayýrýcý tanýsý yapýlmasý gereken en önemli hastalýk "Ailesel Akdeniz Ateþi"dir. Her iki hastalýðýn tekrarlayan febril ataklar, karýn aðrýsý, artrit ve akut faz reaktan cevabý gibi benzer özellikleri vardýr. Ancak HIDS in, AAA den farklý bir hastalýk olduðunu gösteren klinik ve laboratuvar bulgularý mevcuttur. Herþeyden önce görüldükleri etnik gruplar farklýdýr. AAA hemen daima Yahudilerde, Araplarda, Ermenilerde, Türklerde ve diðer Akdeniz ülkelerinde görülmektedir. Þimdiye kadar bildirilmiþ olan HIDS olgularý ise daha çok Avrupa kýtasýna aittir. Ancak, daha önce de vurgulandýðý gibi, olgularýn deðerlendirilmesinde HIDS nun akla getirilmesi ve Ýg D düzeyi ölçümlerinin daha sýklýkla yapýlmasýyla belki de bu daðýlýmýn Avrupa ya sýnýrlý kalmadýðý görülebilecektir (1,3,11). Lenfadenopati AAA de klinik özellikleri belirleyen bir bulgu deðildir. Genellikle ataklar sýrasýnda lenfadenopati görülmez. Buna karþýn serozit AAA de önemli bir bulgu iken, HIDS li hastalarda çok nadir olarak gözlenir. Abdominal ataklar AAA de sýk görülen ve aðýr seyreden bir tablo olmasýna karþýn HIDS de daha az sýklýkta ve þiddette görülmektedir (1,3,4). AAA de "erizipel benzeri eritem" en spesifik ve karakteristik cilt lezyonu olarak kabul edilir. Daha çok artritle seyreden AAA ataklarýyla birlikte görülme eðilimi vardýr. Bu lezyon cm çaplý, 228 T Klin Týp Bilimleri 1998, 18

4 kenarlarý düzgün kýrmýzý lekeler tarzýndadýr. Alt ekstremitede bacaðýn dorsalinde, ayak bileðinde bazen de diz eklemi üzerinde ortaya çýkar. Lezyon üzerinde cilt sýcak ve hassastýr. Kolþisin tedavisi cilt bulgularýnýn sýklýðýný belirgin derecede azaltýr (18). HIDS de görülen cilt lezyonlarý ise AAA den farklýdýr. Nadir bazý hastalarda lezyonda aðrý ya da kaþýntý tanýmlanmakla birlikte genellikle semptomsuzdur (15). AAA de ataklar sýrasýnda verilen kolþisine belirgin bir cevap gözlenir. Ayný þekilde idame tedavisi olarak kullanýlan kolþisin ile ataklarýn sýklýðý, þiddeti ve süresi azaltýlabilmektedir. Çalýþmalarýn bir kýsmýnda HIDS da hastalarýn kolþisinden fayda gördüðü bildirilmiþse de (1,15), bu hastalýkta AAA deki kadar etkili olmadýðý düþünülmektedir (11,14,16). HIDS de bazý hastalarda atak öncesinde baþaðrýsý, kas güçsüzlüðü, burunda týkanýklýk gibi prodromal semptomlar olabilmektedir (11). Baþaðrýsý ataklara eþlik eden bir bulgudur. AAA de de ataklar sýrasýnda baþaðrýsý görülebilir. Buna ek olarak bazý hastalarda aseptik menenjit, antiepileptiklere cevap vermeyen ancak kolþisin tedavisiyle ortadan kalkan epileptik ataklar gibi daha ileri nörolojik bulgular da bildirilmiþtir (19) HIDS da ise bu tip nörolojik tablolar gözlenmemektedir. AAA de hastalar atak sýrasýnda daha çok konstipasyon tanýmlarlarken, HIDS de diare görülmektedir (1). HIDS de tüm hastalarda gözlenen laboratuvar bulgusu poliklonal Ýg D yüksekliðidir. AAA de yapýlan çalýþmalarda serum Ýg D düzeyleri normal sýnýrlarda bulunmuþtur. Bu iki hastalýðý birbirinden ayýran en önemli özellik budur (1,3,11). Periyodik ateþle seyreden diðer hastalýklarda Ýg D yüksekliði saptanmamýþtýr. Jüvenil kronik artritler, CINCA (nörolojik, kutanöz ve artiküler bulgularla seyreden kronik infantil sendrom) ve Still hastalýðýnda da benzer þekilde febril ataklar ve eklem bulgularý görülebilmektedir. Ancak HIDS, artrit ataklarýnýn uzun sürede bile eklemde hasar oluþturmamasý, ateþin ani yükselip, plato çizerek kademeli olarak kendiliðinden düþmesi gibi özellikleriyle bu hastalýklardan ayrýlmaktadýr (3,11). Ailesel Hibernian ateþ, çoðu özellikleriyle AAA ve HIDS'na benzemektedir. Sýnýrlý sayýda olgu bildirilmiþtir. Bu olgularýn tamamý Ýrlandalýdýr. Hastalýk sadece bir etnik gruba sýnýrlý kalmasý ve normal Ýg D düzeyleri ile HIDS'dan ayrýlmaktadýr (2). Ailesel kronik ürtiker hikayesi ve ürtiker ile birlikte ateþ, eklem aðrýsý, sindirim sistemi þikayetleri ve lenf nodu büyümeleri olan hastalarda da HÝDS 'nun ayýrýcý tanýda düþünülmesi gerektiði bildirilmiþtir (20). Tedavi ve Prognoz Hastalýðýn spesifik bir tedavisi olmayýp daha çok semptomatik tedavi uygulanmaktadýr. Parasetamol ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar semptomlarýn tedavisinde kullanýlmaktadýr. Kolþisinden tüm hastalar ayný oranda fayda görmemektedirler ve etkinliði tartýþmalýdýr. Sitokinlerin farmakolojik modülasyonu tatminkar sonuçlar verebilecektir. Daha fazla sayýda olgunun tanýmlanmasý, fizyopatoloji ve tedavide geliþmeler için gereklidir. Hastalýk ömür boyu sürmesine karþýn prognozu genel olarak iyidir (3,4,13). HIDS ve gebelik birlikteliði de gözlemlenmiþ ve hastalýðýn gebelik komplikasyonlarýný artýrmadýðý ve fetus üzerine olumsuz etkilerinin olmadýðý ortaya konmuþtur. Hatta atak sýklýðýnýn gebelik sýrasýnda azaldýðý da tespit edilmiþtir (21). KAYNAKLAR 1. Van der Meer JW, Vosen JM, Radl J, et al. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever: A new syndrome. The Lancet 1984; Kastner DL. Intermittent and periodic arthritic syndromes. In: McCarty DJ, Koopman WJ: Arthritis ans Allied Conditions. 30th ed. Philadelphia, London: Lea & Febiger, 1997: 2(67): Drenth JP, Powel JR. Hyperimmunoglobulinemia D syndrome. The Lancet 1995; 345: Drenth JP, Haagsma CJ, Van der Meer JW. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. The clinical spectrum in a series of 50 patients. International Hyper- Ig D Study Group. Medicine Baltimore, 1994: 73: Topaloðlu R, Saatçi Ü. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever mimicking Familial Mediterranean Fever in the Mediterranean. Postgrad Med J 1991; 67: Drenth JP, Weemaes CM. First patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome from the United States. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: T Klin J Med Sci 1998,

5 7. Drenth JP, Mariman EC, Van der Velde Visser SD, et al. Location of the gene causing hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome differs from that for familial Mediterranean fever. International Hyper-IgD Study Group. Hum Genet 1994; 94: Pras E, Aksentijevich I, Levy E, et al. The gene causing familial Mediterranean fever maps to the short arm of chromosome 16 in Druze and Moslem Arab families. Hum Genet 1994; 94: Drenth JP, Van Deuren M, Van der Ven Jongekrijg J, Schalkwijk CG, Van der Meer JW. Cytokine activation during attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Blood 1995; 85: Drenth JP, Powell RJ, Brown NS, Van der Meer JW. Interferon-gamma and urine neopterin in attacks of the hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Eur J Clin Invest 1995; 25: Boom BW, Daha MR, Vermer BJ, et al. Ig D immune complex vasculitis in a patient with hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever. Arch Dermatol 1990; 126: Matzner Y. Familial Mediterranean fever--an autoimmune disorder or a genetic defect in a regulatory mechanism of inflammation [editorial] Isr J Med Sci 1989; 25: Scolozzi R. Hyper-IgD syndrome (HIDS) (editorial). Recenti Prog Med 1995; 86: Reeves WG, Mitchel JRA. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever. The Lancet 1984; Drenth JP, Boom BW, Toonstra J, et al. Cutaneous manifestations and histologic findings in the hyperimmunoglobulinaemia D syndrome. Arch Dermatol 1994; Loeliger AE, Kruize AA, Bijilsma JW. Arthritis in hyperimmunoglobulinaemia D. Ann Rheu Disease 1993; 52: Havenaar EC, Drenth JP, Van Ommen EC, Van der Meer JW. Elevated serum level and altered glycosylation of alpha 1-acid glycoprotein in Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome: evidence for persistance inflammation. Clin Immunol Immunopathol 1995; 76: Majeed HA, Quabazrd Z, Hijazi Z, et al. The cutaneous manifestations in children with Familial Mediterrranean Fever (recurrent hereditary polyserositis): a six-year study. Q J Med 1990; 75: Gedalia A, Zamir S. Neurologic manifestations in familial Mediterranean fever. Pediatr Neurol 1993; 9: Bader Meunier B, Venencie PY, Vieillefond A, Le Touze P, Dommergues JP. Hypergammaglobulinemia D and familial urticaria in children. Ann Dermatol Venereol 1996; 123: De Hullu JA, Drenth JP, Struyk AP, van der Meer JW. Hyper-IgD syndrome and pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 68: T Klin Týp Bilimleri 1998, 18