Stenotrophomonas maltophilia Tedavi yaklaşımı. Dr Özlem Kandemir Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD

Transkript

1 Stenotrophomonas maltophilia Tedai yaklaşımı Dr Özlem Kandemir Mersin Üniersitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji e Enfeksiyon Hastalıkları AD

2 S maltophilia Hugh e ark tarafından 1958 de Nozokomiyal enfeksiyon etkenlerinden, son dekatta artan sıklıkta ortaya çıkmış opurtunisitik bir patojen Bir çok antibiyotiğe dirençli (MDR) Tedaisi zor -özellikle geniş spektrumlu antimikrobiyal tedai alan kistik fibrozisli olgular -transplant hastaları -maligniteli olgularda enfeksiyon oluşturma

3 Nonfermentatif Gram negatif aerob bir basil Su, toprak, bitkiler, yiyecek e hastane gibi çerelerde rastlamak mümkün -Hareketli, serbest yaşayan, glukoznon-fermentatif -Maltoz, dekstroz e ksilozu kullanan -Eskülini hidrolize edebilir e katalazüretebilen -Genellikle oksidaznegatif Üremek için birçok suş metiyonin ihtiyacı duyar Tanımlanmasında amonyak benzeri koku yayması

4 İzole edildiğinde Gerçek enfeksiyon? Kontaminasyon? Kolonizasyon? kanıtlamak zor Patojenitesi çok iyi bilinmemekte e aşikar irülans faktörleri yok -Alkalin serin proteaz (StmPr1 proteaz) insan serum e proteinlerini degrade eder, pan proteazinhibitörlerine (alfa 1 antitripsin e alfa 2 makroglobulin gibi) dirençli -Sentetik materyale yapışabilme yeteneği Biofilm oluşturur, konak immun defansı e farklı antimikrobiyal ajanlara karşı doğal olarak korunur

5 Hastanede yatan olgularda en sık (%56-69) solunum sisteminden izole edilir Solunum sistemi enfeksiyonu yapma oranı Arupa Amerika Kanada Asya Latin Amerika %3.2 %3.3 %5.2 %2.8 %1.8 Nozokomiyal pnömoni özellikle obstrüksiyon e bakteriyemi ile birlikteyse mortalite yüksek Klinik çalışmalarda S maltophilia ile ilişkili mortalite oranı %21-69

6 S maltophilia enfeksiyonları için en önemli risk faktörleri -uzamış mekanik entilasyon -trakeostomi -nebulizör kullanımı -şiddetli mukozid -geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı -ileri yaş -APACHE II skoru S maltophilia pnömoni dışında farklı klinik tablolar da gösterir -kan akımı enfeksiyonları -cilt e cerrahi alan enfeksiyonları -üriner sistem enfeksiyonları -endokardit -menenjit -intraabdominal enfeksiyonlar -endoftalmit

7 S maltophilia nın neden olduğu infeksiyonların tedaisi tartışmalı Türlerin üyeleri arasında genotipik e fenotipik değişikliklerin olması Bir çok antibiyotiğe intrensek direnç mekanizmalarının ekspresyonu Tedai sırasında direnç geliştirebilme yeteneği Duyarlılık belirlenmesinde standardizasyonun kötü olması Testlerin yoruma açık olması İnitro bulguların klinik pratiğe taşınmasındaki zorluk Antimikrobiyal ajanların etkinliğini karşılaştıran klinik çalışmalar az

8 Uygun e zamanında tedai mortaliteyi azaltmada esas Rehberler yol gösterici yeni antibiyotiklere e direncin lokal paternine göre yenilenmeli

9 Antimikrobiyal direnç mekanizmaları Klinik S maltophilia suşları rutin test edilen antibiyotiklere sıklıkla yüksek düzey direnç gösteriyor Direnç mekanizmaları iyi bilinmiyor

10 Beta laktamaz üretiminin yol açtığı direnç Beta laktam direncine indüklenebilir iki beta laktamaz ekspresyonu yol açar (L1 e L2). L1 metallo betalaktamaz 118 kda bir homotetramer Bir çinko bağımlı metalloenzim Monobaktam hariç betalaktam antibiyotiklerin tümünü hidrolize eder L1 enzimi klaulonik asidle inhibe edilemez

11 L2 serin beta laktamaz bir sefalosporinazdır Aztreonamı hidrolize eder e klaulonik asitle tamamen inhibe olur Diğer betalaktamaz inhibitörleri ile kısmen inhibe olur Beta laktamazların ekspresyonu kromozamal genlerce belirlenmiş Bunlar türler içinde oldukça polimorfiktir Beta laktam direnci, hücre duar membranlarından diffüzyonun bozulmasına da bağlanır Aison MB JAC 2000; 46:879-84

12 Effluks sisteminin yol açtığı direnç Çok ilaca dirençli pompa sistemi önemli bir direnç mekanizması -bir membran füzyon proteini -bir enerji bağımlı transporter -dış membran proteinlerinden oluşur (OMPs) İlk kez Alonso e Martinez S maltophilia dan multi drug effluks pompasını klonlamışlar e tanımlamışlar Bu yeni sistemi Sme DEF olarak adlandırmışlar 2001 de suşların %33 Sme DEF ekspresyonu gösterildi Bu direnç kliniğe tetrasiklin, kloramfenikol, eritromisin, norfloksasin e ofloksasin MIC değerinde artış olarak yansıdı AAC 2000;44: AAC 2001;45:

13 Sme ABC sistemini tanımlamışlar Direnç bu effluks sisteminin sadece Sme C komponentine bağlı Sme C bu genlerden bağımsız ekspresse edilebilir Sme ABC effluks sistemi ekspresse edenler siprofloksasin Sme DEF effluks sistemi ekspresse edenler meropeneme Effluks sistemleri florokinolonlar dışında aminoglikozid e beta laktamlara dirençte de rol oynarlar Li et al. AAC 2002; Chang et al. JAC 2004;53:

14 Aminoglikozid direnci Birçok mekanizmanın rolü olduğu düşünülür -aminoglikozid modifiye eden enzimler -ısıya bağlı direnç (dış membran değişikliğine neden olarak) -effluks sistemleri -hedef değişikliği

15 Aminoglikozidleri modifiye eden enzimler -O-nükleotidil transferaz -O-fosfotransferaz -N-asetil transferaz

16 Lambert e ark bakterinin kromozomal aac (6 )-Iz genini tanımlamışlar, enzimi üreten suşların gentamisine direnç geliştirdiğini Li e ark aac (6 )-Iz asetil transferaz enzimi üretenlerin özellikle tobramisin duyarlılığının azaldığını göstermişler Daha yenilerde Okazaki e Aison S maltophilia nın aph (3 ) IIa determinantını gösterdiler Gentamisin dışındaki aminoglikozid direncini kodlayan bölge AAC 1999;43: JAC 2003;51:

17 Enzimlerle inaktiasyonları dışında, uptakelerinin azaltılması ile de direnç gelişebilir S maltophilia aminoglikozid e polimiksin B gibi antibiyotiklere karşı ısıya bağlı LPS yapısında değişikliklerle duyarlılık değişikliği gösterir -dış membran akışkanlığı -LPS yan zincir uzunluğu -kor fosfat içeriği değişiklikleri 37 C ile kıyaslandığında 30 C de AG direncinin artıyor AG direnci hedefte değişiklik ile de olabilir (16 S rrna metilasyonu eya ribozomal mutasyon )

18 Trimetoprim sülfametoksazol (TM-SMX) direnci TM-SMX direnç mekanizması iyi bilinmemekte TM-SMX e artmış MIC değeri gösteren 3 klonda sul 1 gen (plazmid aracılı direnç) arlığından söz etmekte Ciddi enfeksiyonlarda TM-SMX kullanımını kısıtlamayı gerektirir Barbolla e ark AAC 2004;48:666-69

19 Biyofilm oluşumu Biyofilm oluşumu direkt olarak bir direnç mekanizması değil, antimikrobiyal ajanlara direnci arttırır Mikroorganizma cansız yüzeylere yapışabilir e prostetik materyallerde biyofilm oluşturabilir Bakterinin hücre yüzeyinin pozitif yükü, onun negatif yüklü yüzeylere adezyonunu mümkün kılar Bakteri hücre topluluklarının, kendilerince oluşturulan ekzopolisakkarid bir matriksle çerelenmesi e yüzeye yapışmasıdır

20 S maltophilia biyofilm formasyonunun kinetiklerini belirlemişler İnokülasyondan 2 saat sonra bakteri yc yapışmış e biofilm oluşumu zamanla artmış Maksimum yoğunluğa kültürün 24. saatinde ulaşılmış Ekstrasellüler glikokaliks üretimi konak defansından, antibakteriyel ajanlardan korunmada önemli Böyle enfeksiyonları tedai etmek zor e genellikle prostetik araçların çıkarılması gerekir DiBonaentura et al. AAC 2004;48:

21 Duyarlılık testleri S maltophilia nın initro duyarlılık testleri ile ilgili birçok belirsizlik ar -Test edilen antimikrobiyal ajanların seçimi -Kullanılacak en iyi metod -Kullanılan initro metodun doğruluğu -Mecut farklı metodlar arasında korelasyon arlığı Disk diffüzyonu agar kompozisyonu e inkübasyon süresi sonuçları etkiler doğru sonuç??? CLSI agar eya broth dilüsyon metodları ile MIC çalışılmasını önerir

22 CLSI S maltophilia duyarlılığını saptamak için disk diffüzyon testini TM-SMX, minosiklin e leofloksasin Diğer ajanların disk diffüzyon breakpointini saptamak için yeterince çalışılmamış Yorumlanabilen MIC breakpointi ise Tikarsilin-kla, seftazidim, minosiklin, leofloksasin, TM-SMX kloramfenikol Farklı antimikrobiyal ajanlara S maltophilia nın initro duyarlılık testlerini geliştirmek için daha ileri çalışmalar gerekli

23 Tedai İntrensek direnç nedeniyle kullanılabilecek antimikrobiyal sayısı sınırlı Tedai önerileri çok değişken e ideal standart tedai yok Tek etken olduğu bakteriyemili olgularda kaynak enöz kateterler Bunun çıkarılması ile klinik kür gözlenir

24 TM-SMX duyarlılık sonuçlarına göre hala makul seçenek SENTRY Antimicrobial Sureillence Programı ( ) Farklı kıtalarda izole edilen suşların antibiyotik duyarlılığı e prealansı büyük değişiklikler gösteriyor Geneli solunum sistemi kaynaklı olan 842 suşun çoğu TM-SMX (%2-10 dirençli) e tikarsilin-kla (%10-29 dirençli) duyarlı Tikarsilin-kla bu mikroorganizmaya karşı en aktif beta-laktam CID 2001; 32 (Suppl. 2):

25 İtalyan epidemiyolojik gözlem çalışması ( ) 307 solunum sistemi orijinli S maltophilia da antibiyotik direnci TM-SMX e bölgesel direncin özellikle merkezde %20 olduğu Tüm bölgelerde ise direnç oranı %7-12 bulunmuş SENTRY Antimicrobial Sureillence Program da ( ) 2076 suşun TM-SMX duyarlılığı %95.3 olarak bulunmuş Int J Antimicrob Agents 2005;25: Int J Antimicrob Agents 2004;23:

26 yılları arasında 188 hastadan 205 izolat CLSI agar dilüsyon metodu ile 11 antibiyotik çalışılmış (IMP, MER, T/X, AK, GEN, CIP, CAZ, CTX, FEP, PIP, P/T) TM-SMX hariç direnç oranı >%60, TM-SMX direnci ortalama %28 Gülmez D.CMI 2005;11:880-86

27 Beta laktam antibiyotikler bakteriye düşük aktiitelidir Klaulonik asid (diğerleri değil) S maltophilia nın bu ajanlara duyarlılığını arttırabilir Tikarsilin-kla, dirençli eya sülfonamidli rejimlere intoleran olgularda bir seçenek olabilir Bu ilaca >%70 duyarlılık ar

28 Ancak Sader e Jones SENTRY çalışmasındaki 2076 suşta tikarsilin- kla direnç oranını %54.7 Nicodemo e ark initro direnç oranını %41 Garrison e ark farmakodinamik model kullanarak tikarsilin-kla ile parsiyel üreme inhibisyonu sonrası mo nın tekrar ürediklerini Tedaide etkisini daha net belirlemek için kontrollü çalışmalar gerekli Int J Antimicrob Agents 2004;23: JAC 2004;53:

29 Aztreonam- kla kombinasyonu (2:1 e 1:1) -Bu ilaçların farmakokinetiklerindeki farklılıklar -Komponent oranlarında diffüzyon testlerinde yorumlama güçlükleri Kullanımlarını kısıtlar ama initro aktiitesi iyi AAC 1997;41: JAC 1991 ;27: Diğer kombinasyonlar (tikarsilin/sulbaktam, piperasilin-tazo, ampisilin/sulb) bu bakteriye karşı iyi aktiite göstermez

30 Sefalosporinler genelde mo ya düşük aktiiteli Sefaperazon, seftazidim e sefepim initroaktiite gösterir Direnç oranı kabul edilemeyecek kadar yüksek Betalaktamaz üretiminin neden olduğu direnç artışı Düşük beta laktam aktiitesi tedaide empirik kullanımını sınırlar Beta laktamaz inhibitörleri + sefalosporinlerin initro etkinliğini gösteren çalışma sayısı az Int J Antimicrob Agents 2003;22:551-56

31 Yeni kuşak kinolonlar, öncekilere göre daha iyi initro aktiiteli SENTRY Antimicrobial Sureillence Program da ( ) 2076 suşun kinolon duyarlılıkları -leofloksasin %86.1 -siprofloksasin %30.9 Yeni kinolonlara direnç oranları (gatifloksasin, leofloksasin, moksifloksasin e troafloksasin) %15 AAC 2003;47: AAC 2001;45:

32 Klinafloksasin çalışmalarda en aktif florokinolon olarak gözlenmiş -Klinafloksasin leofloksasin, moksifloksasin, troafloksasin e sparfloksasinden 2-4 kat daha üstün bulunmuş Weiss e ark. 326 analiz edilen suşun Klinafloksasin %95 Troafloksasin %84.3 Moksifloksasin %83.1 Sparfloksasin %81.5 inhibe ettiğini saptamış JAC 2000;45: JAC 2000;45:

33 Gales e ark SENTRY çalışmasında gatifloksasin direncini -Arupa da %2 -Kanada da %15 Sader e Jones direnç oranlarını -gatifloksasin %14.1 -leofloksasin %6.5 Cohn e Waites -Time kill yöntemini ile gatifloksasinin bakterisidal etkili olduğunu İnitro duyarlılık gösteren suşlar gatifloksasin monoterapisi ile eya dirençli enfeksiyonların tedaisinde ikinci bir ilaçla kombine edilebilir CID 2001;32 (Suppl.2): Int J Antimicrob Agents 2005;25: AAC 2001;45:

34 Moksifloksasin TM-SMX dirençli izolatlara karşı initro sidal aktiiteli Ancak MIC > 2g/L olan suşlarda, moksifloksasin dirençli mutantların seçilmesine neden olabilir Ba e ark. moksifloksasinin, siprofloksasinden daha fazla sidal aktiiteli olduğunu -Her iki kinolona direnç gösteren mutantların seçilebileceğini doğrulamışlar Giamarellos-Bourboulis et al AAC 2002;46: AAC 2004;48:

35 Ofloksasin e grepafloksasin bakterinin ürettiği biofilmin üzerine aktiiteli Vasküler kateter ilişkili kan akımı enfeksiyonlarında tedaide önemli fayda sağlayabileceklerini bildirmişler Yeni kuşak kinolonların etkinliğini doğru saptamak e bunların tek/kombine kullanımları için daha fazla initro e inio çalışmalar gerekli Di Bonaenture et al. AAC 2004;48:

36 Polimiksinler Antimikrobiyal etkili polipeptidler (kolistin e polimiksin B) Hedefi bakteri hücre membranı Polikatyonik peptid halkası anyonik LPS molekülü ile etkileşir LPS molekülünün stabilizasyonunu sağlayan Mg e Ca katyonlarının yerini değiştirir Hücre permiabilitesi artar e hücre ölümü gerçekleşir

37 Nonfermentatif MDR Gram negatif basil infeksiyonlarının tedaisinde önem kazanmış Gales e ark. 23 S maltophilia suşunda -%73.9 oranında kolistin e polimiksin B duyarlığı Nicodemo e ark. ise -kolistin için %75.7 -polimiksin B için %77.2 Kullanımının sınırlanmasının nedenleri bu ilaçlarla klinik çalışmaların az olması e toksisitesidir J Clin Microbiol 2001;39: JAC 2004;53:

38 Kloramfenikol duyarlılık profilinde büyük farklar ar (% ) ama bir miktar initro aktiite gösterir -Tedaide deneyimler oldukça sınırlı Minosiklin yüksek initro aktiiteli -Duyarlılık farklı çalışmalarda %80 in üzerinde Tigesiklin bir glisilsiklin e initro iyi aktiite gösteren bir bileşik J Infect 2002;45:47-53 J Clin Microbiol 2001;39: Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52: AAC 2003;47:

39 S maltophilia intrensek olarak karbapenemlere dirençli İmipenem e meropenemin L1 beta laktamaz indükleyicisi olduğunu -Initro S maltophilia ya etkisiz olduğunu Aminoglikozidlere karşı düşük duyarlılık oranı gösterir (% ) Howe et al JAC 1997;40:13-17

40 Kombinasyon tedaileri TM-SMX e giderek artan direnç (%26-58) Ciddi pnömoniolgularının artması İnitro sinerji gösteren antibiyotiklerin kombinasyonunu düşündürmüş Tedaide antimikrobiyal kombinasyon seçimi tartışmalı Çalışma sonuçlarından kesin yargıya armak zor -sınırlı sayıda suş çalışılmış -kombinasyon testleri çok çeşitli -kullanılan metodlar farklı -initro çalışmaların klinikte güenilirliğini değerlendirmek zor

41 Genel olarak TM-SMX + Tikarsilin-kla kombinasyonu kullanılmış Yeni kinolonlar kombinasyon tedaisinde umut erici Kolistin+ Rifampisin e Kolistin+TM-SMX kombinasyonunun sinerjisi 24 TM-SMX dirençli suşta 24 saatlik time- kill yöntemiyle -Kolistin+ rifampin sinerjisi %62.5 -Kolistin+TM-SMX sinerjisini %41.7 bulunmuş Aktiite mekanizmaları temelinde polimiksinler bakteri içine TM-SMX e rifampin girişini kolaylaştırır Giamarellos-Bourboulis Diagn Microbiol Infect Dis 2002;44:

42 Munoz e ark. TM-SMX+Polimiksin B sinerjisini -Dirençli suşlar bu kombinasyona duyarlı bulunmuş Traub e ark TM-SMX in, rifampisin eya polimiksin Bile kombine edilirse bakterisidal etkili Bellido e ark 32 S maltophilia suşunda -Tikarsilin-kla+aztreonam kombinasyonunu, aztreonam-kla karşılaştırmışlar Tikarsilin-kla+aztreonam kombinasyonunun 2-4 kat daha aktif olduğunu e bakterisidal etki daha iyi Eur JClin Microbiol Infect Dis 1996;15: JAC 2003;51: AAC 1997;41:

43 Visalli e ark time-kill metodu ile 20 suşu değerlendirmiş -7 suşta leofloksasin+ seftazidim e leofloksasin+sefaperazon sinerjiyi doğrulamışlar TM-SMX -Florokinolonlar arasında çarpraz direnç ar -Tic/kla asidle birlikte kullanımı daha çok önerilir Sinerji gösterilmiş AAC 1998;42:

44 Reserpin kinolonlarla beraber A baumannii gibi nonfermantatif Gram negatiflere potansiyel aktiiteli Kinolonların S maltophilia ya karşı reserpinli eya reserpinsiz etkisi Reserpin ortama eklenince (25 µgr/ml) hepsinin etkisi artmış Bu bileşik S maltophilia ya direkt etkili değil Reserpinle inhibe olan effluks pompasının arlığını düşündürür Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:

45 Bugün ciddi S maltophilia enfeksiyonlarında önerilen ( initro duyarlılık testlerine göre); TM-SMX e tikarsilin-klaulonik asid kombinasyonunun yüksek dozlarıdır (15-20mg/kg/gün e 3.1gr/her 4 saatte) Üçlü kombinasyon da TMSMX+ minosiklin + tikarsilin-kla Tedaide farklı ilaçlar arasında sinerjiyi e bunun klinik güenilirliğini değerlendiren daha ileri çalışmalar gerekli

46 Mono eya kombinasyon tedai seçimi tartışmalı Birçok aktif görünen ilacın bakteriostatik etkili olduğu e tedai sırasında direnç gelişebileceği düşünülür Özellikle immun yetmezlikli olgularda ciddi infeksiyonların tedaisinde kombinasyon düşünülebilir AAC 2002;46:

47 Korunma e kontrol Çerede yaygın e hastadan hastaya geçebilir Korunma stratejilerini düzenlemek zor -Kolonize hastanın izolasyonu -Uygun antibiyotik politikaları (geniş spektrumlu antibiyotik kullanımını e süresini kısıtlama) geliştirilmesi -Uygun enfeksiyon kontrol protokollerinin uygulanması -Yabancı cisimlerin uzun süreli kullanımından sakınmak -Sıkı el hijyeni e infekte eya kolonize hastalar için bariyer önlemleri alınması -Kistik fibrozisli olguların e potansiyel nozokomiyal rezeruarların identifikasyonu için sureyans yapılması -Hastaların e sağlık çalışanlarının eğitimi bu önleme yöntemlerinin en önemli noktası

48 Sonuç Nonfermentatif Gram negatif basiller ciddi hastane enfeksiyonlarından sorumlu önemli oppurtunistik patojenler Bu organizmalarla oluşan enfeksiyonların tedaisi zor Hastalığın şiddeti, mo nın doğal irülansı ile birleşince agressi tedai Sıklıkla sinerjistik e bakterisidal etkili antibiyotik kombinasyonu Eski e genellikle toksik antimikrobiyaller (polimiksinler) kurtarma tedaisinde kullanılmak üzere yeniden gündeme gelmiştir

49 Deamlı süreyans çalışmaları farklı coğrafik alanlarda, antimikrobiyal duyarlılıklarının izlenmeside önemli Optimum antimikrobiyal rejim seçilebilecektir Yeterli e uygun tedainin hemen başlanması bu enfeksiyonların iyileşmesinde anahtar faktörler

50 TEŞEKKÜR EDERİM Kız Kalesi -Mersin