Dopamin, Fenopikolinik Asit ve Diarilheptanoid Yapılı Bileşikler İçin Yeni Sentez Stratejileri

Transkript

1 Y.İ.B. Öğretmenleri Proje Danışmanlığı Eğitimi Çalıştayı Haziran 2009 Dopamin, Fenopikolinik Asit ve Diarilheptanoid Yapılı Bileşikler İçin Yeni Sentez Stratejileri Hasan Seçen Atatürk Üniversitesi- Erzurum

2 Dopamin yapılı bileşikler için yeni sentez yöntemleri

3 Dopamin* H H 2 H * Dopamin reseptörlerinin aktive edilmesi (örotransmitter) * Prolaktin salgılanmasını baskılayıcı (örohormon) * Kalp atışını ve kan basıncını artırıcı etki ( İ laç) * Beyindeki miktarının azlığı Parkinson hastalığına yol açar *Review: Horn AS, Prog eurobiol , 34, 387.

4 Dopamin benzeri biyolojik aktivite gösteren bazı bileşikler* H H 2 H H H 6,7-ADT Güçlü bir beyin merkezi uyarýcýsý H 2 H 3 H 3 H 3 R 2 R=Propil PU-99194A Dopamin D3 resöptörleri antagonisti H 2 H H H H Apomorfin 5,6-ADT Parkinson ve eroin baðýmlýlarýnýn tedavisinde kullanýlan bir ilaç Dopamin ve apomorfin agonist bir drug *Review: annon JG, Prog. Drug. Res., 1985, 29, 303.

5 6,7-ADT H H 3 S H 3 K 2 3 H 3 H Aseton, 55 o,16 saat, %94 H 3 H 3 All 3 (Kat) l 1,2-dikloroetan o, 13 saat, %88 H 3 H Br 2, ah, H 3 H 3 H 3 - su 0 o 25 o H 3 9 saat, Daha sonra %37 Hl %90

6 6,7-ADT H 3 H 4molar ek. a, H 3 (sıvı) H 3 H H 3-70 o, 1 saat EtH H 2 Hl H 3 90% Birch reaksiyonu 1 mol a + 1 mol H + = 1 mol H + 1 mol a +

7 6,7-ADT H 3 H (i) (Ph) 2 P() 3, Et 3, Benzen, 80 o, 6 saat H 3 H Ph H 3 (ii) PhH 2 H, Benzen, 80 o, 30 saat H 3 %86 H Ph R H Ph P 3 Ph R 3-2 R R

8 6,7-ADT H 3 H 3 H Ph H 2, Hl 3, Pd- (Kat.) H 3 MeH, 24 saat, %96 H 3 H 2. Hl H H 2. HBr %48 HBr, reflüks H 3 saat, %80 6,7-ADT 7 adım %44 verim R H Ph H-H Kat. R H H H 3 Ph R H 2 Goksu, S.; Kazaz,.; Sutbeyaz, Y.; Secen, H. A concise synthesis of 2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalene-6,7-diol ('6,7-ADT') from naphthalene-2,3-diol. Helv. him. Acta, 2003, 86,

9 5,6-ADT H 2 H H H 5,6-ADT

10 5,6-ADT H Br 2, AcH, 20 o, 3 saat, %88 Me 2 S 4, K 2 3 H Br Aseton, refluks, %95 Me Br l H3 H Br 2, ah 1,2-dikloretan, All 3, 0 o, 13 saat, %86 H3 Me Br THF-su, 0 o 20 o 12 saat Daha sonra %37 Hl ; %88 Me Br

11 5,6-ADT H MeH, p-tsh Me Br reflüks, %98 Me Br Me (i) ame, MeH-DMF,uI. (ii) ah, MeH-su. (iii) %37 Hl %82 H 7 Adım; Toplam %46 verim Me Me 5,6-dimetoksi-naftalin-2-karboksilik asit (Protein Trozin Kinaz (PTKs)* ve HIV-1 integraz inhibitörü) Goksu, S.; Uguz, M.T.; zdemir, H.; Secen, H. A concise synthesis and the antibacterial activity of 5,6-dimethoxynaphthalene-2-carboxylic acid. Turk. J. hem. 2005, 29,

12 5,6-ADT H H 3 H 3 a, H3, %90 H (i) (Ph) 2 P() 3, Et 3 H Ph H 3 (ii) PhH 2 H H 3 H 3 %88 H 3 H 2. HBr %48 HBr, reflüks H 2, Hl 3, Pd- (Kat.) %95 H 2. Hl H H 5,6-ADT %80 H 3 H 3 4 Adım; Toplam %60 verim Goksu, S. ; Seçen, H.; Sütbeyaz, Y. An Alternative Synthesis of the Dopaminergic 2-Amino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-5,6-diol (5,6-ADT). Helv. him. Acta, 2006, 89,

13 5,6-dimetoksi-2-amino-indan H Acl, 0 o %100 Ac Acl= H3 l

14 5,6-dimetoksi-2-amino-indan Ac BS (2 ek.) Br 2 (2 ek.) Br Ac H 3 Br Karanlıkta %84 BS= Br

15 5,6-dimetoksi-2-amino- indan Br Br Ac %10'luk ah MeH, 25 o, 15 saat, %90 Br Br H ame ui (Kat.) DMF %72 Me Me Me Me a 3 DMF, 120 o, 18 saat %72 3 S H 3 Pd- (Kat.) H 2 (g) %95 Hl 3 (i) Msl 0 o 25 o 4 saat Me Me Me H Me 7 adım toplam %48 verim H 2.Hl Goksu, S.; Secen, H. oncise syntheses of 2-aminoindans via indan-2-ol. Tetrahedron, 2005, 61,

16 Fenopikolinik asitler için yeni sentez yöntemleri

17 Doğal ürün Fenopikolinik asitlerin yeni bir grubu: Vertileacaninler* H R=H Vertilecanin A (doğal bir insektisit) R R=Me Vertilecanin A metil esteri H H R=H Vertilecanin B R=Me Vertilecanin B metil esteri R H H 3 Vertilecanin H H H ikotinik asit H Pikolinik asit *Soman et al. J. at. Prod. 2001, 64, 189.

18 (+/-)-Vertilecanin A nın sentezi * H (i) Sl 2 (ii) Benzen, All 3 %90 Ph FeS 4.7H 2 H 2 S 4 t-buh HH 2 %50 Ph H 2 Til 4, Hl, Dioksan %77 H (+/-)- Vertilecanin A Ph 4 Adım, Toplam %29 verim H abh 4 MeH %83 Ph H Tumer, F.; Goksu, S.; Secen, H. First synthesis of vertilecanin-a. Russ. hem. Bull. 2005, 54,

19 Alnuston tipi Diarilheptanoidlerin sentezi için yeni bir yöntem

20 Doğal Ürün Diarilheptanoidler* H Me H Me H urcumin: Antitümör, antioksidan, antienflamatuar. Alnuston: Antienflamatuar, antiemetik, antihepatotoksik. H H Antitümör. H H H H Antioksidan, 5-lipooksigenaz inhibitörü. Review: leason P et al. J. Ind. hem. Soc. 1994,

21 Retro-analiz: 4+3 Stratejisi H 3 +

22 Alnuston H H 3 H 3 H 3 H 2 (g) H 3 %10'luk ah Pd- (Kat) %82 %96 3 Adım, Toplam %57 verim H, AcH %73 Goksu, S.; elik, H.; Secen, H. An efficient synthesis of alnustone, a naturally occurring compound. Turk J. hem. 2003, 27,

23 Fenolik alnustonlar (i) Me 2 S 4 %20'lik ah %90 H 2, Pd- (Kat) H (ii) H 3 H 3 %10'luk ah H 3 %96 H 3 %88 (i) Me 2 S 4 H %20'lik ah %85 Pd- (Kat) H 3 (ii) Aseton H 3 %10'luk ah %89 H H 3 3 H 3 %97 H 2,

24 Fenolik alnustonlar Me (i) LiAlH 4, %88 H Me (ii) Mn 2, %76 Me H Ac 2, KAc, 170 o H Me Me %65 Me Me (i) MeH, p-tsh, %82 (ii) LiAlH 4, %89 (iii) Mn 2, %40 H Me Me

25 Fenolik alnustonlar H 3 + R Me R H AcH, Eter Me R R=H; %90 R=Me; %88 Me Me R Deprotection BZUMA ÜRÜLERİ

26 Fenolik alnustonlar 2 molar ek. H H Me %70 l Me Me H 3 %91 H 3 Me H 3 H 2, Pd- (Kat) Me H 3 Me %79 Me

27 Fenolik alnuston H H MeH, ptsh (Kat) H Me H %79 H Me l %75 Me Me H LiAlH 4 % 66 Me Me Me Mn 2 %44 Me Me

28 Fenolik alnuston Me H 3 Me Me Me H AcH %73 Me Me Me Me 0,1 M Hl %95 Kafeik aside göre toplam verim %16 H H H H Burmaoğlu, S.; Çelik, H.; Göksu, S.; Maraş, A.; Altundaş, R.; Seçen, H. Synthesis of two alnustone-like natural diarylheptanoids via 4+3 strategy. Synth. ommun. 2009, 39,

29

30 Mali Destek için : Atatürk Üniversitesi Rektörlüğü Devlet Planlama Teşkilatı Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu Sentez ve Katkıları için: Süleyman Göksu (bütün sentezlerde) Ferhan Tümer ( fenopikolinik asit) Serdar Burmaoğlu, Hülya Çelik, Ramazan Altundaş, Ahmet Maraş (diarilheptanoidler). Yaşar Sütbeyaz ve avit Kazaz (Dopamin benzeri bileşikler) Ebru Mete(GABB sentezi) İLGİİZ İÇİ SİZLERE!...