TÜRKİYE ROMATİZMA ARAŞTIRMA VE SAVAŞ DERNEĞİ ANKİLOZAN SPONDİLİT ULUSAL TEDAVİ ÖNERİLERİ

Transkript

1 TÜRKİYE ROMATİZMA ARAŞTIRMA VE SAVAŞ DERNEĞİ ANKİLOZAN SPONDİLİT ULUSAL TEDAVİ ÖNERİLERİ Hatice Bodur ¹, Filiz Sivas ¹, Özlem Yılmaz ¹, Salih Özgöçmen ², Rezzan Günaydın ³, Taciser Kaya 3, Şebnem Ataman 4, Lale Altan 5, Zuhal Altay 6, Ece Aydoğ 7, Murat Birtane 8, Pınar Borman 9, Derya Soy Buğdaycı 10, Bülent Bütün 11, Haşim Çakırbay 12, Tuncay Duruöz 13, Gülcan Gürer 14, Simin Hepgüler 15,Ayhan Kamanlı 16, Ömer Kuru 17, Ayşe Küçükdeveci 18, Barış Nacır 9, Neşe Ölmez 19, Aylin Rezvani 20, Burcu Çörekçi Yanık 12 1 Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, Ankara 2 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Kayseri 3 İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, İzmir 4 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara 5 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Bursa 6 İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Malatya 7 Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İstanbul 8 Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Edirne 9 Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, Ankara 10 İstanbul Fizik Tedavi Ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 11 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Antalya 12 Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Ankara 13 Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Manisa 14 Van Devlet Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, Romatoloji Bölümü 15 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İzmir 1

2 16 Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Elazığ 17 Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Samsun 18 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Ankara 19 İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, İzmir 20 Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İstanbul 2

3 Özet Amaç: Türkiye Romatizma Araştırma ve Savaş Derneği nin (TRASD) Ankilozan Spondilit (AS) için ulusal tedavi önerilerinin oluşturulmasıdır. Gereç ve yöntemler: TRASD tarafından altı Romatoloji ve 19 Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon uzmanı olmak üzere toplam 25 kişiden oluşan bir bilimsel kurul oluşturuldu. Önerilerde 2006 yılında yayınlanan The ASsessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group (Ankilozan Spondilit Değerlendirme Uluslararası Çalışma Grubu:ASAS)/ European League Against Rheumatism (Romatizmaya Karşı Avrupa Ligi: EULAR) önerileri ve Ocak Eylül 2010 arasında yayınlanmış olan ilişkili yayınlar konusundaki sistematik bir inceleme temel alındı. Öneriler oluşturulurken Delphi süreci kullanıldı. Ankilozan spondilit tedavisi ile ilgili 12 ana öneri oluşturuldu. Oylama yapılarak önerilerin güçlülük düzeyi bir nümerik derecelendirme skalası ile belirlendi. Bulgular: On iki öneri hasta değerlendirilmesini, hasta takibini ve farmakolojik ve non-farmakolojik yöntemleri içermektedir. ASAS/EULAR önerilerine bazı ilaveler ve önerilerde bazı küçük değişiklikler yapılmıştır. Tüm öneriler yeterli kuvvete sahipti. Sonuç: Bilimsel kanıtlar ve uzmanların görüş birliği ile AS tedavisine yönelik ulusal öneriler oluşturulmuştur. Bu öneriler, yeni gelişmeler doğrultusunda düzenli olarak güncellenmelidir. Anahtar sözcükler: Ankilozan spondilit; ulusal öneriler; tedavi 3

4 Ankilozan Spondilit (AS) kronik, inflamatuar ve etiyolojisi bilinmeyen bir romatizmal hastalıktır. Ülkemizdeki prevalansı % 0,49 dur (1). Daha çok genç ve erişkin yaş grubunu ve erkekleri etkilemekte, önemli fonksiyon kaybı ve yaşam kalitesinde bozulmaya neden olmaktadır (2,3). Geçmişte fizik tedavi ve semptom kontrol edici nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİ) AS tedavisinin temelini oluştururken, son 10 yılda biyolojik ilaçlarla tedavide önemli gelişmeler sağlanmıştır. Hekimlerin bu tedavilerin yararları, riskleri ve sosyoekonomik maliyetleri konusunda güncel ve kanıta dayalı bilgilerden haberdar olmaları gereklidir. Kanıta dayalı tıp, tedavi kararlarında giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Hekimlerin kanıta dayalı tıp bilgilerinden haberdar olmalarının en pratik yolu, tanı ve tedavi rehberleri ve tedavi önerileri geliştirilmesidir. The ASsessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group (Ankilozan Spondilit Değerlendirme Uluslararası Çalışma Grubu :ASAS)/ European League Against Rheumatism (Romatizmaya Karşı Avrupa Ligi: EULAR) ortak bir çalışma ve işbirliği ile AS tedavisi için kanıtlara ve uzmanların görüş birliğine göre 10 anahtar öneri oluşturmuş ve 2006 yılında yayımlanmıştır. Önerilerin hastaların anlayabileceği versiyonu 2009 yılında yayımlanmıştır (4,5,6). AS tedavi önerilerinin 2010 güncellemesi ise yeni yayınlanmıştır (7). Bu çalışma, ülkemiz için Türkiye Romatizma Araştırma ve Savaş Derneği nin (TRASD) tedavi önerilerini oluşturma projesidir. ASAS/EULAR önerileri, güncel araştırmalar ve ülkemiz koşulları da dikkate alınarak AS tedavi önerilerinin oluşturulması hedeflenmiştir. YÖNTEM Çalışmanın metodolojisi belirlenirken EULAR ın standart operasyon prosedürü temel alındı (8). TRASD tarafından tedavi önerilerini oluşturmak üzere uzmanlardan oluşan bir bilimsel kurul oluşturuldu. Bu kurul 6 Romatoloji ve 19 Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon uzmanı olmak üzere toplam 25 kişiden oluştu. Kurul üyeleri ile ilk toplantı 2 Temmuz 2010 tarihinde Ankara da gerçekleştirildi. Katılımcılar ile yöntem ve süreç hakkında görüş birliği oluşturuldu. Tedavi önerileri için hedef hekim grubu, AS tanı ve tedavisi ile ilgilenen uzman hekim grubu idi. Önerilerin oylanması sürecine katılmayacak olan iki uzman (HB, FS) tarafından sistematik literatür taraması yapıldı. Önerilerin temelini 2006 yılında 4

5 yayınlanan ASAS/EULAR önerileri oluşturmaktadır (5). ASAS/EULAR önerilerinde Ocak 1996-Aralık 2004 dönemine ait bir literatür taraması mevcuttu. Ocak 2005 yılından başlayarak Eylül 2010 a kadar sistematik bir literatür taraması gerçekleştirildi. Literatür taramasında Medline (http// Cochrane Library ve Türk Tıp Dizini asıl araştırma kaynağı olarak kullanıldı. Bilimsel çalışmalar geleneksel kanıt hiyerarşisine göre sınıflandırıldı (Tablo 1). Derlemeler için geçerlilik (validasyon) değerlendirmesi yapıldı ve sadece tüm kriterleri taşıyan derlemeler kullanıldı (8,9). Literatür taramasından elde edilen güncel makaleler ve bilgiler kısa bir rapor şeklinde bilimsel komiteye gönderildi. Bilimsel kurul üyelerinden bağımsız olarak önerilerde bulunmaları istendi. Oluşturulan tedavi önerileri için Delphi tekniği ile değerlendirmeye geçildi. Önerilerin kabul düzeyi % 70 olarak kabul edildi. İki aşamada gerçekleştirilen Delphi oylamasıyla tedavi önerileri oluşturuldu. E- mail yoluyla gerçekleştirilen bu süreçlerden sonra önerilerin kabul gücünün belirlenmesi için 29 Nisan 2011 de Ankara da ikinci toplantı yapıldı. Nümerik skala ile oylama yapılarak önerilerin güçlülük düzeyi değerlendirildi. Tablo 2 de tedavi önerileri görülmektedir. AS Ulusal Tedavi Önerileri 1.Tedavi, hastanın özelliklerine göre planlanmalıdır. Bu planlama; -Hastalığın mevcut belirti ve bulguları (aksiyel, periferik, entezal, ekstraartiküler tutulum) -Semptom ve klinik bulgular ve prognostik göstergelerin düzeyi (hastalık aktivitesi/inflamasyon, ağrı, işlevsellik, aktivite ve katılımın kısıtlanması, yapısal hasar, kalça tutulumu ve spinal deformiteler) -Demografik ve tıbbi özellikler (Yaş, cinsiyet, eşlik eden hastalıklar, diğer ilaçlar) -Hastanın istek ve beklentileri dikkate alınarak yapılmalıdır. Bu ilk öneri tedavi kararlarının alınmasında kolaylık sağlayacak ve rehber olabilecektir. AS önemli fonksiyonel kayıplara, aktivite ve katılım kısıtlılıklarına neden olmaktadır. Özellikle kötü prognozlu hastaların önceden tahmini önemlidir. 3 E inisiyatifi tarafından bildirilen kötü prognostik belirteçler şunlardır; başlangıçdaki değerlendirmede radyolojik yapısal hasar varlığı, kalça tutulumu, hastalık başlangıç yaşının genç olması, akut faz 5

6 reaktanlarının ve hastalık aktivitesinin persistan olarak yüksek seyretmesi [kanıt düzeyi IV] (10). AS lilerin çoğunda hastalık alevlenmelerle (hastalık aktivitesinde yükselmeler) seyreder. Stone ve arkadaşlarının çalışmasında hastaların % 96 sında (hemen tüm hastalar) hastalığın alevlenmelerle seyrettiği, yaklaşık % 80 olguda ise tek veya tekrarlayıcı alevlenmeler dışında sabit bir semptom düzeyi olduğu ve bu olguların sağlık durumlarının daha kötü olduğu izlenmiştir [kanıt düzeyi III].Bu sonuç tedavi yaklaşımına yeni bir bakış açısı getirmiş ve hastaların çoğunun sürekli tedavi gerektirdiğini ortaya koymuştur (11). Son yıllara kadar hasta özelliklerine göre tedavi yanıtının belirlenebilmesi konusunda yeterince kanıt yoktu. Etkili ancak pahalı yöntemler olan anti-tnf ajanların kullanılmaya başlanmasıyla hastaya göre tedavi yanıtını değerlendirmek daha önemli hale geldi ve çeşitli çalışmalar yapılmaya başlandı. Rudwaleit ve arkadaşlarının çalışmasında major klinik yanıt (BASDAI 50) açısından kestirim değeri olan parametreler, manyetik resonans görüntülemede (MRG) aktif spinal inflamasyon varlığı, daha kısa hastalık süresi ve daha yüksek CRP değerleri olarak belirlenmiştir [kanıt düzeyi IIb] (12). İngiliz Biyolojik Register [The British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR)] verilerine göre tedavi başlangıcında inflamatuar belirteçleri daha yüksek olan hastaların anti-tnf tedaviye yanıtlarının daha iyi olduğu gözlenmiştir [kanıt düzeyi IIb] (13). Adalimumab (ADA) ile yapılan açık etiketli faz III çalışmada daha genç yaş, daha yüksek akut faz cevabı ve HLA-B27 pozitifliği daha iyi klinik yanıt belirleyicileri olarak bildirilmiştir (14). Tedavi seçiminde ekstraartiküler manifestasyonlar ve komorbid durumlar da mutlaka dikkate alınmalıdır. Başlıca ekstraartiküler manifestasyonlar üveit, inflamatuar barsak hastalığı (İBH), kutanöz bulgular, osteopeni ve osteoporoz, kardiak, pulmoner ve renal tutulumdur (15). Anti-Tümör Nekrozis Faktör (anti-tnf) inhibitörü etanersept (ETA) ve infliksimab (INF) kullanan hastalarda yapılan bir metaanalizde plaseboya göre üveit insidansının azaldığı izlenmiştir [kanıt düzeyi Ia] (16). Retrospektif bir analizde de anti- TNF antikorların üveit insidansını azalttığı doğrulanmıştır [kanıt düzeyi III] (17). TNF-inhibitörü kullanan AS lilerde İBH (yeni başlangıç veya alevlenme) insidansının değerlendirildiği bir metaanalizde, insidans (100 hasta-yıl) INF, ETA, ADA ve plasebo 6

7 için sırasıyla 0.2, 2.2, 2.3, 1.3 olarak belirlenmiş ve plasebo ile anti-tnf ler arasında fark bulunmamıştır; ancak ayrı ayrı değerlendirme yapıldığında INF la insidansın daha düşük olduğu bildirilmiştir [kanıt düzeyi Ia] (18). ADA ya maruziyet süresi daha kısa olduğu için veriler daha azdır bununla birlikte açık etiketli bir çalışmada İBH lı hastalarda yararlı olduğu görülmüştür. INF ve ADA Avrupa ve ABD de Crohn hastalığında ruhsatlıdır. INF ülseratif kolit ve pediatrik Crohn hastalığında da ruhsatlıdır (15). Ülkemizde INF ve ADA İBH da ruhsatlıdır. AS de osteoporoz (OP) ve osteopeni sık görülen ve hastalığın erken dönemlerinde bile izlenebilen bir sorundur. Kemik döngüsü belirteçlerinde, proinflamatuar sitokinlerde ve akut faz cevabında yükselme ile birliktedir. AS lilerde kemik mineral yoğunluğunun (KMY) dual enerji X-ray absorbsiyometre (DXA) ile değerlendirilmesinin bazı kısıtlılıkları vardır. Çünkü spinal ölçümler yeni kemik oluşumları nedeniyle özellikle ileri olgularda olmak üzere güvenilir değildir. Femur boynu KMY azalmıştır ve vertebra kırık riski artışı ile korelasyon gösterir. Bu nedenle AS de femur boynu KMY ölçümü OP, osteopeni ve kırık riski değerlendirmesi için daha uygun bir yöntem olarak görülmektedir (19). AS de OP tedavi seçeneklerine ilişkin pek az çalışma vardır. Romatoid artrit, Crohn hastalığı ve spondilartropatilerde hastalık aktivitesinin kontrolünün kemik kaybını önlediğine dair kanıtlar vardır. Yeni çalışmalarda anti-tnf ilaçların kemik yoğunluğu üzerine olumlu etkisi olduğu görülmüştür (15, 19). Vistanan ve arkadaşlarının randomize kontrollü çalışmasında INF tedavisi alanlarda vertebra ve kalça kemik yoğunluğunda artış izlenmiştir [kanıt düzeyi Ib] (20). Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,47± 0,64 dür. 2. Eklem dışı tutulumlar, ilgili uzmanlık alanları ile işbirliği içinde izlenmeli ve tedavi edilmelidir. Seronegatif spondilartropati (SpA) başlığı altında heterojen bir grup hastalık yer almaktadır. AS, psoriatik artrit, İBH, reaktif artrit, undiferansiye SpA ve juvenil SpA örtüşmelerin ve kompleks klinik tutulumların olduğu bir grup hastalıktır (21). Hasta çeşitli klinik tablolarla başvurabilir. Bu durum tedavi planında gözden kaçırılmamalı ve ekstrartiküler bulguların ve komorbid durumların farkında olunmalıdır. ASAS SpA klasifikasyon kriterleri (22) arasında da yer alan üveit, psoriasis, İBH gibi tutulumlar ilgili uzmanlık alanları ile işbirliği içinde izlenmelidir. Bunların yanı sıra osteoporoz ve kırıklar, 7

8 kardiyovasküler, pulmoner ve renal hastalıklara multidisipliner olarak yaklaşılmalıdır (Uzman görüşü, kanıt düzeyi IV). Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,87 ± 0,35 dir. 3. Hasta izlemi, klinik tablo ve ASAS çekirdek seti dikkate alınarak, hastanın öyküsünü, klinik parametreleri, laboratuar testleri ve görüntüleme bulgularını içermelidir. İzlem sıklığına, hastalığın ve semptomların şiddetine ve ilaç tedavisine göre karar verilmelidir. The ASsessment of SpondyloArthritis International Society (Spondilartrit Uluslarası Değerlendirme Topluluğu ASAS; başlangıçta The ASsessment in Ankylosing Spondylitis International Study Group) ilk kez 1995 de çalışmalarına başlayan bir gruptur. Temel hedefi spondilartropatili hastalarda daha iyi son durum sağlamaktır. Bu temel hedef içinde spondilartropatilerle ilgili farkındalığı artırmak, erken tanıyı kolaylaştırmak, değerlendirme yöntemlerini geliştirmek ve geçerlilik çalışmalarını yapmak ve tedavi modalitelerini değerlendirmek yer almaktadır. ASAS hem klinik kayıtlar için ve hem de hastalığı kontrol edici ilaç kullanımı için çekirdek setler oluşturmuştur (Tablo 3). Bunun yanı sıra tedavi yanıtı için de ASAS 20, 40 5/6 düzelme kriterleri ve parsiyel remisyon kriterleri oluşturulmuştur (22). Biz de Türkiye Romatizma Araştırma Savaş Derneği izlem programında (TRASD-İP) ASAS çekirdek set parametrelerini kullanmaktayız. ASAS, hastalık aktivitesini değerlendirmek için yeni bir indeks olarak ASDAS ı (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) geliştirmiştir. Yeni indeks için çeşitli parametreler üzerinde çalışılmış, spinal ağrı (BASDAI soru 2), hastanın global değerlendirmesi, periferik ağrı ve şişlik (BASDAI soru 3), sabah tutukluğu süresi (BASDAI soru 6), CRP (mg/l) veya ESH (mm/s) den oluşan versiyon üzerinde görüş birliği oluşmuştur (Tablo 4). ASDAS ın performansı BASDAI ve CRP den daha iyi ve ayırt edicidir [kanıt düzeyi II b] (23,24). ASDAS ın SpA larda yapısal geçerliliği ve cevap verebilme kapasitesinin araştırıldığı bir çalışmada anti-tnf kullananlarda, ASDAS değişikliklerinin BASDAI, CRP ve Berlin MRG skoru değişiklikleri ile korelasyon gösterdiği ve cevap verme kapasitesinin BASDAI ve CRP den daha iyi olduğu görülmüştür [kanıt düzeyi II b] (25). 8

9 Son 10 yılda omurga ve sakroiliak eklemlerin MRG çalışmaları hem hastalığın anlaşılmasına, hem de erken tanıya önemli katkılar sağlamıştır. Aksiyel spondilartropatilerin klasifikasyonunda sakroilik eklem MRG si yerini almıştır. MRG henüz ASAS çekirdek set içinde yer almamakla birlikte inflamasyon hakkında objektif kanıtlar verdiği için hem günlük pratikte, hem de klinik çalışmalarda objektif bir son durum ölçeği olarak kullanılmaktadır (22). Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,33± 1,18 dir. 4. AS nin ideal tedavisi için farmakolojik ve nonfarmakolojik yöntemler birlikte uygulanmalıdır. Farmakolojik ve nonfarmakolojik yöntemleri karşılaştıran başa baş bir çalışma yoktur. Bu iki tedavi yöntemi hastalığın başlangıcı ve devamı boyunca birbirini tamamlar. Hastalığın tüm dönemlerinde nonfarmakolojik yöntemler önemlidir. Ancak nonfarmakolojik yöntemler konusunda yeterli veri yoktur ve yapılan çalışmaların çoğu farmakolojik yöntemlere aittir (5). Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,80± 0,56 dır. 5. Non farmakolojik tedavi yaklaşımları; başta hasta eğitimi ve düzenli egzersiz programı (yer ve su içi egzersizleri) olmak üzere balneoterapi ve spa terapisi, fizik tedavi modaliteleri, iş ve uğraşı tedavisini içerir. -Hasta dernekleri ve yardım grupları yararlı olabilir. Uzmanların görüşü, farmakolojik tedavideki tüm gelişmelere karşın fizik tedavi yöntemlerinin AS tedavi planında temel yöntemlerden biri olmaya devam ettiği yönündedir (26). Rehabilitasyonda hasta eğitimi giderek önem kazanmaktadır. Hastalar geleceklerine dair belirsizlikten rahatsızlık duyarlar. Eğitim ve davranışsal tedavi hastanın öz yönetimini daha iyi yapabilmesini hedefler. Hasta gereksinimleri ve kendine bakımı konusunda bilgilenir. Motivasyon artar, anksiyete azalır (27). Literatürde AS de eğitimle ilgili yayın yetersizdir. Artritli hastalarda grup eğitiminin etkisini araştıran eski bir çalışmada kendine bakım kursunun, kendine bakım ve psikolojik iyilik hali açısından kısa süreli pozitif etkileri olduğu gözlenmiştir [kanıt düzeyi III] (28). AS de eğitim kursunun maliyet etkin olduğunu gösteren bir analiz de mevcuttur. On kişi katılımlı kurslarda hasta başı maliyet 117 avro, 6 kişi katılımlı kurslarda 186 avro olarak bulunmuştur. Buna karşın indirek 9

10 maliyetten 2500 avro azaltmış, böylece maliyeti fazlası ile kompanse etmiştir (29). Kronik hastalıklarda (artrit, diabet, hipertansiyon, kronik ağrı) kendine bakım eğitim programlarını değerlendiren bir Cochrane analizinde 7442 hastanın yer aldığı 17 RKÇ analiz edilmiştir. Bu programların, hastanın kendine bakımındaki güveni ve sağlık algısında orta düzeyde ve kısa süreli iyileşmeler sağladığı izlenmiştir. Hastaların aerobik egzersiz sıklığı da artmıştır. Ağrı, özürlülük, halsizlik ve depresyon düzeylerinde klinik önemi olmayan küçük düzelmeler olmuştur. Yaşam kalitesi, doktor viziti sıklığı ve hastanede harcanan zaman süresinde değişiklik izlenmemiştir. Hiçbir yan etki olayı bildirilmemiştir [kanıt düzeyi Ia] (30). AS lilerde jenerik olmayıp hastalığa özgü eğitimin sonuçlarını araştıran ve ülkemizde yapılan yeni bir prospektif RKÇ de ise, AS liler yine AS tanılı bireylerce akran eğitimine alınmışlardır. Bu çalışmada da dört haftalık eğitimin sonunda hastaların yaşam kalitesi düzeyinde bir değişiklik olmadığı saptanmıştır. Bununla birlikte hem eğitim broşürü verilen kontrol grubunda hem de aktif eğitim grubunda hastalık hakkındaki bilgi düzeyinin yükseldiği gözlenmiştir [kanıt düzeyi Ib] (31). AS de egzersiz tedavisi (yer veya su içi) omurga ve eklem mobilitesini sürdürmeyi ve iyileştirmeyi, alt ekstremite, bel ve karın kaslarını güçlendirmeyi, relaksasyonu ve fitnes sağlamayı hedefler (27). Cochrane analizinde toplam 763 hastanın katıldığı 11 randomize veya yarı randomize ve en az bir kolunda fizyoterapi olan 11 çalışma değerlendirmeye alınmıştır. Son durum değerlendirme ölçütü olarak ağrı, tutukluk, spinal mobilite, fiziksel fonksiyon ve hastanın global değerlendirmesine odaklanılmıştır. Kişisel ev veya gözlem altında egzersizlerin, egzersiz yapmama ile karşılaştırıldığı 4 çalışmada, egzersizin spinal mobilite ve fiziksel fonksiyon açısından daha üstün olduğu bulunmuştur. Üç çalışmada ise grup fizyoterapisi kişisel ev egzersizine üstün bulunmuştur (32) yılından sonra Cochrane derlemesi periyodu dışındaki çalışmalarda mobilizasyon ve ev egzersizlerinin göğüs ekspansiyonu, spinal mobilite ve fiziksel fonksiyon üzerindeki olumlu etkilerine dair çalışmalar bildirilmiştir (27). Egzersizin pulmoner fonksiyonlar üzerine etkisinin değerlendirildiği bir çalışmada ağrı, göğüs ekspansiyonu, pulmoner fonksiyon parametreleri ve 6 dakika yürüme zamanı testinin egzersiz grubunda kontrol grubuna göre anlamlı düzelme gösterdiği izlenmiştir. Bu çalışmada, aynı zamanda Global Postür Reedukasyonu metodu ile konvansiyonel 10

11 egzersizler karşılaştırılmış, Global Postür Reedukasyonu metodu ile özgül pulmoner fonksiyon parametrelerinde daha fazla düzelme gözlenmiştir [kanıt düzeyi IIa] (33). Karapolat ve arkadaşlarının RKÇ sinde konvansiyonel egzersizlere ilaveten yüzme ve yürümenin Notthingham Sağlık Profili skorlarında ve pulmoner fonksiyonlara olumlu etkisi gösterilmiştir [kanıt düzeyi Ib] (34). Widberg ve arkadaşlarının prospektif RKÇ sinde 8 hafta süre ile haftada 1 saat kişisel manual mobilizasyon ve ev egzersizlerinin göğüs ekspansiyonu, postür ve spinal mobilitede anlamlı olumlu etkileri bildirilmiştir [kanıt düzeyi Ib] (35). Balneoterapi Avrupa da sık kullanılan ancak ABD de kullanılmayan bir yöntemdir (27). Cochrane derlemesinde van Tubergen in, AS de spa tedavisi ve haftalık grup egzersizinin yalnızca egzersize göre ağrı ve iyilik hali açısından üstün olduğunu gösteren 120 hastalık bir RKÇ si mevcuttur (32 ). Yurtkuran ve arkadaşlarının spa tedavisini NSAİ lerle karşılaştıran RKÇ sinde spa NSAİ kombinasyonu semptomları rahatlatma ve spinal mobiliteyi düzeltmede yalnızca NSAİ e göre üstün bulunmuştur [kanıt düzeyi Ib] (36). Altan ın randomize kontrollü çalışmasında balneoterapi tedavi periyodu sonrasında, hastalık aktivitesi ve fonksiyonel parametrelerde anlamlı şekilde düzelme bulunmuştur, bununla birlikte etki 6 ay sonra azalmıştır [kanıt düzeyi Ib] (37). Falagas ve ark. nın balneoterapi konusundaki RKÇ leri değerlendiren metaanalizinde 29 RKÇ nin 4 ü AS de olmak üzere 22 si romatolojik hastalıklara aittir [kanıt düzeyi Ia]. Mevcut kanıtlar balneoterapinin etkinliğini göstermektedir fakat veriler çok kesin çıkarımlar için yeterli değildir ve daha çok sayıda RKÇ yapılması gerekmektedir. Bu metaanalizdeki 8 çalışma ülkemizde yapılmıştır (38). Bu kanıtlar ışığında, kaplıcadan zengin ülkemizde, balneoterapi ve spa tedavisine ilişkin daha kapsamlı ve büyük RKÇ ler yapılmalıdır. Bu konuda çalışmalar yapıldıkça daha çok sayıda hastaya düzenli balneoterapinin olası olumlu etkilerinden yararlanma şansı da sunulmuş olacaktır Artritli hastalarda termal, elektriksel, ışık, ses ve manyetik enerjinin terapötik fizyolojik etkilerinden de yararlanılabilir. AS de termoterapiye ilişkin sistematik bir derleme yoktur. İnfraruj banyosunun ağrı, tutukluk ve halsizliğe olumlu ilişkisine dair küçük bir gözlemsel çalışma mevcuttur [kanıt düzeyi III] (39). TENS in ağrı üzerinde olumlu ancak istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan etkisine ait bir RKÇ mevcuttur (27). Gürçay ın randomize kontrollü çalışmasında Stangerbath ın (elektroterapi ve hidroterapi kombinasyonu) 11

12 spinal mobilite, fonksiyonel kapasite, hastalık aktivitesi ve yaşam kalitesi üzerinde olumlu etkisi gösterilmiştir [kanıt düzeyi Ib] (40). AS deki etkisine ait kontrollü çalışmalar olmamakla birlikte masaj ağrıyı azaltan güvenli bir yöntemdir (27). AS de uğraşı tedavisini (UT) değerlendiren bir RKÇ de anti-tnf alan 27 olgunun 14 ü UT ye alınırken 13 hasta kontrol grubu olarak alınmıştır. Başlangıçtaki klinik bulgular benzer iken 16 hafta sonra UT grubunda BASFI, BASDAI, BASMI, SF-36 ve ağrı skorlarında anlamlı düzelmeler izlenmiştir. Bu gruptaki hastalar, eklem koruma ve enerji koruma ile ilgili kendine bakım tekniklerini daha sık kullanmıştır [kanıt düzeyi Ib] (41). Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,47± 0,64 dür. Tablo 5 de nonfarmakolojik yöntemlere ilişkin araştırmaların kanıt grupları özetlenmiştir. 6. Non steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİ) ağrı ve tutukluğu gidermede ilk basamaktır. -Gastrointestinal yan etki yönünden daha yüksek risk taşıyan hastalarda, NSAİ ve gastroprotektif ajan kombinasyonu veya selektif COX-II inhibitörü verilebilir. AS de NSAİ ler sadece analjezik etkisinden dolayı değil aynı zamanda yüksek antiinflamatuar belki de antiosteoproliferatif potansiyelleri nedeniyle de kullanılırlar. Normalde 1-2 hafta içinde NSAİ nin optimal etkisi ortaya çıkar, bazen optimal ilaç ve doza karar vermek için daha uzun tedavi periyodu gerekli olabilir. NSAİ ailesinden 2-3 ilaç optimal dozda denenmelidir. NSAİ lere cevap kişisel farklılık gösterebilir (42-44). NSAİ ler spinal ağrıyı ve periferik eklem ağrısını azaltır, fonksiyonu düzeltir. Selekoksible yapılan bir çalışmada hastalar 2 yıl izlenmiş ve sürekli ilaç almanın, intermitant (ihtiyaca göre) ilaç almaya göre, radyolojik progresyonu geciktirdiğine dair veriler elde edilmiştir. Bununla birlikte bu çalışma sürekli tedavinin hastalık modifiye edici etkisine dair ilk çalışmadır ve daha ileri çalışmalar gerekir [kanıt düzeyi Ib] (45). 3 E insiyatifi tarafından NSAİ lerin aktif hastalığın semptomları için ihtiyaç duyulduğunda kullanılması önerilmektedir. Hastalık aktivitesi persistan olgularda ise sürekli NSAİ kullanması gerekebileceği fakat kardiyovasküler toksisite dahil yan etki riskinin artabileceği I b düzeyinde kanıtlara dayandırılarak önerilmiştir (10). Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,87± 1,77 dir. 12

13 7.Ağrı kontrolünde, NSAİ lerin yetersiz, kontrendike olduğu veya iyi tolere edilemediği durumlarda, parasetamol ve opioidler gibi analjezikler düşünülebilir. Parasetamol ve basit analjezikler AS de prospektif olarak çalışılmamıştır. Muskuloskeletal hastalıklarda yapılan çalışmalarda GİS toksisitesi plasebodan yüksek değildir [Ia kanıt] (5). Kanser dışı kronik ağrılarda (osteoartrit, romatoid artrit, nöropatik ağrılar, fantom ekstremite ağrısı, fibromiyalji) opioid kullanımına ilişkin metaanaliz 6019 hastadan oluşan 41 randomize çalışmayı içermektedir. Opioidler ağrı ve fonksiyon açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Güçlü opioidler ağrıda naproksen ve nortriptilinden üstün bulunmuştur. Yan etkiler arasında, yalnızca bulantı ve konstipasyon klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur [kanıt düzeyi Ia]. Popüler söylem kronik ağrıda kötüye kullanım olmayacağına dair olsa da böyle bir sonuca varabilmek mümkün değildir. Çünkü çalışmaların süresi kısadır ve çalışmaların tasarımı bunu değerlendirmeye uygun değildir (46). Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,73 ±2,09 dur. 8. Lokal inflamasyon bölgelerine kortikosteroid enjeksiyonu yapılabilir. Aksiyel hastalıkta sistemik steroidlerin kullanımına dair yeterli kanıt yoktur. AS de sistemik glukokortikoidlerin (GK) etkisini araştıran kontrollü çalışma mevcut değildir. Kontrolsüz klinik deneyimlerde RA nın aksine semptomları ve yapısal hasarı gidermediği (en azından küçük ve orta dozlar için) söylenebilir. Pulse tedavi spesifik bir tedavi yöntemidir. 250 mg prednizon eşdeğeri /gün genellikle İV olarak kısa süreli ( 5 gün) verilir. İV pulse GK tedavisinin etkisine dair birkaç gözlemsel ve açık çalışma mevcuttur. Kalça ve sakroiliak eklemler dahil intraartiküler GK uygulaması kısa süreli iyileşmeler sağlar. Küçük RKÇ lerde intra veya periartiküler steroid injeksiyonun sakroiliit ağrısına yararı gösterilmiştir (1b kanıt). Sakroiliak eklemlerde MRG, bilgisayarlı tomografi (BT) rehberliğinde uygulama yapılması tedavi etkinliğini uzatır. Uzmanlar seçilmiş olgularda yararlı olduğunu bildirmekteyse de periferik artrit veya entezite etkisine dair klinik çalışma yoktur. Tendon rüptürü ihtimali göz ardı edilmemelidir (47). Bu önerinin güçlülük düzeyi 9,20 ± 2,04 dür. 13

14 9. Hastalık modifiye edici ajanların (sulfasalazin: SSZ, metotreksat: MTX dahil) aksiyel hastalığa etkisine dair kanıt yoktur. SSZ periferal artritte kullanılabilir. SSZ AS de en iyi araştırılmış hastalık modifiye edici ajandır. Tüm çalışmalar değerlendirildiğinde sonuç olarak SSZ aksiyel tutulum için önerilmemektedir; fakat periferik artritli hastalarda önerilmektedir [kanıt düzeyi Ia] (48, 49). Ancak bu araştırmalarda hastalık süresi uzundur. SSZ nin hastalık süresi kısa olanlarda etkisine dair çalışmalar gereklidir. Hastalık süresi < 5 yıl olan andiferansiye SpA lı olgularda çok merkezli plasebo kontrollü 6 ay süreli bir çalışmada 2 g/gün SSZ, periferik artriti olmayan inflamatuar bel ağrılı grupta spinal ağrı ve sabah tutukluğunda plasebodan üstün bulunmuştur. Diğer son durum ölçütlerinde ise fark izlenmemiştir. [kanıt düzeyi Ib] (50). Kabasakal ve ark larının aktif sakroiliitli 55 hastada MTX, SSZ ve MTX+SSZ gruplarını karşılaştırdıkları ve dinamik MRG ile değerlendirme yaptıkları çalışmada SSZ ile daha iyi yanıt alındığı ancak bunun istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığı izlenmiştir. Özellikle erken dönemde hastalık modifiye edici ajan olarak MTX ve MTX+SSZ den daha iyi yanıt veren bir ilaç olabileceği öne sürülmüştür [kanıt düzeyi IIb] (51). SSZ nin üveite etkisini araştıran bir randomize kontrollü çalışmada (RKÇ) SSZ nin akut anterior üveit sıklığını azalttığı bildirilmiştir [kanıt düzeyi Ib] (52). MTX le yapılan 3 RKÇ de olumlu etkisi izlenmemiştir [kanıt düzeyi Ib]. MTX le yapılan çalışmalarda 7,5-10 mg oral, 12,5 mg İM ilaç kullanılmıştır. Etkisizliğin ilaç dozunun düşüklüğüne bağlı olabileceği düşüncesi ile yapılan daha yeni bir çalışmada 20 mg/hafta subkutan MTX kullanılmıştır. Bu açık çalışmada aktif AS li 20 hastada, 4 hafta boyunca haftada 15 mg, sonraki 12 hafta 20 mg subkutan MTX olmak üzere 16 haftalık tedavi ile şiş eklem sayısındaki küçük ve anlamlı olmayan bir düşme dışında aksiyel bulgularda, klinik parametrelerde ve CRP de fark gözlenmemiştir [kanıt düzeyi III] (53). 20 mg /gün leflunomid (LEF) ile yapılan 6 aylık bir çalışmada periferik artritte düzelme izlenirken, aksiyel semptomlarda düzelme görülmemiştir [kanıt düzeyi III] (54). Diğer ilaçlara dair pek az kanıt vardır. İV pamidronatın aksiyel ağrı ve fonksiyona yararı [kanıt düzeyi III] bildirilmiştir, ancak periferik hastalığa olan etkisi değerlendirilerek çalışma güçlendirilmemiştir. Bu sorulara cevap verecek daha ileri RKÇ lere gerek vardır (10). 14

15 Bu önerinin güçlülük düzeyi 7,80 ± 2,54 dür. 10. ASAS önerilerine göre konvansiyonel tedaviye rağmen hastalık aktivitesi süren olgularda anti-tnf tedavi verilmelidir. Aksiyel tutulumlu hastalarda anti-tnf öncesi veya birlikte DMARD kullanma zorunluluğunu destekleyen kanıt yoktur. INF, ETA ve ADA kullanımına dair 1b düzeyinde kanıtlar vardır. Son kanıtlar anti-tnf tedavi etkisinin 2 hafta kadar kısa olabilecek kadar hızlı başladığını, tedavi sürdürüldüğü müddetçe devam ettiğini göstermektedir. Tedavi durdurulunca hastaların çoğunda relaps gelişmektedir. İlacın tekrar başlanması güvenilir ve etkindir. AS de MTX in ilavesinin yararına dair kanıt yoktur. Anti-TNF ilaçlar genellikle iyi tolere edilir. Anti-TNF ilaçların uzun dönemli etkinlik ve güvenilirliklerine ilişkin yayınlar mevcuttur [kanıt düzeyi III]. Fakat halen optimal doz, tedavi süresi ve hastalık progresyonu üzerindeki etkisine ait cevaplanmamış sorular vardır (26, 55-61). ASAS 2003 de anti-tnf kullanımına dair konsensus raporu yayımlamış ve 2006 yılında güncellemiştir Son olarak ise aksiyel spondilartropatilerde kullanımına ilişkin 2010 güncellemesi yayınlanmıştır. Anti-TNF ilaç kullanımında bu öneriler kullanılmalıdır (62). Özetle INF, ETA, ADA klinik olarak benzer etkinlikte bulunmuştur. Anti-TNF tedavilerin geleneksel tedavilere göre çok etkin olduğu görülmüştür, ancak pahalıdırlar. Pahalı olmakla birlikte, hastanın fonksiyonu ve üretkenliği devam ettiği için ekonomik olabilir. Bunun için farmakoekonomik çalışmalar gerekir. Romatoid artrit, AS ve psoriatik artrit hastalarında anti-tnf ilaçların (ETA, INF, ADA), Health Assessment Questionnaire (HAQ) kullanılarak gerçek yaşamdaki etkinlik ve maliyet analizleri yapılmıştır. HAQ skorunun seçilme nedeni iş göremezlik, morbidite ve mortalitenin çok iyi bir prediktörü olmasıdır. HAQ skorunun tedaviyle düştüğü ve bu düşmenin 3-5 yıl sürdüğü izlenmiştir. HAQ skorunda minimal klinik önemi olan düşme için anti-tnf tedavi verilmesi gereken hasta sayısı (the number needed to treat: NNT) 2 olarak bulunmuştur ve bu iyi ve yeterli bir sonuç görünmektedir [kanıt düzeyi IIb] (63). Klinik yarar için ise NNT nin 1 ve 2 arasında olduğuna dair veriler vardır (55). Golimumab AS tedavisinde kullanılan bir diğer anti-tnf ilaçtır (64) ancak henüz ülkemizde ruhsatlı değildir. Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,80 ± 1,61 dir. 15

16 11. Total kalça artroplastisi, refrakter ağrısı veya özürlülüğü olan ve radyolojik olarak yapısal hasarı bulunan hastalarda, yaşa bağlı olmaksızın düşünülmelidir. Seçilmiş olgularda düzeltici osteotomi ve stabilizasyon işlemleri gibi spinal cerrahi yöntemleri yararlı olabilir. Kalça artroplastisine dair en iyi kanıt IV düzeyindedir. Prospektif kohortlarda ağrıda rahatlama ve fonksiyonda düzelme izlenir. Revizyon oranını yaş ve cinsiyet belirlese de fazla değildir. Heterotopik ossifikasyon gelişimi diğer hastalıklardan daha sık değildir. Bu durum NSAİ kullanımına da bağlı olabilir. Uzman görüşü preoperatif NSAİ kesilmesine gerek olmadığı şeklindedir, perioperatif kanamaya etkisi olmadığı bildirilmiştir. Sementli, sementsiz protezlerin dayanıklılığı ve komplikasyonlar arasında fazla fark yoktur ancak genç hastalarda daha sonraki revizyon daha kolay olduğu için genellikle sementsiz protez tercih edilir (5). Yapılan yeni bir retrospektif analizde 92 sementsiz artroplastili olguda 5. yılda devam oranı % 98,8, 8,5 yılda % 85,8 olarak izlenmiştir. Bu kohortta heterotopik ossifikasyon % 13 olarak bildirilmiştir (26). Kifoz, horizontal görme kaybı, ağrılı spinal psödoartroz veya Anderson lezyonu, ağrı ve instabil spinal kırıklar gibi durumlarda, spinal stenoz, miyelopati, kauda ekuina sendromu gibi nörolojik komplikasyonlarda spinal cerrahi gerekebilir (5). Bir başka çalışmada torakolomber kifozu azaltmak için wedge osteotomi yapılan 20 hastada ortalama 17 kifoz azalması izlenmiş ve 1 yılın sonunda 16 hastanın sonucu iyi, 4 hastanın ise orta olarak bildirilmiştir (26). Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,80± 2,11 dir. 12.Hastalığın seyri esnasında aniden gelişen ve doğrudan inflamasyona bağlanamayan omurga ağrıları araştırılmalıdır. Akut vertebra fraktürü varlığında omurga cerrahının değerlendirmesi ve görüşü mutlaka alınmalıdır. AS nin bir diğer iyi bilinen komplikasyonu osteoporoz ve osteopenidir. Osteoporotik ve füzyonlu vertebrada minör bir travmayla bile kolayca kırık gelişebilmektedir (19). Vertebra kırıkları spinal deformiteyi artırır (hiperkifozis). Vertebra kırıklarına bağlı spinal 16

17 kord yaralanmaları da gelişebilir. Bununla birlikte çoğu hekim rutin uygulamada hastayı bu açılardan değerlendirmemektedir (19). Bunların yanı sıra vertebra kırıklarında tanıda çeşitli nedenlerle güçlükler yaşanır. İlki, her 3 veya 4 vertebra kırığından yalnızca bir tanesinin tipik klinik semptom ve bulgulara sahip olmasıdır. Kaldı ki AS lilerde akut ve kronik sırt ağrısı sık olduğu için semptomatik klinik vertebra fraktürü bile gözden kaçırılabilir. Ağrı hastalık aktivitesine bağlanıp ayırıcı tanıda kırık düşünülmeyebilir. İkinci neden vertebra fraktürlerinin radyografilerde de sıklıkla gözden kaçabilmesidir. Üçüncü neden AS de vertebra gövde fraktürleri yanı sıra, postmenopozal OP da nadir görülen dorsal ark ve pedikül kırıkları da olabilmesidir ki bu kırıkların lokalizasyonları nedeniyle tanıları da güçtür. Dördüncüsü; torasik bölgenin görüntüleme kalitesinin kosta ve yumuşak dokular nedeniyle çoğunlukla düşük olması ve tarama çalışmalarında torokal değil lumbar vertebralara ilişkin veriler bulunmasıdır. Bu nedenle tüm vertebra krıklarının prevalans çalışmalarında torasik bölge gözden kaçabilmektedir. Beşincisi; vertebra kırığının tanımı konusunda görüş birliği oluşmaya başlamış olmakla birlikte, henüz herkesçe kabul edilmiş bir altın standart olmayışıdır. Bu nedenle prevalans ve insidans tanıma göre değişmektedir (65). OP ve kırık yönünden riskli gruplarda (postmenpozal kadın, düşük vücut ağırlığı, kırık öyküsü, annede kalça kırığı öyküsü, glukokortikoid kullanımı, immobilizasyon) ve AS ye özgül riskli gruplarda (yüksek hastalık aktivitesi, persistan hastalık aktivitesi, uzun süreli hastalık, oksiput duvar mesafesi > 0, minimal bir travma sonrası persistan ağrı) vertebra kırığı varlığı mutlaka akla getirilmelidir. Tanı ve tedavideki gecikmeleri önlemek için persistan ağrı durumunda görüntüleme teknikleri endikedir (63). Akut vertebra kırığı varsa daha önce de vurgulandığı gibi omurga cerrahının değerlendirmesi ve görüşü mutlaka alınmalıdır. Kırıklar dışında, infeksiyonlar (vertebra,disk, epidural bölge) ve metastatik ve primer maligniteler ayırıcı tanıda akla gelmeli ve uygun laboaratuar ve görüntüleme yöntemleri ile araştırılmalıdır (66). Bu önerinin güçlülük düzeyi 8,67± 2,26 dır. Sonuç olarak bu kılavuzda temel olarak ASAS-EULAR önerileri alınmış ve bu önerilere bazı küçük ilave ve değişiklikler yapılmıştır. Bu ilave ve değişikliklerin henüz yayınlanan 2010 güncellemesi ile örtüşmeler taşıması ve ayrışmalar içermemesi ve önerilerin 17

18 güçlülük düzeylerinin yeterli olması memnuniyet vericidir. Önerilerin yaygın olarak kullanılmasını ümit ediyoruz. KAYNAKLAR 1.Onen F, Akar S, Birlik M, Sari I, Khan MA, Gurler O et al (2008) Prevalence of ankylosing spondylitis and related spondyloarthritides in an urban area of Izmir, Turkey. J Rheumatol 35: Bodur H, Ataman S, Bugdaycı DS, Rezvani A, Nas K, Uzunca K et al. Description of the registry of patients with ankylosing spondylitis in Turkey: TRASD-IP. Türkiye Romatizma Arastırma ve Savaş Derneği [TRASD] (Turkish League Against Rheumatism) Ankylosing Spondylitis [AS] Study Group. Rheumatol Int doi: /s Bodur H, Ataman Ş, Rezvani A, Buğdayci DS, Çevik R, Birtane M et al. Quality of Life and related variables in patients with ankylosing spondylitis. Qual Life Research (4): Zochling J, van der Heijde D, Dougados M, Braun J. Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006 ; 65: Zocling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis Jr JC, Dijmanks B et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: Kiltz U, van der Heijde D, Mielants H, Feldtkeller E, Braun J, on behalf of the PARE/EULAR patient initiative group. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis:the patient version. Ann Rheum Dis 2009;68:

19 7.Braun J, van den Berg R, Baraliakaos X, Boehm H, Burgos-Varas R, Collantes- Estevez E et al Update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70: EULAR REPORT EULAR standardised operating procedures for the elaboration, evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the EULAR standing commitees. Ann Rheum Dis 2004;63: Oxman AD, Guyatt GH. Validation of an index of the quality of review articles. J Clin Epidemiol 1991; 44(1): Sidiropoulos PI, Hatemi G, Song IH, Avouac J, Collantes E, Hamuryudan V et al.evidence-based recommendations for the management of ankylosing spondylitis: systematic literature search of the 3E Initiative in Rheumatology involving a broad panel of experts and practising rheumatologists. Rheumatology 2008;47: Stone MA, Pomeroy E, Keat A, Sengupta R, Hickey S, Dieppe P et al. Assessment of the impact of flares in ankylosing spondylitis disease activity using the Flare Ilustration. Rheumatology 2008; 47: Rudwaleit M, Schwarzlose S, Hilgert ES, Listing J, Braun J, Sieper J. Magnetic Resonance Imaging (MRI) in Predicting a Major Clinical Response to Anti- TNF- Treatment in Ankylosing Spondylitis. Ann Rheum Dis 2008 ; 67(9): Lord PAC, Farragher TM, Lunt M, Watson KD, Symmons DPM, Hyrich KL on behalf of the BSR Biologics Register Predictors of response to anti-tnf therapy in ankylosing spondylitis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register Rheumatology 2010;49: Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, Cortina EL, Sieper J, Kron M, Carcereri-De-Prati R, Kupper H, Kary S. Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2009;36 (4): Elewaut D, Matucci-Cerini M. Treatment of ankylosing spondylitis and extra-articular manifestations in everyday rheumatology practice. Rheumatology 2009;48: Braun J, Baraliakos X, Listing J, Sieper J. Decreased incidence of anterior uveitis treated with the anti-tumour necrosis agents infliximab and etanercept. Arhritis Rheum 2005;52:

20 17. Guignard S, Gossec L, Salliot Cet al. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with spondyloarthropathy:a retrospective study. Ann Rheum Dis ;65: Braun J, Baraliakos X, Listing Jet al. Differences in the incidence of flares or new onset of inflammatory bowel disease in patients with ankylosing spondylitis exposed to therapy with anti-tumour necrosis factor alpha agents. Arthritis Rheum 2007; 57: Magrey M, Khan MA. Osteoporosis in ankylosing spondylitis. Curr Rheumatol Rep 2010;12: Vistanan S, van der Heijde D, Deodhar A, Wagner C, Baker DG et al. Effects of infliximab on markers of inflammation and bone turnover and associations with bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68: Zeidler H, Amor B. The Assessment in Spondylarthritis International Society (ASAS) classification criteria for peripheral spondylarthritis and spondylarthritis in general :the spondylarthritis concept in progress Ann Rheum Dis 2011;70:1-3 doi: /ard ). 22. Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, Brandt J, Braun J, Burgos-Vargas R, Dougados M, Hermann K-G, Landewe R, Maksymowych W, van der Heijde D The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess Spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68;ii1-ii Lukas C, Landewe R, Sieper J, Dougados M, Davis J, Braun J et al. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing. Ann Rheum Dis 2009;68; Van der Heijde D, Lie E, Kvien TK, Sieper J, Van den Bosch,Listing J, Braun J et al. ASDAS, a high discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68: Pedersen SJ, Sorensen IJ, Hermann KGA, Madesn OR, Tvede N, Hansen MS et al. Responsiveness of the Ankylosing Spondylitis disease activity score (ASDAS) and clinical and MRI measures of disease activity in a 1-year follow-up study of patients with axial spondyloarthritis treated with tumour necrosis factor α inhibitors. Ann Rheum Dis 2010;69:

21 26..Braun J, Baraliakos X. Treatment of ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: Vliet Vlieland TPM, Li LC. Rehabilitation in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis: diffrences an similarities. Clin Exp Rheumatol 2009;27 (4 Suppl 55) s Barlow JH, Barefoot J.Group education for people with arthritis. Patient Educ Couns 1996;27: Krauth C, Rieger J, Bonisch A, Ehl-Ebrach-König I.Cost and benefits of an educati on program for patients with ankylosing spondylitis as part of an inpatient rehabilitation program-study design and first results. Z Rheumatol 2003;62 (Suppl.2):II/14-II/ Foster G, Taylor SJ, Eldridge S, Ramsay J, Griffiths CJ. Self- management education programmes by lay leaders for people with chronic conditions. The Cochrane Collaboration Database Syt Rev 2007 Oct 17;(4):CD Kaya T, Atıcı Öztürk P, Göksel Karatepe A, Günaydın R. Impact of peer-led education on quality of life and knowledge about disease in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology (2011) 50(suppl 2): ii2 doi: /rheumatology/ker Dagfinrud H, Kvien TK, Hagen KB. Physiotherapy interventions for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syt Rev 2008 issue Durmuş D, Alaylı G, Uzun O, Tander B, Cantürk F, Bek Y, Erkan L. Effect of two exercise interventions on pulmonary functions in the patients with ankylosing spondylitis. Joint Bone Spine 2009;76: Karapolat S, Eyigör S, Zoghi M, Akkoç Y, Kirazlı y, Keser G. Are swimming or aerobic exercise better than conventional exercise in ankylosing spondylitis patients? A randomized controlled study. Eur J Phys Rehabil Med 2009;45: Widberg K, Karimi H, Halfstrom I. Self and manual mobilization improves spine mobility in men with ankylosing spondylitis- a randomized study. Clin Rehabil 2009;23(7): Yurtkuran M, Ay A, Karakoç Y: Improvement of the clinical outcome in ankylosing spondylitis by balneotherapy. Joint Bone Spine 2005;72: ) 21

22 37.Altan L, Bingöl U, Aslan M, Yurtkuran M. The effect of balneotherapy on patients with ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol 2006; 35(4): Falagas ME, Zarkadoulia E, Rafailidis PI. The therapeutic effect of balneotherapy:evaluation of the evidence from randomised controlled trials. Int J Clin Pract 2009; 63(7): Oosterveld FG, Rasker JJ, Floors M, Landkroon R, van Rennes, Zwijnenberg J et al. Infrared sauna in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2009;28: Gürçay E, Yüzer S,Ekşioğlu E, Bal A, Çakçı A. Stanger bath therapy for ankylosing spondylitis: illusion or reality? Clin Rheumatol 2008;27: Spadaro A, De Luca T, Massimiani MP, Ceccarelli F, Riccieri V, Valesini G. Occupational therapy in ankylosing spondylitis:short-term prospective study in patients treated with ant,-tnf-alpha drugs. Joint Bone Spine 2008;75: Song IH, Poddubnyy A,Rudwaleit M, Sieper J. Benefits and risks of ankylosing spondylitis treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 2008;58(4): Sieper J. Can structurel damage be prevented in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: Poddubnyy D, Song IH, Sieper J. A systematic comparison of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis:non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol 2009; 29:s148-s Wanders A, van der Heijde D, Landewe R, Behier J-M, Calin A, Olivieri I, Zeidler H, Dougadus M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis Arthritis Rheum 2005;52(6): Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E. Opioids for chronic noncancer pain: a meta-analysis of effectiveness and side effects. CMAJ 2006; 174(11): Spies CM, Burmester GR, Buttgereit F. Analyses of similarities and differences in glucocorticoid therapy between rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis-a systematic comparison. Clin Exp Rheumatol 2009;27 (4 Suppl 55) s

23 48.Haibel H, Specker C. Disease modifying anti rheumatic drugs in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2009;27 (4 Suppl 55) s Chen J, Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue J Braun, J Zochling, X Baraliakos, R Alten, G Burmester, K Grasedyck, J Brandt, H Haibel, M Hammer, A Krause, F Mielke, H-P Tony, W Ebner, B Gömör, J Hermann, H Zeidler, E Beck, M Baumgaertner, J Sieper. Efficacy of sulfasalazine in patients with inflammatory back pain due to undifferentiated spondyloarthritis and early ankylosing spondylitis: a multicentre randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2006;65: Kabasakal Y, Kitapçıoğlu G, Yargucu F, Taylan A, Argın M, Gümüşdiş G. Efficacy of SLZ and MTX ( alone or combination) on the treatment of active sacroiliitis in early AS. Rheumatol Int 2009; 29: Benitez- Del-Castillo JM, Garcia-Sanchez J, Iradier T, Banares A. One randomised controlled trial (RCT) was retrieved showing that sulfasalazine reduces the occurrence of recurrent acute anterior Uveitis in patients with AS Sulfasalazine in the prevention of anterior uveitis associated with ankylosing spondylitis. Eye 2000; 14 ( Pt 3A): H Haibel, H C Brandt, I H Song, A Brandt, J Listing, M Rudwaleit, J Sieper. No efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis: a 16-week openlabel trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2007;66: Haibel, M Rudwaleit, J Braun, J Sieper. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis Annals of the Rheumatic Diseases 2005;64: Goh L, Samantha A. A systematic medline analysis of therapeutic approaches in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2009;29: Braun J, Baraliakos X, Listing J, Fritz C, Alten R, Burmester G et al. Persistent clinical efficacy and safety of anti-tnfα therapy with infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 5 years-evidence for different types of response. Ann Rheum Dis 2008;67:

24 57.Saougou I,Markatseli TE, Voulgari PV, Drosos AA. Maintained clinical response of infliximab treatment in ankylosing spondylitis: A 6-year long-term study. Joint Bone Spine 2010 ;77(4): Davis JC, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz RM et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008;67: Martín-Mola E, Sieper J, Leirisalo-Repo M, Dijkmans B.A.C, Vlahos B, Pedersen R, Koenig AS, Freundlich B. Sustained efficacy and safety, including patient-reported outcomes, with etanercept treatment over 5 years in patients with ankylosing spondylitis. Clini Exp Rheumatol 2010; 28: Van der Heijde D, A Kivitz, M H. Schiff, J Sieper, B A. C. Dijkmans, J Braun, M Dougados, J D Reveille, R L Wong, H Kupper, J C Davis, Jr, for the ATLAS Study Group. Efficacy and Safety of Adalimumab in Patients With Ankylosing Spondylitis Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheum 2006; 54(7): Van der Heijde DM, Revicki DA, Gooch KL, Wong RL, Kupper H, Harnam N, Thompson C, Sieper J for the ATLAS Study Group. Physical function, disease activity, and health-related quality-of-life outcomes after 3 years of adalimumab treatment in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther 2009, 11:R124 (doi: /ar2790). 62. Van der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, Dougados M, Vargas-Burgos R, Landewe R et al Update of international ASAS recommendations for the use of anti- TNF-agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011;70: Barra L, Pope J, Payne M. Real-World Anti-Tumor necrosis factor treatment in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: Cost efffectiveness based on number needed to treat to improve health assesment questionnaire. J Rheumatol 2009;36: Furst DE, Keystone EC, Braun J, Breedveld FC, Burmester GR, De Benedetti F. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 1):i2 i36. 24