T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ LOKAL İLERİ EVRE REKTUM KANSERİ TANILI OLGULARDA TEDAVİ SONUÇLARI Dr. Bülent AŞKAROĞLU UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2006

2 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. MUSTAFA ÜNSAL LOKAL İLERİ EVRE REKTUM KANSERİ TANILI OLGULARDA TEDAVİ SONUÇLARI Tez danışmanı: Uzm. Dr. ADNAN YÖNEY Dr. Bülent AŞKAROĞLU UZMANLIK TEZİ İSTANBUL

3 ÖNSÖZ Benim için okuldan farksız olan, böyle değerli bir camiada uzmanlık eğitimi aldığım için çok mutluyum. Uzmanlık eğitimim süresince katkılarından dolayı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekimi sayın Dr. Hayri ÖZGÜZEL e, mesleğimizde en iyi şekilde yetişmemiz için engin tecrübesi ve bilgi birikimi ile bizlere daima yol gösteren, birlikte çalışmakla gurur duyduğum hocamız sayın Klinik Şefi Doç. Dr. Mustafa ÜNSAL a, her konuda her zaman yanımızda bulunan hocamız sayın Şef Yardımcısı Dr. Süleyman ALTIN a ve sayın Başasistan Dr. Adnan YÖNEY e, uzmanlık eğitimim süresince desteğini esirgemeyen tüm uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma ve klinikte birlikte çalıştığımız diğer tüm personele teşekkürlerimi sunarım. Tezimde değerlendirmeye aldığım hastaların yıllarca tedavi ve takibini yapan Dr. Tayfun HANCILAR a ve 4 no lu poliklinik uzmanlarına ayrıca teşekkür ederim. Ve son olarak iş yoğunluğundan kendilerine çok az vakit ayırabildiğim daima yanımda olan ve desteğini esirgemeyen değerli aileme, sevgili eşim Zuhal e ve canım çocuklarım Hazal Bengisu ya, Yusuf Buğra ya sevgilerimi ve şükranlarımı sunarım. Dr. Bülent AŞKAROĞLU 3

4 İÇİNDEKİLER Sayfa No ÖZET 4 SUMMARY 6 GİRİŞ 8 GENEL 10 GEREÇ VE YÖNTEM 34 BULGULAR 38 TARTIŞMA 60 KAYNAKLAR 71 TEŞEKKÜR 82 4

5 ÖZET Rektum kanserleri, genetik, diyetsel faktörler ve çevresel koşullara bağlı olarak sıklığı giderek artan malign hastalıklardan birisidir. Rektum kanserlerinde ana tedavi yöntemi cerrahidir. Cerrahiye adjuvan olarak ilave edilen radyoterapi ve kemoterapinin, gerek lokal kontrol oranları üzerinde ve gerekse hastalıksız ve genel sağkalımda olumlu etkileri birçok çalışmada gösterilmiştir. Ocak 1999-Aralık 2004 tarihleri arasında Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniğine başvuran 68 rektum kanserli hastada, kemoradyoterapi lokal kontrol oranları, hastalıksız ve genel sağkalım üzerine olan etkilerini retrospektif olarak inceleyen bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Hastaların tamamına 1,8 Gy fraksiyon dozu ile toplam medyan 50,4 Gy (sınırlar: Gy) radyoterapi uygulanmıştır. Hastaların 59 una kemoradyoterapi uygulanabilmiş (n:24 Florourasil; n:35 Raltitreksat), 9 hastaya sadece radyoterapi uygulanmıştır. Hastalar radyoterapiden ortalama 4-6 hafta sonra cerrahiye gönderilmiştir. Opere edilen hastaların %55,3 üne low anterior rezeksiyon, %44,7 sine abdominoperineal rezeksiyon uygulanmıştır. Cerrahiden sonra kemoterapi 6 küre tamamlanmıştır. Hastaların medyan izleme süresi 23 ay olup, değerlendirmeler ve istatistiksel analizler Mayıs 2006 da yapılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre; rektum kanserlerinde eş zamanlı kemoradyoterapi uygulaması kabul edilebilir tedavi toksisitesi ile birlikte, rezeksiyona uygun olmayan ileri evre tümörlerde, tümörde küçülme ve evre düşümü sağlanarak rezeksiyona uygun hale geldiği tespit edilmiştir. Aynı zamanda alt rektum yerleşimli tümörlerde kemoradyoterapi ile sfinkter fonksiyonlarını koruyucu cerrahi girişimlerin uygulanması sağlanabilmektedir. 5-Florourasil ile yapılan kemoradyoterapi de evre düşümü sağlanabilme oranı (%66,7) daha yüksek saptanmış olup bu oran, Raltitreksat lı kemoradyoterapiye kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. 5

6 Histopatolojik grade ile metastaz gelişme durumu arasında istatistiksel anlamlı farklılık gösterilmiştir. Az differansiye histolojiye sahip olgularda daha yüksek oranda metastaz görülmüştür. Bu olguların çoğu 5-FU ile tedavi olmuşlardır. İyi diferansiye histolojiye sahip olan olguların çoğu Ratitreksat ile tedavi olmuşlardır. Her iki grup arasındaki bu anlamlı farklılığa rağmen hastalıksız ve genel sağkalım açısından istatistiksel fark saptanamamıştır. Bu sonuç 5-FU li radyoterapinin daha başarılı bir tedavi olduğunu düşündürmektedir. Kemoradyoterapi sonrası T evrelerine göre lokal nüks gelişme arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık görülmemekle birlikte; T4 evresinde en yüksek oranda (% 42,9) lokal nüks varlığı saptanmıştır. Cinsiyet, yaş, toplam radyoterapi dozu, lokal nüks, metastaz gelişimi, cerrahi rezeksiyon tipi, tam yanıt elde edilmesi, uygulanan kemoterapi rejimi, histolojik grade, T ve N evresi ile hastalıksız ve genel sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gösterilememiştir. Gelecekte yeni kemoterapötik ajanların beklenilen faz III-IV çalışma sonuçlarıyla lokal tümör kontrolü ve sağkalımda düzelmenin yanısıra artmış sfinkter kontrolü ve yaşam kalitesini sağlayacak yeni neoadjuvan tedavi protokollerinin geliştirilebilmesi umut edilmektedir. 6

7 SUMMARY Rectal cancers are one of the malignant diseases with increasing frequency due to dietary factors and environmental exposure. The surgery is the most common treatment for all rectal cancers. The favourable effects of adjuvant radiotherapy and chemotherapy in addition to the surgery on either local control rates or survival rates and overall survival rates without disease were shown in many studies. A retrospective study evaluating chemotherapy local control rates and its effects on survival rates and overall survival rates without disease on the 68 rectal cancer patients presenting Okmeydanı Training and Research Hospital Radiation Department between January 1999 and December 2004 was performed. A total median 50,4 Gy radiotherapy (range: Gy) with 1,8 Gy fraction dose was applied on all patients. In 59 % of the patients, chemotherapy was able to be applied (n: 24 Fluorouracil; n: 35 Raltitrexate) and in 9 patients only radiotherapy was applied. Patients were sent to surgery mean 4-6 weeks after radiotherapy. In 55.3 % of the patients lower anterior resection and in 44.7 % of the patients abdominoperineal resection was applied. Chemotherapy after surgery was completed to 6 cures. Median follow-up period of the patients was 23 months. Evaluations and statistical analysis were performed in May According to the obtained results, it was determined that advanced stage of tumors not suitable for resection became suitable for resection by obtaining a decrease in tumor sizes and change in the stages with administration of simultaneous chemotherapy with acceptable therapy toxicity in rectal cancers. Also, it can be provided to perform surgical interventions preventing sphincter functions in lower rectal tumors by chemoradiotherapy. 7

8 The rate of obtaining stage reduction in chemoradiotherapy with 5- Fluorouracil was determined to be higher (66.7 %) and this rate was found to be statistically significant than the rate in chemoradiotherapy with Raltitrexate. A statistically significant difference was shown between histopathological grade and metastasis development. In cases with poorly differentiated histology, metastasis was seen in higher rates. Most of these cases was treated with 5-FU. Most of the cases with welldifferentiated histology were treated with Raltitrexate. No statistically significant difference was determined between two groups with respect to survival rates and overall survival rates without disease. This result suggests that radiotherapy with 5-FU is a more successful treatment. Local recurrence was determined with the highest rate (42.9 %) in T4 stage although no statistically significant difference was seen between local recurrence developments after chemoradiotherapy regarding T stages. No statistically significant relation was shown between gender, age, total radiotherapy dose, local recurrence, metastasis development, surgical resection type, obtaining complete response, administered chemotherapy regime, histological grade, T and N stages and survival rates and overall survival rates without disease. It is hoped to be developed of new neoadjuvant therapy protocols providing increased sphincter control and life quality besides local tumor control and improvement in survival with expected phase III-IV study results of new chemotherapeutic agents in the future. 8

9 GİRİŞ VE AMAÇ Rektum kanseri Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa da en sık görülen malign hastalıklardan birisidir(1). Genetik, deneysel ve epidemiyolojik çalışmalar kolorektal kanserlerin kalıtsal ve çevresel faktörlerin bir araya gelmesi sonucu ortaya çıktığını göstermektedir. Tarama programlarının yaygın olarak kullanımı ile rektum kanserlerinin erken evrede yakalanması, mortalite ve morbiditede azalma sağlanması mümkündür(2). Rektum kanserlerinin tedavisinde kullanılan ana yöntem cerrahidir. Klinik olarak rezeke edilebilir, alt rektum yerleşimli, invaziv kanserlerde standart cerrahi yaklaşım abdominoperineal rezeksiyondur (APR). Cerrahi tekniklerdeki gelişmeye rağmen rektum kanserleri yalnız cerrahi ile tedavi edildiğinde, pelvik nüks oranı oldukça yüksektir. Tek başına cerrahi ile lokal nüks oranları %20-50 olarak bildirilmektedir. 5 yıllık sağkalım oranları yalnız cerrahi uygulanan T3-T4 rektal kanserlerde %44-60, lenf nodu tutulumu olduğu durumda ise %25-30 olarak verilmektedir(3,4). Ayrıca pelvisde hızlı ilerleyen bu kanserler sıklıkla ciddi ağrıya ve sakral pleksopatiye neden olarak hastanın yaşam kalitesini olumsuz etkilerler. Tek başına cerrahi uygulanan olgularda lokal nüks sıklığının yanı sıra bir diğer sorun, radikal rezeksiyondan özellikle abdominoperineal rezeksiyondan sonra morbidite ve mortalitenin yüksek olmasıdır. Birçok seride APR uygulanmasına bağlı üriner komplikasyonlar, özellikle erkeklerde daha belirgin olarak ortaya çıkan seksüel disfonksiyonlar ve enfeksiyon, %10-50 oranlarında bildirilmektedir. Mortalite oranı da küçümsenmeyecek kadar fazladır ve çeşitli çalışmalarda %0-6,3 arasında değiştiği belirtilmektedir(5). Ayrıca bu hastalar ömür boyu kalıcı kolostomi taşımak zorunda kalmaktadırlar. Postoperatif radyoterapinin lokal ve bölgesel hastalık kontrolünde fayda sağladığının randomize çalışmalarla gösterilmesi ve kemoterapinin de sağkalıma katkısı nedeniyle postoperatif eş zamanlı kemoradyoterapi kombinasyonu evre II ve III rektum kanserli hastalarda standart tedavi seçeneği olmuştur(6). Ancak postoperatif uygulanan radyoterapi ile lokal kontrolde önemli oranda düzelme sağlanmasına rağmen, operasyon sonrası ince barsakların pelvise hareketine bağlı olarak ince barsak toksisitesi artmakta ve uygulanan radyoterapinin total dozunu kısıtlayan bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenlerle son yıllarda rektal 9

10 kanserlerde radyoterapi ve kemoterapinin preoperatif kullanımı öne çıkmıştır. Lokal ileri evre rektal kanserlerde en iyi tedavi sonuçları yüksek doz pelvik radyoterapi ve 5-Fluorourasil (5-FU) bazlı kemoterapilerin preoperatif kullanımı ile elde edilmiştir. Bu tedavi rejiminin hem lokal kontrolde, hem de tüm sağkalımda katkı sağladığı gösterilmiştir(7). Preoperatif kemoradyoterapinin kullanımı ile tümör evresinde düşme, rezektabilitesinde artma gözlenmiş ve sfinkter fonksiyonlarını koruyucu operasyonların uygulanması sağlanmıştır(8). Preoperatif 5-FU bazlı kemoradyoterapi uygulaması anatomik yapı ve doku kanlanması operasyonla bozulmadan önce uygulandığından dolayı faydalınımı yüksektir ve bunun yanı sıra gastrointestinal sistem ve genitoüriner sistem komplikasyon oranı düşüktür(9). Bu bilgilerin ışığında, lokal ileri evre rektum kanserlerinde radyoterapi veya eş zamanlı kemoradyoterapi ve bunu takiben sfinkter fonksiyonlarını koruyucu cerrahinin uygulanımındaki etkinliğini ve ayrıca kemoradyoterapinin lokal ve bölgesel hastalığın kontrolündeki rolünü retrospektif değerlendirebilmek için bu çalışma yapılmıştır. 10

11 GENEL BİLGİLER REKTUM ANATOMİSİ, LENF AKIMI ve SFİNKTER FONKSİYONLARININ NÖROMÜSKÜLER KONTROLÜ Rektum; gastrointestinal sistemin defekasyonu kontrol eden son kısmını oluşturan organdır. Kalın barsakların devamını oluşturan bu organ üçüncü sakral vertebra düzeyinde başlamaktadır ve erişkin insandaki uzunluğu yaklaşık 15 cm dir. Periton yanlarda üst rektum, ön tarafta da rektosigmoid bileşkeye kadar olan kısmı örtmektedir ve daha sonrada ön tarafta erkekte seminal vezikül ve mesaneye, kadında ise üst vajene ve uterusa doğru devam etmektedir, rektumun alt yarısında periton örtüsü bulunmamaktadır. Lümen içinden bakıldığında ikisi solda, biri sağda olmak üzere üç adet transvers kıvrım bulunmaktadır. Sağ taraftaki orta transvers kıvrım anal kanaldan yaklaşık olarak 11 cm yukarıdadır ve peritonun önden dönüş kısmına rastladığı için sfinkter koruyucu cerrahi uygulamalarında önem taşımaktadır. Bu kıvrımın üzerindeki ön rektum yerleşimli tümörler peritondan yoksun olduğu için elektrokoagulasyon sırasında perforasyon riski taşımaktadır, ancak seçilmiş hastalarda uygulanabilen endokaviter radyoterapinin böyle bir riski bulunmamaktadır(10,11). Orta transvers kıvrımın altında bulunan kısım rektum ampullasını oluşturup gaita birikimine izin verdiğinden dolayı, eğer sfinkter koruyucu operasyonlar sırasında bu kısım rezeke edilirse defekasyan sıklığı belirgin derecede artmaktadır. Bu da erken evre rektum kanserlerinde kolo-anal anastomoz gibi sfinkter koruyucu operasyonlara karşılık, endokaviter radyoterapi gibi sfinkter fonksiyonlarını koruyucu yaklaşımların tercih edilmesinde önemli bir faktördür. Rektum kendi içinde üst, orta ve alt olmak üzere üç bölümden oluşmaktadır. Alt bölüm; anal verge den itibaren ilk 5 cm lik kısımdır. Alt rektum kanserleri volanter sfinkter, anal kanal, levator ani kası ile ilişkilidir ve koksiksin altındadır. Orta bölüm anal verge den itibaren 6. cm de başlayıp 10.cm ye kadar olan kısımdır. Orta rektum sakral çukur içindedir ve peritoneal kıvrımdan, koksiksin alt ucuna kadar uzanmaktadır. Üst bölüm anal verge den itibaren 11.cm den başlayan kısımdır. Üst rektum çeşitli çalışmalarda farklı sınırlandırılmıştır. Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) un çalışmasında 12.cm de sınırlandırılırken, Amerikan çalışmalarında 15.cm de sınırlandırılmaktadır(12). Rektumun bu bölümleri özellikle sfinkter 11

12 fonksiyonlarını koruyucu operasyonlar yapıldığında lokal kontrol, kür şansı ve otonomik visseral pelvik fonksiyonların korunmasında önem taşımaktadır. Çünkü, orta rektum yerleşimli tümörlerde sfinkter fonksiyonlarını koruyucu operasyonlar mümkün iken, alt rektum yerleşimli tümörlerde hasta seçiminin daha dikkatli yapılması gereklidir(13). Rektumun üst ve orta bölümlerinin arteryel dolaşımı üst ve orta hemoroidal arterden, alt bölümünün ise alt hemoroidal arter ve internal pudental arterden sağlanmaktadır. Kolon ve üst rektumun venöz drenajı portal dolaşıma olmaktadır. Rektumun distal 5-7 cm yi içeren bölümü çift drenaja sahiptir. Üst hemoroidal ven, alt mezenterik ven yoluyla portal dolaşıma katılır. Orta ve alt hemoroidal venler ise pelvik venler aracılığı ile İnferior Vena Cava ya drene olur(14). Rektum kanserlerinin başlıca lenfatik drenajı süperior rektal venler boyunca inferior mezenterik nodlara olmaktadır. Orta ve alt rektumun lenfatik drenajı orta rektal venler boyunca devam edip, internal iliak nodlarda sonlanmaktadır. Rektumun alt uç ve anal kanalın üst kısmının lenfatik akımı ise inferior rektal ve internal pudental damarlara eşlik eden pleksusa yönlenmekte ve internal iliak nodlarda sonlanmaktadır. Alt rektum kanserleri anal kanal içerisine uzanıp, alt anüsün drene olduğu efferent lenfatiklerle bağlantı kurarak yüzeyel inguinal lenf nodlarına metastaz yapabilirler. Bu nedenle, özellikle alt rektum yerleşimli tümörlerde hastanın muayenesi ve tedavi sonrası takiplerde yüzeyel inguinal lenf nodlarının değerlendirilmesi önem taşımaktadır(14). Gayta kontinansında rol oynayan iki sfinkter mekanizması mevcuttur. Anal kanal lümenini iç ve dış sfinkter kasları kontrol eder. Öksürük, aksırma gibi intraabdominal basınç arttığı zaman alt rektumda puborektalis askı sistemi yükselir ve anorektal açıda kıvrılmaya neden olarak kontinensi arttırır. Kontinensin sağlanmasındaki bu teoriye flep valve sistemi denir(15). Rektum ve anüste sempatik ve parasempatik sinir uçları mevcuttur. Sempatik ileti süperior hipogastrik pleksus ve süperior hipogastrik sinirlerce, parasempatik ileti S3, S4 ve S5 in anterior sakral kökleri ile sağlanmaktadır. Pelvik otonomik sinir pleksusu pelvik yan duvarda anterolateral sınır boyunca uzanmaktadır. Sağlıklı kişilerde ve normal innervasyon olduğu durumda sinir uçları gaz, sıvı ve katı feçesi farklı olarak algılar ve salınımı farklıdır. Cerrahi ile denervasyon ve rekonstrüksiyon amacıyla anal gerilme sonucu ince şekilde ayarlanmış duyu mekanizması bozulur. 12

13 Rektum kanserlerinin sfinkter fonksiyonlarını koruyucu tedavi yöntemleri ile tedavi edilmesi barsak fonksiyonlarının bozulması ile sonuçlanabilir. Normal rektal rezervuar olsa bile, üst taraftaki kolon segmentinin kapasitesi azalarak defekasyon sıklığı artar ve yetişememe (urgency) tarzında kontinens bozukluğu görülebilir. Postoperatif radyoterapi ve kemoterapi yapıldığı zaman normal dokuda gelişen fibrozise bağlı olarak kolonun genişleme yeteneği azalır(16). Ameliyatlar sırasında mesaneye ve prostata ulaşan sinir kolları korunduğu takdirde impotans, ejakülasyon ve mesane fonksiyonlarında problem görülmez. Özellikle sfinkter fonksiyonlarını koruyucu tedavi modalitelerinde ve adjuvan olarak uygulanan tedavilerde böyle bir risk artımı saptanmamıştır. Son yıllarda operatif tekniklerdeki gelişmeye ve preoperatif uygulanan kemoradyoterapinin agressif cerrahi girişimleri sınırlandırmasına bağlı olarak bu komplikasyonların görülme oranları da azalmıştır ve yaklaşık %3 civarındadır(17). Ancak bu bölgenin anatomisinin iyi bilinmesi ve hastanın yaşama şansı kadar yaşam kalitesinin de önemli olduğunun kabul edilmesi gereklidir. EPİDEMİYOLOJİ Rektum kanserleri önemli bir sağlık problemidir ve istatistik çalışmaları güvenli kabul edilen Amerika Birleşik Devletleri nde çeşitli yayınlarda değişmekle birlikte yılda bin yeni hasta bildirilmektedir(18). Kolon ve rektum kanserlerinin oluşumunda etkili birçok risk faktörü mevcuttur. Bu faktörler; genetik faktörler, edinilmiş durumlar, çevresel faktörler ve tarama-izlem etkinliği olarak sıralanabilir. Genetik durumlar; inflamatuar barsak hastalıkları, polipozis sendromu, herediter non-polipozis gibi hastalıklar kolorektal kanserlerin risk faktörüdür. Bu risk özellikle ülseratif kolit gibi inflamatuar barsak hastalıklarında belirgin ölçüde artmaktadır. Genetik polipozis sendromları; ailesel adenomatöz polipozis, Gardner sendromu, Peutz- Jeghers sendromu ve ailesel juvenil polipozisi içerir. Bu sendromların hepsi kalıtsaldır ve otozomal dominant geçiş göstererek tam penetrasyon yeteneğine sahiptirler. Bu polipozis sendromları kromozom 5q üzerinde yerleşmiş ve bir tümör baskılayıcı gen olan APC genindeki mutasyonlara bağlıdır. Ailesel hikayesi olan birçok kolorektal kanserli hasta taranarak erken evrede tanı konup tedavi edilmiştir(19). 13

14 Göç eden topluluklar üzerinde yapılan çalışmalarda diyetin ve çevresel koşulların kolorektal kanser gelişimi üzerinde etkinliği gösterilmiştir. Özellikle lifsel içeriği fazla, et tüketimi az veya hiç olmayan vejeteryan beslenen Utah-Mormon topluluğunda kolorektal kanser görülme sıklığı, diğer Mormon olmayan aynı bölge halkına göre %60 daha azdır(20). Fekal safra asitleri de kolorektal kanserlerde promotor rol oynayarak risk artmasına neden olurlar. Yağ tüketimi ile kolorektal kanser gelişimi arasında da pozitif ilişki mevcuttur. Diyetteki kolesterol kokarsinojenik etki yapmaktadır. Selenyum elementinin ise kolorektal kanserlerde koruyucu etkisi mevcuttur. Amerika Birleşik Devletler inde selenyum biyoyararlanımı yüksek olan kişilerde, özellikle rektum kanserinden ölüm oranının normal topluma göre düşük olduğu bulunmuştur(21). REKTUM KANSERLERİNİN YAYILIM DAVRANIŞI Kolorektal kanserlerin yayılımında 4 mekanizma mevcuttur. Bu mekanizmalar; peritoneal ekim, lenfatik yayılım, hematojen yayılım ve cerrahi implantasyon olarak sıralanabilir. Ancak rektum peritoneal kıvrımın altında kaldığından ve büyük kısmı peritonsuz olduğundan dolayı rektum kanserlerinin yayılımında peritoneal ekim nadir görülmektedir. Tümörün rektum duvarı içindeki longitudinal uzanımı (skip metastaz) kısa mesafelerle olmaktadır ve 0.5 cm den daha fazla değildir. Barsakların primer venöz ve lenfatik damarları submukozal tabakadan kaynaklandığı için, mukozada sınırlı tümörlerin yayılım riski düşüktür. Rektum kanserlerinde lenf nodu tutulumu hastaların yaklaşık yarısında bulunur ve tümör evresi ile düzenli bir ilişki gösterir(22). Lenf nodu tutulumu olan hastaların sadece %1-3 ünde lenfatik blokaja bağlı retrograd yayılım ve skip metastazlar görülebilir. 14

15 KLİNİK BULGULAR Rektum kanserli hastalarda en yaygın klinik bulgu melenadır. Bu hastalarda ayrıca defekasyon sonrası rahatlayamama (tenesmus), sık defekasyon ve karın ağrısı şikayeti de olabilir. Rahman ın(23) çalışmasında sigmoid kolon ve rektum kanserli hastalarda semptomlar ve görülme sıklığı aşağıdaki gibi bildirilmektedir: Rektal kanama %78 Konstipasyon ve diyare %28 Barsak alışkanlığında değişiklik %20 Tenesmus %17 Kilo kaybı %17 Diyare %11 Konstipasyon %5,5 Ayrıca ileri evre rektum tümörü olan hastalarda tümörün kitlesel etkisine ve direkt invazyona bağlı mesane ve genital organlara ait semptomlar da ortaya çıkabilir. TANI Rektum kanserli hastalarda tanıda izlenecek yol ve yapılması gerekenler Tablo-1 de gösterilmiştir(14). Tablo-1: Rektum kanserlerinde tanı yöntemleri Anamnez, ayrıntılı sistemik ve pelvik muayene Radyolojik ve endoskopik çalışmalar: Baryumlu enema ve kolonoskopi, Proktosigmoidoskopi, Akciğer grafisi, Bilgisayarlı tomografi, Endorektal US ile görüntüleme. Rutin laboratuar çalışmaları: Tam kan sayımı, Kan biyokimyası. Hastanın anamnezi sırasında ailesel hikaye dikkatle ve ayrıntılı sorgulanmalıdır. Çünkü tarama testleri kullanılarak hastalığın erken evrede saptanması ve kür sağlanması mümkündür. 15

16 Fizik muayenede primer tümörün invazyon derinliği ve potansiyel metastaz bölgeleri değerlendirilmelidir. Rektal kanserli hastalarda yapılan digital rektal muayene ve endoskopi lezyonun lokalizasyonu, anal verge den uzaklığı ve rektal duvarın tutulum derinliği hakkında bilgi verir. Digital rektal muayenenin tümörün invazyon derinliğini doğru değerlendirme oranı %44-83 dür(24). Doğruluk oranında bu değişkenliğin nedeni, muayene eden parmağın uzunluğuna ve hekimin deneyimine bağlı olmasıdır. Metastatik lenf nodu tutulumunu saptamadaki doğruluk oranı ise yaklaşık %50 civarındadır(25). Rektal muayene sırasında önde yerleşmiş rektum dışı kitle varsa peritoneal yayılım yönünden dikkatli olmak gerekir. Kadınlarda yapılan vajinal muayene rektovajinal invazyon hakkında bilgi verir. Metastatik lenf nodlarını saptamak için inguinal ve supraklaviküler bölgeyi iyi değerlendirmek gereklidir. Özellikle dentat çizgiye yakın lezyonlarda inguinal bölge mutlaka değerlendirilmelidir. Abdominal muayenede karaciğer metastazı açısından karaciğerin büyüklüğü, kenarı ve yüzeyi değerlendirilmeli, ayrıca karında kitle ve asit varlığı incelenmelidir. Endoskopi; lezyonun ekzofitik veya ülseratif oluşunu, lezyonun mobilitesi ve büyüklüğünü değerlendirmede yardımcıdır. Baryumlu enema ve endoskopi ile hem ikincil primer tümörler araştırılır, hem de endoskopi sırasında şüpheli lezyonlardan biyopsi yapma olanağı sağlanır. Eğer hastada preoperatif radyoterapi ve ardından sfinkter koruyucu operasyon yapılması planlanmışsa ya da endokaviter radyoterapi uygulanacaksa, radyolojik tanı yöntemleri kullanılarak tümörün invazyon derinliği ve lenf nodu tutulumu hakkında daha ayrıntılı bilgi sağlanabilir. Bu araştırmalar sırasında endorektal ultrasonografi (EUS), bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) kullanılır. BT ve MRG nin invazyon derinliğini ve lenf nodu varlığını göstermedeki rolü kısıtlıdır. Her iki yöntem de özellikle lokal ileri evre rektal kanserlerde duvarın tam kat tutulumunu ve çevre organlarla rektum arasındaki yağ planının silinmesine bağlı pelvik yapılara invazyonu değerlendirmede yardımcı olmalarına rağmen, erken evre rektum kanserlerinde rektal duvar içerisindeki invazyon derinliğini saptamada digital rektal muayeneden daha fazla bilgi sağlamadığı bildirilmektedir(26). BT nin metastatik bölgesel lenf nodu varlığını göstermedeki değeri digital rektal muayeneden daha üstün değildir. Pelvik BT ve MRG nin tümör invazyon derinliğini göstermedeki değeri EUS dan daha düşük olmakla birlikte %60-90 civarındadır(24,25,27). 16

17 Rektum dışı yapılara invazyonu net olarak göstermeleri nedeniyle ileri evre rektal kanserlerde tümör evresini daha doğru gösterirler. Bazı çalışmalarda tümör evresini saptamada MRG daha üstün bulunurken, bazı çalşmalarda MRG nin tümör evresini değerlendirmedeki etkinliği BT den daha düşük bulunmuştur. Ayrıca MRG nin lateral pelvik lenf nodlarını değerlendirmedeki doğruluk oranı da daha düşük olarak bildirilmektedir(28,29). BT ve MRG de değerlendirilen alan EUS a göre daha büyüktür, değerlendirmeyi yapan kişinin deneyimine çok fazla bağımlı değildir ve stenotik rektal tümörlerde de rahatlıkla kullanılabilir. Özellikle distal rektumun erken evre lezyonlarını değerlendirmede EUS daha etkilidir. EUS ile mezenterik lenf nodlarının metastatik tutulumunu değerlendirmek BT ve MRG kullanılarak yapılan değerlendirmeye göre daha doğru bilgi verir. EUS un muskularis propria ötesine penetre olmuş (T3) tümörü doğru olarak değerlendirme oranı %70-90 dır. Lokal lenf nodu tutulumunu doğru değerlendirme oranı ise %50-80 arasındadır. EUS normal büyüklükteki lenf nodlarında mikroskobik depozitleri tespit edemeyebilir, ek olarak inflamatuar lenf nodlarını da yanlış pozitif gösterebilir. EUS un diğer bir olumsuzluğu, transduserden daha uzakta yerleşmiş tümörler ve stenotik rektal duvardaki tümörleri değerlendirmede yetersiz kalmasıdır. Ayrıca değerlendirmeyi yapan kişinin deneyimine bağımlıdır(24,27). Her üç yöntem de malign lenf nodlarını benign olanlardan ayırmada yeterli değildir(29,30). Preoperatif uygulanan radyoterapi ve kemoterapi ile dokuda meydana gelen inflamasyon ve fibrozis sonucu her üç yönteminde duyarlılığı ve güvenilirliği azalmaktadır. Anatomik katlar ve yüzeyler arasındaki değişikliği ayırt etmek güçleşerek patolojik evreden daha yüksek göründüğü bildirilmektedir(31,32,33). Rektal kanserlerin tanı ve tedavi sonrası izleminde kullanılan tümör belirteçleri mevcuttur ve karsinoembriyonik antijen (CEA) en iyi bilinenidir. Tedavi öncesi CEA seviyesi ile tümörün patolojik evresi, nodal tutulum ve eş zamanlı karaciğer metastazı varlığı arasında belirgin ilişki olduğu gösterilmiştir(22). CEA nın preoperatif değerlendirilmesi prognozda etkili olup, özellikle semptom vermeyen dönemde tekrarlayan hastalığı göstermede en duyarlı test olduğu bildirilmektedir(34). 17

18 EVRELEME Bugün kolorektal kanserlerin preoperatif ve postoperatif evrelemesinde American Joint Committee (AJCC) nin 1988 yılında oluşturduğu TNM (tümör, lenf nodu, metastaz) sistemi kullanılmaktadır. Ayrıca birçok çalışmada postoperatif evrelemede modifiye Astler-Coller evreleme sistemi de kullanılmaktadır. Ancak bu sistem preoperatif evrelemede kullanılmaz. TNM ve Modifiye Astler-Coller evreleme sistemi Tablo-2 de verilmiştir. Tablo-2: Modifiye Astler-Coller ve AJCC evreleme sistemleri. Mod. Astler-Coller AJCC/TNM Patolojik durum A T1N0* Nod (-), mukozaya sınırlı tümör B1 T2N0 Nod (-), submukozaya penetre tümör B2 T3N0 Nod (-), muskularis propriaya penetre tümör B3 T4N0 Nod (-), tüm katları geçmiş, komşu yapılara inv. C1 T1-2,N1-3** Nod (+), sınırlı duvar tutulumu C2 T3, N1-3 Nod (+), muskularis propria invazyonu C3 T4, N1-3 Nod (+), tüm katları geçmiş, komşu yapılara inv. *N0: lenf nodu metastazı yok, **N1: perikolik veya perirektal 1-3 adet lenf nodu metastazı, **N2: perikolik veya perirektal 4 ve daha fazla lenf nodu metastazı, **N3: büyük damarlar çevresinde veya apikal grup lenfatiklerde lenf nodu metastazı. PATOLOJİK ÖZELLİKLER ve PROGNOSTİK FAKTÖRLER Kolorektal kanserlerin en yaygın histolojik tipi adenokarsinomlardır. En fazla orta derecede diferansiye tümörlere rastlanır ve rektal kanserlerin yaklaşık %60 ını oluştururlar. İyi differansiye tip %15, kötü differansiye ve diğer tipler %25 oranında görülür(35). Kötü differansiye tümörler ve kolloid histolojiye sahip tümörlerin lenf nodu metastazı yapma eğilimi daha fazladır(36,37). Kan damarı ve lenfatik damar invazyonunun lenf nodu metastazında etkili faktör olduğu ve vasküler invazyon, perinöral invazyon ve pozitif lenf nodu sayısının lokal kontrol ve nüksde etkili faktörler olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir(22,37,38). 18

19 Bu faktörlerin prognostik önemi radyoterapinin etkinliğini kavramada önemli rol oynar ve adjuvan radyoterapinin gerekliliğini ortaya koymaktadır. MOLEKÜLER BİYOLOJİ Kolorektal kanserlerin yaklaşık %50 sinde ras genlerinde mutasyonel aktivasyon saptanır. Bu grup hastalarda genetik bilgi kaybı yaygındır ve tümör baskılayıcı genlerdeki allelik kayıplar fonksiyon kaybına neden olarak tümörogenezde rol oynar. En yaygın olarak bilinen değişime uğramış tümör baskılayıcı gen, kromozom 17q üzerinde yerleşmiş olan p53 dür. P53 proteini hücresel proliferasyonda rol oynar ve tedaviye yanıtı etkiler. Doğal p53 bazı durumlarda hücre siklusunda geri dönüşümlü G1 arrestine yol açar. P53 ayrıca apoptozisde de rol oynar ve kanser tedavisinde önemli etkinliği mevcuttur. Doğal p53 varlığında hücre radyoterapi, 5-fluorourasil, etoposid ve doksorubisin gibi kemoterapötik ajanların etkisiyle apoptozise gider. Doğal p53 olmadığı veya mutasyona uğramış p53 varlığı durumunda hücrenin bu ajanlara karşı direnç kazandığı ve prognozun kötüleştiği bildirilmektedir(39,40). REKTUM KANSERİNİN TEDAVİSİ CERRAHİ YAKLAŞIMLAR Cerrahi rezeksiyon tüm rektum kanserli hastalarda ana tedavi yöntemidir. Cerrahi tedavinin esasını tümör ve tutulmuş lenf nodlarının operasyon ile çıkarılması oluşturur. Yirminci yüzyılın erken dönemlerinde rektum kanserlerinin başarılı olarak tedavi edilmesinde Miles tarafından geliştirilen ve ilk olarak 1908 de Lancet te yayınlanan abdominoperineal rezeksiyon ve kalıcı kolostomi kullanılmıştır. APR halen distal cerrahi sınırı yeterli olmayan hastaların tedavisinde tercih edilmektedir. Tek başına cerrahi ile 5 yıllık sağkalım %40-50 dir. Hastalığın evresine bağlı olarak lokal nüks yaygındır ve Duke s sınıflamasına göre evre B de %25, evre C de %50 oranında görülür. Özellikle başlangıç bölgesinde tekrarlamalar yaygındır. Lokal nüksün tedavi edilmesi güçtür ve yaşam kalitesini bozmakta ve morbiditeyi artırmaktadır(41,42). 19

20 Postoperatif morbidite APR de anterior rezeksiyondan yüksek olarak bildirilmektedir(%51,7 ye karşılık %23,6)(43). Tümör nüksünün yüksek olmasında tümörün lokalizasyonu da önemli rol oynar. 1/3 alt rektum yerleşimli tümörlerde lokal nüks %26 iken, üst rektum yerleşimli tümörlerde %14 dür. Radikal rezeksiyonda, özellikle APR da morbidite ve mortalite önemli oranda yüksektir ve bir derlemede mortalite %0-6,3 oranında verilmiştir(5). Üriner komplikasyonlar; mesanede fonksiyon bozukluğu ve özellikle erkeklerde seksüel disfonksiyonlar, APR uygulanması ile belirgin ilişki gösterir. Ayrıca diğer sfinkter fonksiyonlarını koruyucu operasyonlarda da görülebilen, perineal tabana ait komplikasyonlar, sepsis, stomal komplikasyonlar da görülebilir. Tüm bu nedenlerden dolayı sfinkter fonksiyonlarını koruyucu operasyonlar gündeme gelmiştir ve son iki dekattır yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu operasyonlar ilk olarak 1938 yılında yapılmaya başlanmıştır, ancak bu operasyon tiplerini cerrahların kabul etmesi ve adapte olmaları yavaş olmuştur. Halen rektal kanser cerrahisi yapmayan hekimler tarafından, digital muayenede kullanılan parmak mesafesi içindeki tüm tümörlerde APR yaygın olarak uygulanmaktadır. Orta veya üst rektum yerleşimli kanseri olan hastalarda sfinkter koruyucu operasyonlar güvenle uygulanabilir. Hasta seçiminde tümörün anal verge den uzaklığı, hareketliliği, alt rektumla olan mesafe ve tümör evresi kriter olarak kullanılabilir. Ancak, komşu organ tutulumu, primer tümör kitlesinin fazla olması veya penetrasyon derinliğinin fazla olması operasyonu güçleştirmekle beraber kontrendike değildir(13) de Stearns(44) orta rektum yerleşimli kanser hastalarında uygulanan APR ve sfinkter koruyucu operasyon sonuçlarını geniş hasta serilerinde karşılaştırmış ve lokal kontrol ve kür elde edilmesi açısından fark görülmemiştir. 272 hastayı kapsayan benzer bir çalışma yılları arasında yapılmıştır. Tüm grubda lokal nüks oranı %12,7 bulunurken, anterior rezeksiyon yapılanlarla APR yapılanlar arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Tüm grubu içeren 5 yıllık hastalıksız sağkalım değeri %87 olarak bulunmuştur(38). Sfinkter fonksiyonlarını koruyucu operasyon olarak; 1- Sandart low anterior rezeksiyon (LAR), 2- LAR+ koloanal anastomoz, 3- LAR veya koloanal anastomoz ile J pouch kolonik reservuar oluşturulması uygulanabilir. 20

21 Low anterior rezeksiyon; standart LAR da genellikle intrapelvik anastomoz yapılır ve anastomoz bölgesi pelvisin tabanında sakral eğim içinde bulunmaktadır, distal rektum yerinde durmaktadır. Koloanal anastomozda ise pelvisin dışında anastomoz yapılmaktadır ve anastomoz bölgesi anal kanalın tepesinde veya anal kanalın dentat çizgi seviyesindedir, distal rektum rezeke edilmiştir. Bu operasyonlardan LAR da distalde kalan 4-5 cm lik rektum güvenli rekonstrüksiyon yapılmasında yardımcı olmaktadır(13). Eğer LAR teknik olarak uygulanamazsa bu durumda rekonstrüksiyon için koloanal anastomoz kullanılabilir. LAR+koloanal anastomoz ile standart LAR un 5 yıllık sağkalım ve lokal kontrol sonuçları eşit bulunmuştur(45). Sfinkter koruyucu operasyonlarda lokal kontrolün tam sağlanamaması göz ardı edilemez, sadece büyük tümör kitlesinin rezeksiyonu yeterli değildir. Rezidüel pelvik peritoneal yayılım veya pelvik yan duvar tutulumu sfinkter koruyucu operasyonların uygulanmasında kontrendikasyon oluşturmaktadır. Bu durumda neoadjuvan tedavi sonrası cevap alınan hastalarda sfinkter koruyucu operasyon uygulanabilir veya geniş cerrahi operasyonlar salvage olarak kullanılabilir. LAR uygulanan rektum kanserli hastalarda, APR uygulananlara göre daha hafif ve kısa süreli komplikasyonlar görülmektedir. Bu komplikasyonlar; kanama, enfeksiyon, anastomoz sütüründen kaçak, adezyona bağlı barsak obstrüksiyonu ve komşu organ hasarı şeklinde sıralanabilir. Anastomoz kaçağı en büyük mortalite nedenidir ve morbiditeyi de önemli oranda arttırmaktadır. Preoperatif dönemde uygulanan radyoterapi, steroidleri de içeren antienflamatuar ilaç kullanımı, artritis, steroide bağımlı kronik obsrüktif akciğer hastalığı ve diğer hastalıklarda yara yeri iyileşmesi gecikmektedir(46). Son 20 yılda anastomoz kaçakları ameliyat tekniklerindeki gelişmeye bağlı olarak %20 den %8 e düşmüştür. Hatta bazı yayınlarda %3-5 civarında bildirilmektedir. Ancak total mesorektal eksizyon uygulanan çalışmalarda hafif artış saptanmıştır. Bunun nedeni olarak anastomoz hattının, rektal duvarın en ince olduğu anal kanaldan 3-5 cm lik mesafede lokalize olması düşünülmektedir(47,48). Ayrıca bu hastalarda sfinkter fonksiyonlarının devamlılığının sağlanması, seksüel ve üriner fonksiyonların korunması için anatomik yapıların korunması gereklidir. Bu fonksiyonların sağlanmasında sempatik ve parasempatik sinirlerin ve pelvik otonomik sinir pleksusu anahtar rolü oynamaktadır. Son yayınlardan birinde hem kadında, hem de 21

22 erkek rektum kanserli hastalarda cerrahi öncesine göre kıyaslandığında %85 oranında seksüel ve üriner fonksiyonların korunduğu bildirilmiştir(49). Tüm bu faktörler lokal kontrolün sağlanması durumunda önemlidir. Çünkü rektum kanserlerinde mortalite ve morbiditenin ana nedeni cerrahiyi takiben gelişen lokal nüksdür. Lokal nükslü hastalarda 5 yıllık sağkalımın %5 den az ve medyan sağkalımın 7 ay civarında olduğu bildirilmektedir. Lokal nüks hastanın yaşam kalitesini ciddi anlamda bozmakla birlikte, palyasyonu da oldukça güç olmaktadır(50). Bu nedenle lokal kontrolün sağlanmasına yönelik adjuvan tedavilerin cerrahiye eklenmesi önem taşımaktadır. Cerrahiye adjuvan olarak uygulanan radyoterapi ile pelvik nükslerde %33-50 oranında azalma sağlandığı gösterilmiştir(51,52). RADYOTERAPİ Rektum kanserlerinin eksternal radyoterapisinde başlangıçta tümör ve bölgesel lenf nodlarını alacak biçimde büyük alan açılır. Belirli dozdan, genellikle Gy den sonra alan küçültülerek, primer tümör yatağına yüksek doz uygulanır. Radyoterapide ön-arka alan kullanılabileceği gibi, yan etkileri azaltmak amacıyla 3 alan (arka+iki yan) veya 4 alan (ön-arka+iki yan ) box tekniği kullanılabilir. Hasta radyoterapiye ince barsak toksisitesini azaltmak için prone pozisyonda veya supin pozisyonda mesanesi dolu olarak alınır. Radyoterapi alanının üst sınırı promontoriumun 1,5 cm üzerinde L5-S1 arasındadır. Yan sınırlar pelvis girişinde 1,5-2 cm sınırla alınır. Alt sınır, anterior rezeksiyon yapılanlarda obturator foraminanın altından geçerken, APR uygulanan hastalarda perine nükslerini azaltmak için, 2-3 cm lik güvenlik sınırıyla perine de alan içine dahil edilir. Mayo Clinic e ait rektum kanseri serisinde perine radyoterapi alanına dahil edilmediğinde 5 yılda perineal nüks oranı %23 iken, dahil edildiğinde %2 bulunmuştur(53). Yan alanlarda üst ve alt sınır aynı kalır, önde simfizis pubise kadar alan açılır. Arka sınır sakrum ve koksiksin 1,5-2 cm arkasından geçer. Çünkü; lokal ileri evre rektum kanserlerinde sakral sinir kökleri boyunca invazyon ve nüks görülebilir. Ayrıca rektal kanserli hastalarda internal iliak ve presakral lenf nodu bölgelerine de metastaz riski mevcuttur ve bu bölgeler standart olarak disseke edilmez. Bu 22

23 nedenle geniş alanla tedavi edilirken bu bölgelere 45 Gy radyoterapi uygulanmalıdır. Radyoterapi lokal ileri evre rektum kanserlerinde rezeke edilebilen hastalarda postoperatif uygulanırken, rezeksiyona uygun olmayan hastalarda preoperatif uygulanarak rezektabilitenin arttırılması için kullanılabilir. Radyoterapi rektum kanserlerinde tek başına uygulanabileceği gibi, 5-Fluorourasil ile kombine edilerek de uygulanabilir. 5-FU in etki mekanizması şu şekilde açıklanabilir: 1-Ribonükleik asit (RNA) ile birleşerek, RNA fonksiyonlarını bozar(54), 2-Timidilat sentetaz inhibisyonu ile bu mekanizmayı kullanan deoksiribonükleik asit (DNA) sentezini inhibe eder, 3-DNA ile birleşerek yapısını bozar. 5-FU in bu etkileri tedavi süresine ve konsantrasyonuna bağımlıdır(55). 5-FU in radyoterapi ile beraber uygulanmasında da zaman önemli bir parametredir ve radyasyondan 48 saatten daha önce verilmişse önemli bir katkısı yoktur saat önce uygulanmışsa katkı belirgindir, ancak 20 saatten daha kısa sürelerde etki yine azalmaktadır. 5-FU in en büyük katkısı, radyasyondan 5 dakika ile 8 saat sonra uygulandığı zaman diliminde olmaktadır. Çünkü, 5-FU radyoterapi ile kombine edildiğinde radyasyona bağlı hasarın tamirini engelleyerek, hücre sağkalım eğrisinde eğimi değiştirmektedir(14). 5-FU radyoterapi ile beraber uygulandığında DNA çift sarmal kırıklarını arttırmakta ve radyoterapiye bağlı gelişen subletal hasarın tamirini engelleyerek, radyoterapinin hücreler üzerindeki letal etkisini önemli oranda arttırmaktadır(55,56). Ancak 5-FU in radyoduyarlaştırıcı etkisi bölünüp çoğalan hücrelerde, protein sentez dönemi olan plato fazındaki hücrelere göre daha fazla olmasına rağmen, hücre siklusu fazlarından bağımsız olarak etki göstermektedir(57). 5-FU, aerob ve anaerob hücreler üzerinde eşit toksik etki göstermektedir(14). Timidilat sentetaz spesifik inhibitörü olan Raltitreksat rezektabl rektum kanserinde klinik faz I-II çalışmalarında preoperatif kemoradyoterapide etkinliği araştırılan ajanlardan biridir. Raltitreksat bir quinazoline folat analoğudur. Hücreye redükte folat taşıyıcı sistemiyle girer ve hücre içerisinde poliglutamasyona uğrar. Sonuçta uzun süreli 23

24 timidilat sentetaz inhibisyonu, DNA fragmantasyonu ve hücre ölümü gerçekleşir(58). Raltitreksat ın radyoduyarlılaştırıcı etkisi invitro ve invivo ortamlarda 5-FU ya benzer özellik göstermiştir. Raltitreksat ın yarı ömrünün saat olması ve radyoduyarlılaştırıcı etkisi ; Raltitreksat ın infüzyonel 5-FU ya alternatif olabileceği ilgisi uyandırmış, böylece faz I-II çalışmalar başlamıştır(58). PREOPERATİF RADYOTERAPİ Radyoterapiyi preoperatif uygulamanın dört amacı mevcuttur: 1- Cerrahi rezeksiyon sırasında kanserli hücrelerin dökülüp ekilmesinden kaynaklanan pelvis içi ve dışı nüks ve metastazların oranını azaltmak. 2- Rezeksiyon öncesi bölgesel lenf nodu metastazı ve tümör boyutlarında azalma sağlamak. 3- Cerrahi uygulama öncesi ince barsaklar yerinde olduğu için toksisiteyi azaltmak. 4- Cerrahi sonrası damar yapısı bozulacağından dolayı cerrahi öncesi normal olarak oksijenlenen kanser hücrelerinde daha fazla radyasyon cevabı elde etmek(59). Preoperatif radyoterapi büyük fraksiyon dozları (5 Gy) ile toplam Gy veya konvansiyonel küçük fraksiyon dozları (1,8-2Gy) ile orta veya yüksek doz toplam Gy uygulanabilir. Fraksiyon başına 5 Gy ile toplam 25 Gy radyoterapi uygulaması 3 prospektif randomize İsveç çalışmasında değerlendirilmiştir. İlk çalışmada preoperatif olarak 5 fraksiyonda 25 Gy uygulanmış ve ardından cerrahi, radyoterapi tamamlandıktan sonra 1 hafta içinde uygulanmıştır. Bu çalışmada preoperatif radyoterapi grubunda lokal kontrol ve hastalıksız sağkalım yalnız cerrahi uygulanan standart gruba oranla önemli oranda daha iyidir. 331 hastayı içeren bu çalışmada pelvik nüksün oranı yalnız cerrahi yapılan grubdaki %25 e karşılık %11 dir. Hastalıksız sağkalım ise yalnız cerrahi uygulanan grubdaki %52 ye karşılık preoperatif radyoterapi uygulanan grubda %72 dir. Bu çalışmada perioperatif komplikasyon görülme oranı preoperatif radyoterapi uygulanan grubda, yalnız cerrahi ile tedavi edilen gruba göre %10 daha fazladır. Bu komplikasyonların %20 sini pelvik taban enfeksiyonu, 24

25 anastomoz kaçağı gibi ciddi komplikasyonlar oluşturmaktadır ve tüm preoperatif grubda perioperatif komplikasyon oranı %30 dur(60). İkinci çalışmada aynı preoperatif gruba karşılık T3N1 ve daha ileri evrede olanlara 30 fraksiyonda 60 Gy postoperatif radyoterapi uygulanmıştır. Bu çalışmada preoperatif radyoterapi uygulanan grubda lokal ve bölgesel hastalık kontrolünün önemli oranda daha iyi olduğu saptanmıştır(61). Üçüncü çalışmada ise; ilk çalışmada lomber 2 vertebra seviyesine kadar çıkan radyoterapi alanı toksisiteyi azaltmak için küçültülmüş ve yalnız pelvis ile sınırlandırılmıştır. Yine aynı doz ve fraksiyon rejimi uygulanmış ve tüm sağkalım, hastalıksız sağkalım ve lokal kontrolün daha iyi olduğu görülmüştür. Pelvik nüks yalnız cerrahi uygulanan grubda %24, preoperatif radyoterapiyi takiben cerrahi uygulanan grubda %11 dir ve hastalıksız sağkalım %46 ya karşılık %60 dır(62,63). Benzer bir doz ve fraksiyon rejimi Washington Üniversity de uygulanmıştır. Beş fraksiyonda toplam 20 Gy, preoperatif olarak evrelendirilen T3N0 rektum kanserli hastalarda uygulanmış ve cerrahi radyoterapinin hemen arkasından yapılmıştır. Lokal kontrolün %95 oranında sağlandığı gözlenmiştir. Bu çalışmada 5 yıllık hastalıksız sağkalım %72 dir. Lenf nodu pozitif grubda hastalıksız sağkalım düşük fraksiyon dozu ile (2 Gy) ve toplam Gy uygulandığında daha iyidir. Toplam sağkalım düşük fraksiyon dozu ile yüksek toplam doz uygulanan grubdaki %66 ya karşılık, yüksek fraksiyon dozu ile toplam 20 Gy uygulanan grubda %58 dir(64). Aynı çalışmanın uzun süreli sonuçlarını içeren yayında ise; kısa süreli ve uzun süreli preoperatif radyoterapi rezeke edilebilir T3 tümörlerde karşılaştırılmıştır. Toksisite, lokal kontrol ve hastalıksız sağkalım farkının %10 dan daha düşük olduğu belirtilmiştir. Ancak ileri derecede fiske tümörlerde uzun süreli ve yüksek doz preoperatif radyoterapi sonuçlarının daha iyi olduğu ve aynı evrede daha az fiske olan tümörlere göre nüks olasılığının %40 daha fazla olduğu belirtilmiştir(65). Küçük fraksiyon dozları ile yüksek toplam doz (40 Gy) preoperatif radyoterapi uygulanan rektum kanserine ait randomize bir çalışma 1996 da Lancet de yayınlanmıştır(66). Çalışmada 5 yıllık sağkalımda, yalnız cerrahi uygulanan grup ile radyoterapiyi takiben cerrahi uygulanan grup arasında fark görülmezken, iki grup arasında lokal nüks (p=0,04) ve uzak metastaz (p=0,02) oranlarında istatistiksel anlamlı farklılık olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada radyoterapiyi takiben cerrahi uygulanan grubda hastalıksız sağkalım %76, yalnız cerrahi uygulanan grubda %58 dir(p=0,05). Preoperatif radyoterapi uygulaması cerrahi sonrası ve geç komplikasyonları arttırmamıştır. Preoperatif radyoterapi uygulanarak rektal sfinkter fonksiyonlarını koruyucu operasyonların uygulanma 25

26 olasılığı arttırılmış ve hastaların yaşam kalitesinde düzelme sağlandığı bildirilmiştir. Memorial Sloan Kettering Cancer Center de 50 Gy preoperatif radyoterapi yapılmış alt rektum yerleşimli kanseri olan hastaların %77 sinde sfinkter koruyucu operasyon uygulandığı ve sfinkter fonksiyonlarının %85 oranında sağlandığı bildirilmiştir(67). Benzer bir çalışma Kentucky Üniversty de Mohiuddin ve arkadaşları(68) tarafından distal 2 cm de yerleşimli rektum kanserli hastalarda yapılmıştır. Preoperatif toplam Gy radyoterapi uygulanan hastalara sfinkter koruyucu operasyon uygulanmış ve lokal kontrol, sağkalım ve yaşam kalitesinin korunması sağlanmıştır. Bu çalışmada T3, T4-N0 grubda 5 yıllık sağkalım %91 ve lokal nüks %4 olarak bildirilmiştir. Lenf nodu pozitif grupda ise bu değerler %50 ve %41 olarak belirtilmiştir. Özellikle lokal ileri evre rezeke edilemeyen tümörü olan hastalarda son yıllarda 5-FU ile birlikte preoperatif radyoterapi uygulanması gündeme gelmiştir. Bu çalışmalarda tümörde evre düşümü sağlanarak rezektabiliteyi arttırmak amaçlanmıştır. Kaminsky ve arkadaşları(7) tarafından yürütülen ve medyan 40 Gy preoperatif radyoterapi ile beraber 350 mg/m2 5-FU + 20 mg /m2 folinik asidin radyoterapinin 1. ve 5. haftasında uygulandığı çalışmada, tümör evresinde düşme saptanan grupda 3 ve 5 yıllık nükssüz sağkalım (%94), tümör evresinde düşme olmayan gruba göre anlamlı oranda yüksek olarak bildirilmiştir (%56 ve %50). Bu çalışmada lokal kontrol ve sağkalımda artma saptanmıştır. İtalya da yapılan eş zamanlı devamlı infüzyon 1000 mg/m2/gün 5- FU (1-4. gün) ve 10mg/m2 Mitomisin-C (1.gün) ile 37,8 Gy preoperatif radyoterapi uygulamasında tüm grade 3-4 toksisite oranı %13 dür ve nodal evrede düşme oranı %57 dir. Tümörde evre düşümü ve rezeksiyon oranı yüksek bulunmuştur. Bu grup hastalarda %78 oranında sfinkter koruyucu cerrahi uygulanma olanağı sağlandığı belirtilmektedir(8). Minsky ve arkadaşlarının(69) yürüttüğü ve erken sonuçlarını yayınladığı çalışmada, lokal ileri evre rezeksiyona uygun olmayan rektum kanserli hastalara 425 mg/m2 5-FU bolus + 20 mg/m2 folinik asit radyoterapi ile eş zamanlı olarak ilk 5 gün uygulanmıştır. Toplam radyoterapi dozu 50,4 Gy de sınırlandırılan bu çalışmada negatif sınır ile rezeke etme oranı %97 dir. Dört yıllık hastalıksız sağkalım oranı %67 ve tüm sağkalım oranı %76 olarak bildirilmiştir. 26

27 M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) de lokal ileri evre rektum kanserli hastalarda yapılan sürekli infüzyon 300 mg/m2 5-FU ile eş zamanlı 25 fraksiyonda toplam 45 Gy radyoterapi uygulaması ile 117 hastanın %61 inde evre düşümü saptanmış ve evre düşümü olan hastalarda hastalıksız sağkalımda gelişme görüldüğü belirtilmiştir(p<0.01)(70). Lokal ileri evre rektum kanserlerinde rezektabiliteyi arttırmayı amaçlayan diğer bir uygulama, preoperatif kemoradyoterapiye intraoperatif girişkenliğin düşük elektron enerjisi ile boost dozu eklenmesidir(iort). MDACC de yürütülen çalışmada sürekli infüzyon 5-FU + sisplatin ile eş zamanlı toplam 45 Gy eksternal radyoterapi uygulamasına intraoperatif radyoterapi ile Gy boost dozu eklenen hastalarda tümör %77 oranında rezeke edilebilmiş ve bu hastaların %88 inde negatif sınır sağlandığı bildirilmiştir. Lokal ileri evre olan bu hastaların %48 inde sfinkter fonksiyonları korunmuştur, ancak %55 oranında operasyona bağlı komplikasyon görüldüğü belirtilmiştir(71). Lokal ileri evre rektum kanserlerinde preoperatif kemoradyoterapi ve intraoperatif orta voltaj enerjiler kullanılarak boost uygulamasının sonuçları da benzerdir. Hastaların %83 üne küratif rezeksiyon uygulanabilmiş ve IORT uygulanıp negatif sınır elde edilen hastalarda lokal kontrol %92, IORT uygulanmayan hastalarda lokal kontrol %33 bulunmuştur. Ancak IORT nin büyük rezidüel hastalığı olanlarda etkisiz olarak değerlendirildiği belirtilmiştir. Bu çalışmada beş yıllık tüm sağkalım %64 ve lokal kontrol oranı %75 dir. IORT uygulanan hastalarda tedaviye bağlı pelvik komplikasyon oranı %65 olarak verilmiştir(72). Lokal ileri evre rektum kanserlerinde rezektabiliteyi ve lokal kontrolü arttırmak için preoperatif kemoradyoterapi hipertermi ile kombine edilerek de kullanılmıştır. Bu tür bir çalışmada dokuyu C dereceye kadar ısıtan radyo dalgaları kullanılmıştır. Her biri 30 dakika süren 4 hipertermi uygulaması, 300mg/m2 5-FU ve 1,5 Gy fraksiyon ile günde iki fraksiyon toplam 30 Gy radyoterapi ile eş zamanlı olarak yapılmıştır. Beş yıllık sağkalım kombine tedavi uygulanan grubda %91,3 ve yalnız cerrahi uygulanan grubda %64 dür. Özellikle T3-T4 ve lenf bezi metastazı olan hastalarda sağkalım artışının daha belirgin olduğu bildirilmektedir. Bu durumdaki hastalara kombine tedavi uygulandığında sağkalım %86-93 iken, yalnız cerrahi uygulandığında %51 bulunmuştur(73). 27

28 Preoperatif kemoradyoterapi daha çok lokal ileri evrede kullanılmış, kemoterapi olarak bolus, infüzyonel 5-FU tabanlı rejimler tercih edilmiştir. Son dekatta birçok yeni ajan faz I-II klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Bunlardan biride Raltitreksat tır. İtalya dan Gambacorta ve arkadaşları(58) evre II-III rezeke edilebilen rektal kanserli olgulara preoperatif Raltitreksat kemoterapisi ile eş zamanlı radyoterapi uygulamıştır; 54 hastaya 50 Gy radyoterapiye eş zamanlı 1, 19, 38 inci günlerde 3mg/m2 iv bolus Raltitreksat uygulanmış, kemoradyoterapiden 6-8 hafta sonra cerrahiye gönderilmiştir. Hastaların tamamı opere edilmiş; 54 hastanın 41 ine anterior rezeksiyon, 9 una APR, 4 üne lokal eksizyon uygulanmıştır. Hastaların %83,3 üne sfinkter koruyucu cerrahi uygulanmıştır. Rezeke edilen 20 (%37) hastanın tanı anında tümör-anal verge mesafesi 30 mm ve altında olup; bu hastaların 13 (%67) üne sfinkter koruyucu cerrahi uygulanabilmiştir. 54 hastanın 13 ünde patolojik tam yanıt sağlanmış, 10 unda mikroskobik izole rezidüel tümör odakları (parsiyel yanıt) saptanmıştır. Toplamda %42,5 hastada major evre düşümü sağlanmıştır. Bir başka faz I-II çalışmada Gambacorta ve arkadaşları(74) evre II- III rezeke edilebilen rektal kanserli olgulara preoperatif Raltitreksat- Oxaliplatin kombine kemoradyoterapisi uygulamışlar. 48 hastanın 47 si opere edilmiş, 42 sine sfinkter koruyucu cerrahi uygulanmış ve bu hastaların 19 unda tanı anında tümör-anal verge mesafesi 30 mm ve altındaymış. Tedavi sonrasında yüksek oranda tümör cevabı elde edilmiş olup; T ve N evresine göre %73 oranında evre düşümü sağlanmıştır. 18 (%38,9) hastada patolojik tam yanıt sağlanmıştır. Bu kombine tedavi, T3 rezektabl rektal kanserli olgularda etkili ve tolere edilebilir bulunmuştur. Tüm bu çalışmalarda görüldüğü gibi preoperatif radyoterapinin rezektabilite oranında, lokal kontrol ve hastalıksız sağkalım oranında artma sağlama ve sfinkter koruyucu cerrahi uygulayabilme ve buna bağlı hastanın yaşam kalitesini artırma gibi avantajları yanında dezavantajları da mevcuttur. Bu dezavantajlar aşağıda sıralanmıştır(75): 1- Küratif olan cerrahi tedavi gecikmektedir. 2- Hasta ile ilgilenen, preoperatif tedavi süresince destek bakımın yürütülmesini sağlayan ekip gereklidir. 3- Erken evre tümörlerde aşırı tedavi uygulanmaktadır. 4- Daha geniş cerrahi uygulamalara gerek duyulmaktadır. 5- Cerrahın radyoterapisi devam eden hastayı kaybetme korkusu mevcuttur. 6- Radyoterapisi devam eden hasta tümör yayılımından korkmaktadır. 28