PSORĐASĐS VULGARĐSLĐ HASTALARDA SERUM LEPTĐN DÜZEYLERĐ, BMI VE HASTALIK ŞĐDDETĐ ĐLE ĐLĐŞKĐSĐ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ DERMATOLOJĐ KLĐNĐĞĐ PSORĐASĐS VULGARĐSLĐ HASTALARDA SERUM LEPTĐN DÜZEYLERĐ, BMI VE HASTALIK ŞĐDDETĐ ĐLE ĐLĐŞKĐSĐ TIPTA UZMANLIK TEZĐ Dr. YASĐN BAYRAKTAROĞLU Danışman Doç. Dr. MUKADDES KAVALA ĐSTANBUL 2009

2 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim ve tezimin hazırlanmasında çok büyük emek ve katkıları olan, bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım Klinik Şefimiz Doç. Dr. Mukaddes Kavala ya, uzmanlarıma, çok sevdiğim asistan arkadaşlarım ile tezimde yardımlarını esirgemeyen hastanemiz Biyokimya bölümü asistanlarından Dr. Şermin Acar a saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Başhekimimiz Prof. Dr. Hamit Okur a, rotasyonlarımı yaptığım 2. Dahiliye Klinik Şefi Prof. Dr. Aytekin Oğuz ve Đnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş e saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Bana verdikleri emeklerinden ve desteklerinden dolayı aileme ve sevgili eşim Mukaddes Bayraktaroğlu na teşekkür ederim Dr. Yasin Bayraktaroğlu i

3 ĐÇĐNDEKĐLER TEŞEKKÜR...i ĐÇĐNDEKĐLER.ii KISALTMALAR..iii TABLO LĐSTESĐ..iv ŞEKĐL LĐSTESĐ v ÖZET vi ABSTRACT.viii 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ.1 2. GENEL BĐLGĐLER TARĐHÇE EPĐDEMĐYOLOJĐ ETYOLOJĐ PATOGENEZ KLĐNĐK HĐSTOPATOLOJĐ AYIRICI TANI TEDAVĐ PSORĐASĐSDE KOMORBĐDĐTELER GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA VE SONUÇ KAYNAKLAR.45 ii

4 KISALTMALAR BMI CLA G-CSF GM-CSF HLA ICAM IFN IL LFA NK PASI PDGF PUVA TGF Th TNF Treg UVA UVB VCAM VEGF : Vücut kitle indeksi : Kutanöz lenfosit ilişkili antijen : Granülosit koloni stimüle edici faktör : Granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör : Đnsan lökosit antijeni : Hücreler arası adezyon molekülü : Đnterferon : Đnterlökin : Lökosit fonksiyonu ile ilişkili antijen : Doğal öldürücü : Psoriasis alan şiddet indeksi : Trombosit kaynaklı büyüme faktörü : Psoralen ultraviyole A : Transforme edici büyüme faktörü : T yardımcı : Tümör nekroz faktörü : T düzenleyici : Ultraviyole A : Ultraviyole B : Vasküler hücre adezyon molekülü : Vasküler endotelyal büyüme faktörü iii

5 TABLO LĐSTESĐ Tablo 1 Tablo 2 Tablo 3 Tablo 4 Tablo 5 Tablo 6 Tablo 7 : Gruplara göre yaş, BMI ve cinsiyet değerlendirilmesi 27 : Gruplara göre leptin değerlendirilmesi...27 : Gruplar arası cinsiyetlere göre leptin değerlendirilmesi.28 : Gruplarda cinsiyetlere göre leptin değerlendirilmesi..28 : BMI ile leptin korelasyonu...29 : Psoriasis grubunda aile hikayesine göre leptin değerlendirilmesi..31 : Psoriasis grubunda hastalık süresi ve hastalık başlangıç yaşı ile leptin korelasyonu.32 Tablo 8 : Psoriasis grubunda hastalık başlangıç yaşına göre leptin değerlendirilmesi.33 Tablo 9 Tablo 10 : Psoriasis grubunda PASI ile leptin korelasyonu.34 : Psoriasis grubunda hastalık şiddetine göre leptin değerlendirilmesi.34 Tablo 11 Tablo 12 : Psoriasis grubu 35 : Kontrol grubu..38 iv

6 ŞEKĐL LĐSTESĐ Şekil 1 Şekil 2 Şekil 3 Şekil 4 Şekil 5 : Psoriasis grubunda cinsiyet dağılımı..26 : Kontrol grubunda cinsiyet dağılımı 26 : Psoriasis grubunda kadınlarda BMI ile leptin korelasyon grafiği..30 : Psoriasis grubunda erkeklerde BMI ile leptin korelasyon grafiği..30 : Psoriasis grubunda kadınlarda hastalık başlangıç yaşı ile leptin korelasyonu.32 v

7 ÖZET PSORĐASĐS VULGARĐSLĐ HASTALARDA SERUM LEPTĐN DÜZEYLERĐ, BMI VE HASTALIK ŞĐDDETĐ ĐLE ĐLĐŞKĐSĐ Psoriasis keratinositlerde proliferasyon, dermal kapiller vaskülaritede belirgin değişiklikler ve T hücrelerinden baskın lenfosit infiltrasyonu ile karakterize immünolojik bir deri hastalığıdır. Đmmünopatogeneze yönelik yapılan çalışmalarda artmış T hücre otoreaktivitesi gösterilmiş ve psoriatik lezyonlarda Th1 hücrelerinden baskın bir inflamasyon ile artmış Th1 aracılı sitokinler (IFN-γ, TNF-α, IL-2) saptanmıştır. Leptinin de psoriasis immünopatogenezine benzer şekilde T hücrelerini Th1 yönünde prolifere olmaya yönlendirdiği, T hücre apoptozunu inhibe ettiği ve IFN-γ, IL-2 olmak üzere Th1 sitokinlerin sentezini arttırdığı gösterilmiştir. Obezite ile psoriasis gelişim riski arasında pozitif bir korelasyon saptanmış ve hastalık şiddeti ile BMI arasında önemli bir ilişki bulunmuştur. Çalışmamızda psoriasis vulgarisli hastalarda serum leptin düzeyleri bakılarak BMI ve hastalık şiddeti ile ilişkisi araştırıldı. Çalışmaya S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Polikliniği ne Ağustos Şubat 2009 tarihleri arasında başvuran ve çalışma kriterlerine uyan 80 psoriasis vulgarisli hasta ile 80 kişilik sağlıklı kontrol grubu alındı. Bu iki grup arasında olguların cinsiyet dağılımları ile yaş ve BMI ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı (p>0.05). Serum leptin düzeyleri psoriasis grubunda ortalama 9,48 ng/ml, kontrol grubunda ise ortalama 5,94 ng/ml saptandı ve mevcut fark istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0.05). Psoriasisli kadın hastaların serum leptin düzeyleri kontrol grubuna göre yüksek olarak bulunurken (p<0.01), erkeklerde anlamlı bir yükseklik görülmedi (p>0.05). Yine psoriasisli kadın hastalarda hastalık başlangıç yaşları ile serum leptin düzeyleri arasında pozitif vi

8 yönde anlamlı bir ilişki görülürken (p<0.05), erkeklerde görülmedi (p>0.05). Psoriasisli hastalarda her iki cinste de serum leptin düzeyleri ile aile hikayesinin pozitifliği, hastalık süreleri ve hastalık şiddeti arasında herhangi bir korelasyon izlenmedi (p>0.05). Sonuç olarak psoriasisli hastalarda serum leptin düzeyleri anlamlı derecede yüksek bulundu ve serum leptin düzeyleri ile hastalık başlangıç yaşı arasında cinse bağlı anlamlı ilişki saptandı. Ayrıca serum leptin düzeyleri ile BMI arasında pozitif yönde bir ilişki gözlendi. Bu bulgular leptinin sitokin ve adezyon molekülleri üzerinden psoriasisde görülen kronik inflamasyonda rol oynayabileceğini ancak hastalık şiddetinin bir göstergesi olmadığını düşündürdü. vii

9 ABSTRACT THE ASSOCIATION OF SERUM LEPTIN LEVELS, BMI AND DISEASE SEVERITY IN PATIENTS WITH PSORIASIS VULGARIS Psoriasis is an immunologic skin disease characterized by proliferation of keratinocyte, marked changes in dermal capillary vasculature, dominant lymphocyte infiltration from T cell. In the studies addressing immunopathogenesis increased T cell autoreactivity have been shown and a prominent inflammation from Th1 cells in psoriatic lesions and increased Th1 mediated cytokines (IFN-γ, TNF-α, IL-2), have been found. It has been demonstrated that, similar to immunopathogenesis of psoriasis, leptin stimulates T cell proliferation to Th1 differentiation, inhibits T cell apoptosis, and increases the synthesis of Th1 cytokines, including IFN-γ, IL-2. A positive correlation has been determined between obesity and the risk of development of psoriasis, and a significant association between the disease severity and BMI has been established. In our study the relation between BMI and the disease severity was investigated by examining serum leptin levels in patients with psoriasis vulgaris. Eighty patients with psoriasis vulgaris who presented to dermatology outpatient clinic in Health Ministry Göztepe Training and Research Hospital between August 2008 and February 2009 and who met the study criteria and 80 healthy individuals were included in the study. No statistically significant difference was found between two the groups with respect to sex, age, BMI average (p>0.05). Serum leptin levels in psoriatic group was found to be an average of 9,48 ng/ml and it was 5,94 ng/ml in control group. The difference was found statistically significantly high (p<0.05). While serum leptin levels of females with psoriasis was found higher than those in the control group (p<0.01) no statistically significant difference was seen in males viii

10 (p>0.05). Although there was a positive association between the age of female patients with psoriasis at disease onset and serum leptin levels (p<0.05), it was not seen in men (p>0.05). No correlation was observed in patients with psoriasis of both sex between serum leptin levels and family history; between the duration of the disease and the disease severity (p>0.05). In conclusion, serum leptin levels of the patients with psoriasis was determined to be significantly high, and a significant relation between serum leptin levels and the age at disease onset with respect to sex was found. Furthermore, a positive association between serum leptin levels and BMI was observed. These findings suggested that leptin might play a role in chronic inflammation seen in psoriasis by means of cytokines and adhesion molecules, but it is not an indicator of the disease severity. ix

11 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ Psoriasis keratinositlerde proliferasyon, dermal kapiller vaskülaritede belirgin değişiklikler ve T hücrelerinden baskın lenfosit infiltrasyonu ile karakterize immünolojik bir deri hastalığıdır (1). Patogenezinde genetik faktörlerin yanında çevresel faktörler de önemli rol oynar (2,3). Đmmünopatogeneze yönelik yapılan çalışmalarda artmış T hücre otoreaktivitesi gösterilmiştir. Psoriatik lezyonlarda Th1 hücrelerinden baskın bir inflamasyon ve artmış Th1 aracılı sitokinler (IFN-γ, TNF-α, IL-2) izlenir (4,5). Yapılan çalışmalarda obezite ve BMI (vücut kitle indeksi) ile psoriasis gelişimi riski arasında pozitif bir korelasyon saptanmıştır (6-8). Ayrıca lezyonların genişliği ve şiddeti ile BMI arasında önemli bir ilişki saptanmış (8,9), BMI in 25 den büyük olmasının uzun dönemde psoriasis için kötü prognostik faktör olduğu gösterilmiştir (10). Leptin, obezite geninin (ob gene) ürünü olup, adipozitlerden sentezlenip sekrete edilen 16 kda luk bir hormondur. Bu hormon primer olarak hipotalamik reseptörleri etkileyerek gıda alımını azaltır ve metabolik hızı arttırır. Metabolizma ve immünite üzerine önemli roller üstlenir; vücut ağırlığının regülasyonu, hematopoez, anjiogenez ve immün cevabın modülasyonunda rol oynar. Leptin düzeyi doğrudan vücuttaki yağ dokusu düzeyi ile ilişkilidir ve vücuttaki yağ dokusu miktarı arttıkça leptin düzeyi de artar (11-13). Leptinin immün sisteme olan etkileri ile ilgili yapılan çalışmalarda T hücrelerini Th1 yönünde prolifere olmaya yönlendirdiği ve T hücre 1

12 apoptozunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna bağlı olarak özellikle IFN-γ, IL-2 olmak üzere Th1 sitokinlerin sentezini arttırdığı saptanmıştır (8,14). Biz de çalışmamızda, psoriasisin Th1 hücrelerinin rol oynadığı inflamatuvar bir hastalık olmasından ve hastalığın şiddetinin BMI ile korelasyon göstermesinden yola çıkarak leptinin psoriasis patogenezindeki etkisini araştırmayı amaçladık. 2

13 2. GENEL BĐLGĐLER 2.1. TARĐHÇE Psoriasis ile ilgili ilk bilgiler Corpus Hippocraticum da geçmektedir. Hipokrat (M.Ö ) psoriasis olarak tanımlanabilecek lezyonlar için psora ve lepra terimlerini kullanmıştır. Celsus (M.Ö.25-M.S.45) psoriasisi impetigo gurubu hastalıklar arasında tanımlamıştır de Robert Willan ( ) psoriasisi lepra graecorum ve psora leprosa olarak iki ayrı antite olarak tarif etmiş ve böylece ilk kez özel bir hastalık olduğunu ortaya koymuştur de ise Ferdinand von Hebra ( ) hastalığın tek bir antite olduğunu ayrıntılarıyla ortaya koymuş ve bu hastalığa Psoriasis adını veren ilk kişi olmuştur (15,16) EPĐDEMĐYOLOJĐ Psoriasisin görülme sıklığı çeşitli ülke ve ırklar arasında farklılıklar göstermekle birlikte %0,2-4,8 oranları arasında değişmektedir. Dermatoloji kliniklerine başvuran hastaların %6-8 ini psoriasis hastaları oluşturur (17,18). Beyaz ırkta daha fazla görülen hastalık zenciler, eskimolar, kızılderililer ve Japonlarda oldukça az görülmektedir (15,19). Ülkemizde ise Kundakçı ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada sıklık %1,3 oranında bulunmuştur (20). Psoriasis kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür. Fakat genellikle kadınlarda daha erken yaşta başlar (15). Hastalık her yaşta görülebilir. %75 hastada 40 yaş öncesi, sıklıkla da 3. dekatta başlangıç izlenmektedir. Daha küçük olan ikinci pik ise yaşlar arasında görülür (21). 3

14 Psoriasisli hastalarda belli HLA tipleri ile başlangıç yaşı ve klinik seyir arasında ilişki olduğu ileri sürülmüş ve buna göre iki alt tip tanımlanmıştır. Erken başlangıçlı tipte (1. tip) hastalık 40 yaş öncesinde başlar, aile öyküsü ve HLA ilişkisi daha belirgindir. Geç başlangıçlı tipte (2. tip) ise başlangıç yaşı 40 yaştan sonra olup HLA birlikteliği ve aile öyküsü daha zayıftır. Hastalık erken başlangıçlı tipte şiddetli seyretme eğilimindedir (18,22) ETYOLOJĐ Genetik Faktörler Psoriasisi olan hastaların yakınlarında psoriasis insidansının artması, monozigotik ikizlerde hastalığın birliktelik oranının yüksek oluşu ve bazı majör histokompatibilite antijenlerindeki dengesizliğin daha çok olması psoriasisde genetik yatkınlığı destekleyen ana bulgular olarak belirtilmektedir. Ayrıca değişik kromozomlarda duyarlı lokus bölgelerinin saptanması psoriasisin genetik geçişini destekleyen diğer önemli bulgulardandır. Psoriasisli hastaların yaklaşık üçte birinde ailede psoriasis öyküsü saptanmıştır (15). Yine başka bir çalışmada ebeveynlerin birinde hastalık varsa %14, ikisinde de hastalık varsa %41, şayet bir kardeşte hastalık varsa %6 oranlarında psoriasis gelişme riski olduğu bildirilmiştir (23). Đkizler üzerine yapılan çalışmalarda hastalığın birlikte görülme sıklığının monozigotik ikizlerde (%65) dizigotik ikizlere (%30) göre yüksek olduğu saptanmıştır (15). Tüm bu veriler psoriasisdeki genetik kalıtımın poligenik ve multifaktöriyel olduğunu göstermektedir (15,21). Gen düzeyindeki yapılan çalışmalarda birçok kromozom üzerinde psoriasise yatkınlık oluşturan gen lokusları tespit edilmiştir. Bu genler PSORS1: 6p21.3, PSORS2: 17q25, PSORS3: 4q, PSORS4: 1q21, PSORS5: 3q21, PSORS6: 19p13- q13, PSORS7: 1p34-35, PSORS8: 16q12-q13, PSORS9: 4q28-31 şeklinde dokuz farklı lokalizasyonda tespit edilmişlerdir (17,24). Nonpüstüler psoriasisi olan 2100 hastadan oluşan çalışmada psoriasis başlangıç yaşının iki dönemde pik yaptığı görülmüştür. Birinci pik kadınlarda 16 yaş, erkeklerde 22 yaş olarak saptanmıştır. Đkinci pik ise her iki cinste de 60 yaşa yakın olarak saptanmıştır. Yaklaşık %50 oranında birinci derece akrabalarında psoriasis hikayesi olan erken başlangıçlı gurupta %85 oranında HLA-Cw6 pozitifliği tespit edilmiştir. Geç başlangıçlı hastalarda ise HLA-Cw6 sadece %15 hastada pozitif olarak bulunmuştur (22). HLA-Cw6 dışında psoriasisli hastalarla en sık HLA-B13, 4

15 HLA-B17, HLA-B37, HLA-Bw16, HLA-Bw57 ve HLA-DR7 birlikteliği bildirilmiştir. Püstüler psoriasis ve psoriatik artritli hastalarda HLA-B27 ile birliktelik gösterilmiştir (15,23) Tetikleyici veya Alevlendirici Faktörler Psoriasisin ortaya çıkmasında genetik yatkınlığı olan kişilerde bazı endojen veya ekzojen (çevresel) faktörler de rol oynamaktadır. Bu faktörler hastalığı tetikleyebileceği gibi var olan hastalığın şiddetini de arttırabilmektedir (23). I. Fiziksel travma: Travma sonucu psoriasisli hastaların sağlam derilerinde lezyonların ortaya çıkması izomorfik yanıt ya da Koebner fenomeni olarak tanımlanır. Bu fenomen hastaların yaklaşık %25 inde görülmektedir. Travma ile deri lezyonlarının görülmesi arasındaki süre ortalama 2-6 hafta kadardır. Psoriatik lezyonlar ayrıca güneş yanığı, morbiliform ilaç erüpsiyonları veya viral ekzantemler gibi diğer kutanöz travma çeşitleri ile de ortaya çıkabilmektedir (23). II. Đnfeksiyon: Streptokokal infeksiyonlar özellikle de farenjit en sık rastlanan tetikleyici faktördür. Streptococcus pyogenes (A gurubu β hemolitik streptokoklar) akut guttat psoriasisli hastaların %26 sında, plak tip psoriasisli hastaların guttat alevlenmelerinin %14 ünde ve kronik psoriasisli hastaların ise %16 sında izole edilmiştir. HIV-1 infeksiyonu da psoriasisi alevlendirebilen önemli bir faktördür (15,23). III. Endokrin faktörler: Hipokalseminin generalize püstüler psoriasis için tetikleyici bir faktör olduğu bildirilmiştir. Aktif vitamin D3 analoglarının psoriasisde düzelme sağladığı gösterilmesine rağmen anormal vitamin D3 düzeylerinin hastalığa neden olabileceği gösterilememiştir. Gebelerde hastalığın seyri değişkendir. %50 vakada hastalığın düzeldiği bildirilmiştir. Fakat hamilelikte impetigo herpetiformis olarak adlandırılan bazen hipokalsemi ile asosiye olabilen püstüler psoriasis gelişimi de gözlenebilmektedir (23). IV. Stres: Yapılan çalışmalarda %30-40 vakada stres ile hastalığın daha kötüleştiği bildirilmiştir. Lezyonların alevlenmesi genellikle stresle maruziyetten birkaç hafta veya ay sonrası görülür (15,23). V. Đlaçlar: Psoriasisi başlatan veya alevlendirdiği gösterilen ilaçlardan en iyi bilinenler; lityum, beta-blokerler, antimalaryaller, ACE inhibitörleri, NSAĐĐ ve interferonlardır. Ayrıca bazı hastalarda kortikosteroidlerin aniden kesilmesi ile püstüler psoriasisin gelişebildiği veya plak psoriasisin alevlendiği gösterilmiştir (15,23). 5

16 VI. Alkol ve sigara: Artmış alkol ve sigara tüketimi psoriasisle ilişkilendirilmişse de yapılan çalışmalarda her ikisinin de majör risk faktörü olduğu kanıtlanamamıştır (23) PATOGENEZ Psoriasisin karakteristik özellikleri keratinosit hiperproliferasyonu, epidermis ve dermisde inflamatuvar hücre infiltrasyonu ve dermal damarlarda genişlemedir. Bu değişikliklerin patogenezi kesin olarak bilinmese de psoriasis genel olarak tip 1 sitokin üreten T hücreleri aracılığı ile gelişen bir hastalık olarak kabul edilir (1). Günümüzde T hücrelerinin patogenezdeki etkinliğini destekleyen birçok bulgu vardır. Bunlar arasında; Koebner fenomeni ya da spontan gelişen lezyonlarda ilk olarak T hücrelerinin deriye göç etmesi, T hücrelerince üretilen IFN-γ nın intradermal enjeksiyonunun lezyon oluşumuna yol açması, spesifik T hücre süpresörlerinin tedavide kullanılması, lezyonlardan alınan T hücrelerinin keratinositlerin proliferasyonunu indüklemesi ve psoriasisli bir hastadan alınan kemik iliğinin nakil yapılan hastada deri lezyonlarına yol açması sayılabilir (25-27). I. T hücreleri Antijen sunan hücrelerin lenf nodlarında daha önceden uyarılmamış naif T lenfositlerine antijen sunumu sonrası üç tür T lenfosit oluşumu gözlenir. 1. Efektör T hücresi: Süratle inflame dokuya göç ederek efektör fonksiyonlarını yerine getirerek apoptozla ölenler, 2. Efektör bellek T hücresi: Sürekli kan ile periferik dokular arasında göç edip dokuda bir uyaran ile karşılaşınca sitokin salanlar, 3. Santral bellek hücresi: Lenf nodu ile kan arasında göç eden, ancak ikincil bir uyaran olunca çoğalarak efektör fonksiyonlarını gerçekleştiren hücreler. Psoriasisde T lenfosit popülasyonunun çoğunluğunu efektör bellek T hücrelerinin oluşturduğu saptanmıştır (28). Efektör bellek T hücrelerinin tanıdıkları antijenle tekrar karşılaştıklarında hedef dokuya göç etmelerini sağlayan yüzey antijenleri vardır. Psoriasisde bu T hücrelerinin deriye göçünü sağlayan molekül CLA (kutanöz lenfosit ilişkili antijen) dır (28,29). Naif T lenfositler hangi tür lenfositlere yönelirse yönelsin ürettikleri sitokinlerin türü ve işlevlerine göre Th1, Th2, Th17 ve Treg olmak üzere dört farklı tipe polarize olurlar. Psoriasiste bu polarizasyonu belirleyen temel faktör dendritik 6

17 hücrelerden salınan sitokinlerdir. Plazmositoid dendritik hücreler salınan IFN-γ ve myeloid dendritik hücrelerden salınan IL-12 naif T hücrelerin Th1 yönüne polarize olmasını sağlar. Th1 polarizasyonu ile T lenfositlerden başlıca IL-2 ne IFN-γ salınımı olur. Psoriasisin genel olarak Th1 paterni bir hastalık olduğu kabul edilmektedir. Th1 dışında son yıllarda birçok organ spesifik kronik inflamatuvar hastalığın etyolojisinde rol oynayan ve IL-6, TGF-β aracılığıyla gelişen Th17 polarizasyonunun da psoriasisde önemli rol oynadığı gösterilmiştir (23,29). Sonuç olarak psoriasisde henüz tanımlanmamış antijene spesifik CLA(+) efektör bellek tipi T lenfositleri, Th1 ve Th17 alt gruplarına polarize olmakta ve uyarı halinde dokudan salınan kemokinler aracılığıyla deriye göçerek efektör fonksiyonlarını yerine getirmektedir (28-30). II. Dendritik hücreler Psoriatik lezyonlarda bol miktarda dendritik hücre varlığı saptanmıştır. Bunlar Langerhans hücreleri, dermal dendrositler, plazmositoid ve myeloid dendritik hücrelerdir. Dendritik hücreler hem antijenin alınıp, işlemden geçirilip naif T lenfosite sunumunu sağlar hem de salgıladığı sitokinler aracılığıyla T hücresinin hangi türe doğru polarize olacağını belirler. Bu da psoriasisde Th1 ve Th17 yönünde olmaktadır (28,31). III. Nötrofiller Erken lezyonlarda epidermis içerisinde ve özellikle de parakeratoz alanlarında yoğun olarak bulunmaları, buna karşın eski lezyonlarda sayılarının az olması hastalığın oluşumunda erken evrede önemli rolleri olabileceğini düşündürmektedir. Yapılan araştırmalarda nötrofillerin, lökosit elastaz enzimleri sayesinde keratinosit proliferasyonuna neden olduğu ve epidermal antijenlerin açığa çıkmasını kolaylaştırdığı saptanmıştır. Nötrofillerin hastalıktaki önemine ilişkin bir diğer bulgu, ilaca bağlı agranülositoz durumunda psoriasisin remisyona girmesidir. Nötrofiller, püstüler psoriasis ve guttat psoriasis gibi formlarda önemli rol oynamaktadır (28,29). 7

18 IV. Makrofajlar Antijen sunma kapasitesine sahip bu hücrelerin hastalık patogenezine en önemli katkıları patogenezdeki en önemli sitokinlerden TNF-α yı en bol üreten hücre olmalarıdır. Ayrıca ürettikleri IL-6 ve IL-8 aracılığıyla keratinositleri uyarırlar (28,29). V. Keratinositler Keratinositler TNF-α, IL-1, IL-6 ve IL-8 olmak üzere çok sayıda sitokin üreterek derideki inflamatuvar reaksiyonda önemli rol oynamaktadır. Bu sitokinlerden TGF-α, psoriatik deride VEGF düzeyini arttırır ve bu artış anjiogenezisi ve keratinosit proliferasyonunu uyarır. Ancak psoriasisde epidermal proliferasyonu uyaran en temel faktör Th1 ve Th17 hücrelerince üretilen IL-20 ve IL-22 dir. IL-22 keratinosit proliferasyonunun yanı sıra önemli antimikrobiyal peptitlerden β-defensinlerin yapımını da uyarır. Psoriasisde anormal keratinizasyon nedeniyle bozuk olan epidermal bariyer fonksiyonuna karşın infeksiyon görülmemesinin en önemli nedeni antimikrobiyal peptitlere bağlanmaktadır (29,30). VI. Endotel hücreleri ve adezyon molekülleri Psoriatik lezyonlarda dilate kapillerde endotel hücreleri belirgin şekilde proliferasyon göstermektedir. Endotel hücresi uyarılınca nötrofil, T hücre alt grupları ve monositlerin adezyonu için önemli olan ICAM-1, E-selektin ve VCAM-1 moleküllerinin ekspresyonunu artırırlar (30,32). VII. Sitokin ve kemokinler Psoriasis lezyonlarında, aktive T lenfositlerce salınan ve Tip 1 sitokinler olarak tanımlanan IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα, IFN-γ ve ayrıca IL-23, IL-17, IL-20, IL-18 düzeyleri yüksek olarak saptanır. Konik inflamasyon ve keratinosit proliferasyonu bu sitokinlerin etkisi ile oluşmaktadır. IL-2 en güçlü T lenfosit büyüme faktörüdür. Ayrıca IL-6, TNF-α, IFN-γ nın ve kendisinin üretimini uyarır. IL-8, nötrofil kemotaksisini, keratinositlerin proliferasyonunu ve anjiogenezisi uyarır. IL-12, T lenfositlerin ve NK hücrelerin proliferasyonu, fonksiyonları için önemli olup bu hücrelerden TNF-α, IFN-γ salımını uyarır. Buna ek olarak T lenfositlerin Th1 hücrelerine polarizasyonunu sağlar ve dendritik hücre - T lenfosit bağlanmasında rol alır. Th17 hücrelerinden salınan IL-17, keratinositlerin IL-6, IL-8, GM-CSF ve ICAM-1 salgılamasını ve dendritik hücrelerin matürasyonunu sağlar. 8

19 IL-20, keratinosit proliferasyonunu sağlar ve derideki inflamatuvar reaksiyonları düzenler. IL-23, psoriatik deride bol miktarda bulunur ve Th1 ve sitotoksik T lenfosit yanıtını düzenler. IFN-γ, tüm lenfosit alt grupları ve endotel hücrelerinin aktivasyonunu ve çok sayıda sitokinin salınımını sağlar. TNF-α ise, psoriasisdeki inflamasyon, anjiogenez açısından son derecede önemlidir. Keratinosit proliferasyonunu arttırır, apoptozisini inhibe eder. Keratinositlerden β-defensin, IL-8 ve TGF-α üretimine yol açar, yine keratinosit, endotel ve dendritik hücrelerden ICAM-1, VCAM-1 ve E-selektin ekspresyonunu arttırır. Ayrıca VEGF, TGF-α, PDGF ve anjiopoietin seviyelerini yükselterek anjiogenezde de rol oynar (29,30,33) KLĐNĐK Psoriasis klinik olarak nonpüstüler, püstüler ve psoriatik artrit olmak üzere 3 grupta incelenebilir. Bu gruplar içinde de birçok alt tipler mevcuttur Nonpüstüler Psoriasis I. Psoriasis vulgaris (kronik plak psoriasis, numuler psoriasis) En sık görülen klinik formdur ve tüm psoriasisli hastaların yaklaşık %80-90 ını oluşturur. Lezyonlar sıklıkla diz, dirsek, saçlı deri, lomber bölge ve umblikus yerleşimlidir. Palmoplantar bölgeler de tutulabilir. Psoriatik plaklar genellikle birkaç santimetre çaplı olup bu lezyonlara daha geniş ve guttat büyüklüklerdeki lezyonlar eşlik edebilir. Lezyonlar iyi sınırlı olup üzeri yapışık skuamlarla örtülüdür. Kepekler eritemli plağın üzerini örtebilir ya da ortada yerleşip çevrede skuamsız, eritemli bir halka bırakırlar ve üzerleri kazınırsa kuru, beyaz lameller halinde dökülürler. Psoriasis vulgaris genellikle kronik bir seyir izler ve tedaviye direnç sık görülür (15,23). II. Guttat psoriasis Çocuk ve genç erişkinlerde sık karşılaşılan klinik formdur. Hızlı başlangıçlı 0,5-1,5 cm çaplı küçük lezyonlar sıklıkla gövde üst kısım ve ekstremite proksimallerinde yerleşir. Faringeal streptokok infeksiyonları hastalığın başlaması veya alevlenmesinde önemli tetikleyici faktördür. Prognoz çocuklarda çok iyi olup 9

20 sıklıkla takip eden haftalar, aylar içinde spontan remisyon izlenir. Erişkin yaşta hastalık daha sık kronikleşir (15,23). III. Foliküler psoriasis Kıl folikülleri üzerinde yerleşen punktat lezyonlardır ve özellikle gövdede yerleşim gösterirler. Küçük, düz lezyonlar liken planusu andırır (18). IV. Seboreik psoriasis (sebopsoriasis, saçlı deri psoriasisi) Saçlı deri, kulaklar, glabella, retroauriküler bölge, kaşlar, nazal oluklar, presternal ve interskapuler bölge gibi seboreik alanlardaki lezyonları tanımlamak için kullanılır. Lezyonlar diffüz eritem ve skuamlı seboreik dermatit benzeri lezyonlar veya kalın, kabarık, kırmızı kepekli plaklar şeklinde izlenmektedir. Plaklar genellikle iyi sınırlıdır, alında veya saçların bittiği çizgide sonlanır. Skuamlar saçların çıkışını engellemez ve saçlar skuamları delerek çıkarlar. Çok nadiren skatrisyel alopesiye neden olmakla birlikte genellikle alopesiye yol açmazlar (18,23). V. Đntertriginöz (invers, fleksural) psoriasis Genellikle aksilla, kasıklar, meme altları gibi vücut kıvrımlarında görülen iyi sınırlı, hafifçe nemli ve skuamsız kırmızı plak şeklinde lezyonlardır. Eritemli plaklar infiltredir ve genellikle kaşıntılıdır. Lokal travma, dermatofit ya da candida albicans tarafından tetiklendiği düşünülmektedir (18,23). VI. Eritrodermik psoriasis Psoriasisin hemen tüm vücut alanlarını tuttuğu generalize formudur. Eritem daha baskın semptom olup skuamlar psoriasis vulgarise göre daha azdır. Đki klinik formu vardır. Birinci form plak psoriasisin tüm deri yüzeyini kaplayacak şekilde genişlemesi ile oluşur ve sıklıkla arada sağlam deri alanları bulunur. Prognoz daha iyidir. Đkinci form ise genellikle infeksiyon, hipokalsemi, antimalaryaller, katran ve kortikosteroidlerin ani kesilmesi ile agreve olan bütün deri alanlarının tutulduğu generalize eritemle karakterizedir. Genelde ateş yüksek olmakla birlikte bazen vücut yüzeyinden ısı kaybıyla birlikte hipotermi gelişebilir. Prognozu diğer tipe göre daha kötü olup mortalite riski taşır (34). VII. Tırnak psoriasisi Psoriasis hastalarının yaklaşık %10-78 inde tırnak tutulumu görülür. El tırnakları ayak tırnaklarına göre daha fazla etkilenir. Psoriatik artropatili hastalarda tırnak tutulumuna daha sık rastlanır. Yüksük tırnak, yağ lekeleri, subungual 10

21 hiperkeratoz, splinter hemorajiler, distal onikoliz şeklinde tutulum görülebilmektedir (18,23) Püstüler Psoriasis Püstüler psoriasis generalize ve lokalize olarak ikiye ayrılır (19). I. Generalize püstüler psoriasis (GPP) Generalize püstüler psoriasis (GPP); GPP in akut formu (von Zumbusch), gebeliğin generalize püstüler psoriasisi (impetigo herpetiformis), annüler püstüler psoriasis, infantil ve jüvenil püstüler psoriasis ile generalize püstüler psoriasisin lokalize formu olarak beş alt grupta incelenir (35). Ia. Generalize püstüler psoriasisin akut formu (von Zumbusch) Psoriasisin yaygın eritemli zeminde generalize püstüller, sistemik belirtiler, ateş ve periyodik ataklarla seyreden ağır bir formudur. Etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Gebelik, stres, diyabet, infeksiyon, hipokalsemi, kontakt dermatit, irritan lokal tedaviler, güneş, lityum, progesteron, penisilin ve steroidlerin aniden kesilmesi psoriasisin püstüler forma dönüşmesine veya doğrudan püstüler formdan başlamasına sebep olabilir. Her iki cinsi de eşit olarak etkiyen hastalık ani başlayan ve tüm vücudu kaplayabilen nonfoliküler yerleşimli 2-3 mm çaplı steril püstüllerle karakterizedir. Fleksural bölgelerde daha fazla lokalize olan püstüller yüzü genelde tutmaz. Yüzeyel yerleşimli püstüller kısa sürede açılarak erode alanlar ortaya çıkmasına neden olur saatte kuruyarak ince skuam ve krutlar bırakırlar. Lezyonların çıkmasıyla birlikte 40 C ye varan ateş, genel durum bozukluğu, lökositoz, sedimantasyon artışı, hipoalbuminemi ve hipokalsemi görülür. Ağız mukozası ve dil tutulumuna bağlı olarak coğrafik dil görünümü oluşabilir. Poliartraljiler görülebilir. Sekonder infeksiyon, genel toksisite, hipotermi veya anhidroz sonucu oluşan hipertermi ölüme neden olabilir (19). Ib. Gebeliğin generalize püstüler psoriasisi (impetigo herpetiformis) Sıklıkla gebeliğin son üç ayı ve postpartum dönemde ortaya çıkmaktadır. Genitoinguinal ve diğer fleksural bölgelerde eritemli plaklar ve kenarlarında püstüler şeklinde başlar. Püstüller steril olup çevreye genişlerken, merkezdekiler açılarak krutlanır ve impetijine bir görünüm alırlar. Lezyonlarda kaşıntı olmasından ziyade yanma vardır ve kötü kokuludur. Ayrıca tabloya genel durum bozukluğu, halsizlik, 11

22 ateş, titreme, sedimantasyon artışı, lökositoz, bulantı ve kusma gibi sistemik belirtiler eşlik edebilir (19). Ic. Annüler püstüler psoriasis GPP in nadir görülen bir formudur. Daha çok çocuklarda görülür. Keskin sınırlı eritem şeklinde başlayan lezyon daha sonra ödemli bir hal alarak çevreye doğru genişler. Aktif olarak ilerleyen kenar üzerinde püstüler oluşur. Zamanla püstüller kuruyarak skuam oluştururlar (15). Id. Đnfantil ve jüvenil püstüler psoriasis Nadir görülen bir form olup von Zumbusch veya annüler formda seyredebilir. Đyi seyirli olup sistemik semptomlar görülmez. Olguların üçte birinde lezyonlar seboreik dermatit veya napkin dermatiti zemininden gelişir (35). Ie. Generalize püstüler psoriasisin lokalize formları Lokalize püstüler psoriasis tablolarından farklı olup herhangi bir nedenle klasik psoriasis plaklarının üzerinde veya kenarlarında püstül gelişimi ile karakterize durumlardır. Katran uygulaması sonrası izlenebilir (23). II. Lokalize püstüler psoriasis (LPP) Palmoplantar püstüler psoriasis ve akrodermatitis kontinua olmak üzere iki tipte görülebilir (15). IIa. Palmoplantar püstüler psoriasis Barber tipi püstüler psoriasis ve kronik palmoplantar püstüler psoriasis gibi sinonimleri de vardır. Genellikle yaş arasında kadınlarda daha sık görülür. Palmoplantar bölgede saatler içinde çıkan 2-4 mm çaplı steril püstüllerdir. Lezyonlar genellikle avuç içi ve ayak tabanının ortası ve kenar çıkıntılarında yerleşir. Simetrik yerleşimli lezyonlara kaşıntı ve yanma öncülük edebilmektedir. Kuruyan püstüller 7-10 günde dökülürler. Tırnak tutulumu görülebilir. SAPHO (sinovit, akne, püstülozis, hiperostozis, osteitis) sendromu gibi artropati ve inflamatuvar kemik lezyonları ile ilişkili olabilir (19,23). IIb. Akrodermatitis kontinua Akropüstüloz, püstüler akrodermatit, akrodermatitis perstans ve Croker in dermatitis repensi gibi sinonimleri bulunan parmak uçlarından başlayarak proksimale doğru ilerleyen steril püstüllerle karakterize kronik seyirli bir hastalıktır. Genellikle el parmakları tutulur. Tırnak yatağı ve matrikste yerleşen püstüller tırnak plağı kaybı ve onikodistrofiye neden olabilir. Lezyonlar uzun süre aynı lokalizasyonda kalabileceği gibi el veya ayak bileklerine kadar yayılım olabilmektedir (23). 12

23 Psoriatik Artrit Psoriasis hastalarında %5-30 oranında görülen seronegatif artrittir. Etyolojisi çok bilinmemekle birlikte herediter ve çevresel etkenler sorumlu tutulmaktadır. Sıklıkla asimetrik tutulumlu oligoartrit tutulumu (%70-80) olmakla birlikte simetrik poliartrit, DĐP (distal interfalangeal) tutulan form, sakroileit/spondilit ve artilans mutilans denilen ağır şekil bozukluğu ile seyreden formları da vardır. DĐP tutulumu ve tırnak değişikleri tipiktir. Özellikle spondilitli hastalarda HLA-B27 sıklığı artmıştır. Hastaların %80 inde tırnak tutulumu vardır. Psoriasisin yaygınlığı ile artritin şiddeti arasında ilişki yoktur. %10-15 hastada kutanöz lezyonlar başlamadan artrit semptomları görülür. (19,23) HĐSTOPATOLOJĐ Psoriasisde ilk dermatopatolojik değişiklikler dermiste hafif yüzeyel perivasküler lenfositik hücre infiltrasyonu ve dermal papillalarda kapiller dilatasyondur. Dermal papillada ödem, kapiller konjesyon, az sayıda eritrosit ekstravazasyonu ve perikapiller mast hücre sayısında artış diğer başlangıç bulgularıdır. Bu başlangıç bulgularını takiben epidermis bazal tabakası ve üstünde fokal spongioz ve lenfositik ekzositoz oluşur. Vasküler geçirgenlik artışı ile nötrofiller de hızla damar dışına çıkarak epidermise göçerler. Epidermis içinde Kogoj un spongioform mikro püstülleri adı verilen spongiotik vakuoller ile çevrili nötrofiller ve daha sık olarak da kornifiye katmanda parakeratoz kubbeleri ile birlikte piknotik nötrofillerin debrisi şeklinde izlenen Munro mikroabseleri ortaya çıkar. Birkaç gün içinde gelişen lezyonlarda parakeratoz kubbecikleri üstünde kalmış sepet örgüsü şeklindeki normal ortokeratotik kornifiye katman izlenebilir. Bu katman nedeniyle psoriatik papül ilk ortaya çıktığında skuamsız gibi görünür. Ancak lezyon üzeri kazındığında skuamlar belirgin hale gelir ki buna mum lekesi fenomeni adı verilir. Bu sırada incelen suprapapiller epidermis nedeniyle kolayca ulaşılabilen genişlemiş dermal kapillerlerin travmasına bağlı olarak nokta kanama odakları gelişir ve bu patognomonik bulguya Auspitz fenomeni adı verilir (36,37). Psoriatik lezyon tam geliştiğinde ise korneum katmanı tamamen parakeratotik hale gelir ve makroskopik olarak sedef rengi skuamları oluşturur. Parakeratoz 13

24 altındaki granüler tabaka incelmiş hatta yer yer kaybolmuş olarak izlenir. Sadece deri eklerinin intraepidermal kısımlarındaki granüler tabaka korunur. Psoriasiform epidermal hiperplazi yerleşmiş lezyonlarda en belirgin özellik olarak görülür. Ayrıca epidermal rete çıkıntılarının incelip uzaması ve alt uçlarının genişleyip yer yer birleşmesi de psoriasis histopatolojisi için tipiktir. Gerilemekte olan lezyonlarda ise histopatolojik olarak psoriasiform epidermal hiperplazi ve üst dermisteki inflamatuvar hücre infiltrasyonunun gerilediği gözlenir. Papillomatozda belirgin gerileme ile birlikte dilate kapillerler çevresinde fibroblast proliferasyonu gözlenir (36,37) AYIRICI TANI Kronik plak tip psoriasis; liken simpleks kronikus, pitriasis rubra pilaris, hipertrofik liken planus, numuler dermatit, mikozis fungoides, tinea corporis ile, guttat psoriasis; pitriazis rozea, parapsoriasis, numuler dermatit, seboreik dermatit, pitriazis likenoides kronika, dijitat dermatoz, sifiliz 2. devir papülleri, diskoid lupus eritematosus, pemfigus foliaseus, subakut kutane lupus eritematosus, tinea corporis ile, skalp psoriasis; seboreik dermatit, tinea kapitis süperfisialis, pitriazis rubra pilaris, pemfigus foliaseus ile, intertriginöz (invers) psoriasis; seboreik dermatit, kandidiazis, bakteriyel intertrigo, kontakt dermatit, Darier hastalığı ile, eritrodermik psoriasis; ilaca bağlı eritrodermiler, pitriazis rozea, Sezary sendromu, pitriazis rubra pilaris, norveç uyuzu, generalize kontakt dermatit, atopik dermatit ile, tırnak psoriasisi; onikomikozlar, travma, kronik dermatitler ile, generalize püstüler psoriasis; akut generalize egzantematöz püstüloz, püstüler ilaç erüpsiyonu, subkorneal püstüler dermatit, pemfigus foliaseus ile, lokalize püstüler psoriasis; püstüler bakterid, id reaksiyonu, dishidrotik dermatit, tinea pedis, kontakt dermatit, el-ayak-ağız hastalığı ile, psoriatik artrit ise romatoid artrit, ankilozan spondilit, Reiter hastalığı ve gut hastalığı ile ayırıcı tanıya girer (15). 14

25 2.8. TEDAVĐ Psoriasisde kür sağlayan herhangi bir yöntem olmaması nedeni ile tedavide ana hedef remisyon sağlamak ve hastalığın hasta üzerindeki olumsuz etkilerini ortadan kaldırmak olmalıdır Topikal Tedavi I. Kortikosteroidler En sık kullanılan topikal ilaç grubudur. Antiinflamatuvar, antiproliferatif ve immünosüpresör etkilerinden faydalanılır. Potent ve süperpotent kortikosteroidler topikal monoterapide en çok tercih edilen ajanlar olup yüz ve kıvrım bölgelerinde daha düşük potensli kortikosteridler tercih edilir. Krem, pomad, losyon, solüsyon, jel, sprey, kortikosteroid emdirilmiş bantlar ve köpük formları mevcuttur. Potansiyel yan etkilerinden dolayı uzun süreli ve aralıksız kullanımdan kaçınılmalıdır. Sık görülen yan etkileri; deri atrofisi, telenjiektazi ve stria oluşumu, steroid aknesi, hipertrikoz, tedavi kesilmesi sonrası hızlı relaps ve/veya püstüler forma dönüşüm şeklindedir. Tek başına kullanılabileceği gibi diğer topikal ajanlarla da kombine edilebilirler (23,38). II. Katran Kömür katranı psoriasis tedavisinde kullanılan en eski ajanlardandır. Antiinflamatuvar, antibakteriyel, antipruritik ve antimikotik etkileri mevcuttur. Uygulama zorluğu, kötü kokusu, giysi ve eşyaları boyaması nedeni ile günümüzde kullanımı sınırlıdır. Özellikle kalın skuamlı plaklarda skuamları gidermekte oldukça etkilidir. %5-10 oranında katran içeren şampuanlar skalp psoriasisinin tedavisinde tercih edilmektedir. Follikülit, kontakt alerji ve irritasyon yan etki olarak görülebilir. Gebeler ve emziren kadınlarda kullanımı kontrendikedir (38,39). III. Antralin (Ditranol) Serbest radikaller oluşturarak DNA sentezini inhibe eden antralin keratinositler üzerinde doğrudan antimitotik etkiye sahiptir. Ayrıca nötrofil süperoksit oluşumu ve monositlerden IL-6, IL-8 ve TNF-α üretimini baskıladığı gösterilmiştir. Lokal yan etkilerinden deri, giysi ve eşyaları boyaması, irritasyon yapması kullanımını kısıtlamaktadır. Sadece lezyonlu deriye, az miktarda uygulanmalıdır. Kronik plak psoriasisde tercih edilmeli yüz, genital ve kıvrım bölgelerinde kullanılmamalıdır (15,39). 15

26 IV. Tazaroten Antiinflamatuvar ve keratinosit farklılaşması, proliferasyonunu düzenleyici etkilere sahip topikal retinoiddir. %0,05 ve %0,1 lik jel ve krem formları bulunur. Hafif ve orta şiddetli plak psoriasisde kullanımı önerilir. Deskuamasyonu azaltıcı etkisi ön plandadır. En önemli yan etkisi irritasyondur. Monoterapide kullanımı pek tercih edilmeyip sıklıkla topikal kortikostreridler, kalsipotriol ve UVB ile kombinasyonları yapılan çalışmalarda oldukça etkili bulunmuştur. Teratojen olduğu için gebelerde kullanımı kontrendikedir (23,39). V. Vitamin D3 analogları Vitamin D3 analogları epidermal proliferasyonu inbibe eder, kornifikasyonu stimüle eder ve inflamasyonu baskılar. Avrupada kullanımı onaylı vitamin D3 analogları kalsipotriol, kalsitriol ve takalsitoldur. Kalsipotriol günümüzde steroidlerden sonra en sık kullanılan ikinci topikal ajandır ve hafif - orta şiddetteki plak psoriasis tedavisinde endikedir. Optimum etkisi 6-8 haftada ortaya çıkar. En sık görülen yan etkisi lezyonel veya perilezyonel irritasyondur. Haftada 100 gramdan fazla kullanımda hiperkalsemi gelişme riski mevcuttur. Gebelik ve laktasyon döneminde kullanımı önerilmez. Topikal kortikosteroidler ve siklosporin, asitretin ve metotreksat ile kombine kullanımında başarılı sonuçlar bildirilmiştir (23,39). VI. Topikal kalsinörin inhibitörleri Kalsinörin inhibisyonu ile T hücre aktivasyonu ve sitokin yapımını engellerler. Kollajen sentezine etkisi olmadığından deri atrofisi oluşturmazlar. Takrolimus ve pimekrolimusun pomad formlarının yüz ve invers psoriasis tedavisinde etkinliğini gösteren çalışmalar mevcuttur (38,39). VII. Keratolitikler Psoriasis lezyonlarının skuamlarını gidermede ve bu yolla diğer topikal ajanların penetrasyonunu arttırmada etkilidirler. En sık %3-10 luk topikal salisilik asit kullanılır. Yüksek konsantrasyonda irritandır ve yaygın kullanılırsa salisilat toksisitesi oluşturabilirler. Üre psoriasis tedavisinde keratolitik etkisinden faydalanılan bir diğer ajandır. Ayrıca epidermal hiperproliferasyonu azalttığı ve keratinosit diferansiyasyonunu arttırdığı gösterilmiştir (38,39) Sistemik Tedavi I. Metotreksat Dihidrofolat redüktaza bağlanarak DNA sentezini S fazında inhibe ederek antiproliferatif etki gösterir. Orta - şiddetli plak psoriasis, püstüler psoriasis, 16

27 eritrodermik psoriasis, psoriatik artrit ve sınırlı - dirençli psoriasis olgularında kullanılmaktadır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, gebelikte ve aktif infeksiyonu olanlarda kullanımı kontrendikedir. En sık görülen yan etkileri bulantı, kusma, iştahsızlık gibi gastrointestinal yakınmalardır. Kısa süreli kullanımda ciddi yan etki kemik iliği toksisitesi iken, uzun süreli kullanımda hepatotoksisite yapabilir. Ayrıca ülseratif stomatit, deri ülserleri, akciğer fibrozu, lenfoma gelişimi diğer yan etkileridir (15,40). II. Siklosporin IL-2 yapımını baskılayarak T lenfositlerinin proliferasyonunu seçici olarak inhibe eder. Ayrıca Langerhans hücrelerinin lenfositlere antijen sunma yeteneğini azaltırlar. Đmmünsüprese olmayan şiddetli psoriasisde ve diğer tedaviler ile kontrol altına alınamayan her çeşit psoriasis tipinde kullanılabilir. En önemli yan etkisi akut veya kronik nefrotoksisitedir. Ayrıca bulantı, kusma, anoreksi, ishal, baş ağrısı, kas ağrısı, parestezi, hipomagnezemi, hipertrikoz ve dişeti hipertofisi de yapabilmektedir (15,40). III. Retinoidler Keratinositlerin proliferasyonunu inhibe eder ve hücre diferansiyasyonunu sağlar. Ayrıca epidermal ve dermal inflamasyonu da azaltır. Püstüler psoriasis, eritrodermik psoriasis ve kronik plak psoriasisde kullanılır. Yüksek dozlarda keilit, deri kuruluğu, kuru göz, saç kaybı, kas ağrıları, trigliserit, kolesterol ve karaciğer enzimlerinde yükselme ve iskelet sisteminde hiperostoz görülebilir (15,40). IV. Diğer ilaçlar Mikofenolat mofetil esas olarak transplantasyon sonrası ve bazı otoimmün hastalıklarda kullanılmaktadır. Genellikle 2 gr/gün olarak kullanılır. Gastrointestinal yan etkiler gözlenebilir. Hidroksiüre, yüzyıllardır psoriasis tedavisinde kullanılan bir antimetabolit olup monoterapi ya da kombinasyon tedavisi olarak kullanılabilir. %50 hastada kemik iliği toksisitesi gelişebileceğinden takibi önemlidir. Thioguanin, bir pürin analoğu olup özellikle lösemi tedavisinde kullanılır. Tedavi sırasında kemik iliği süpresyonu, gastrointestinal yan etkiler ve karaciğer fonksiyon bozukluğu yapabilir (40). Kalsitriol, kolsişin, dapson, propiltiourasil, azotioprin ve fumarik asit esterleri psoriasis tedavisinde kullanılabilecek diğer ilaçlardır (40). 17

28 Fototerapi I. UVB Dalga boyu nm arasındaki UV ışınları geniş band UVB olarak adlandırılır. Yapılan çalışmalarda psoriasis tedavisinde en etkili dalga boyunun 311 nm civarında olduğu anlaşılmıştır. UVB nin enerjisi yüksek ve dalga boyu kısadır ve bu nedenle derinin yüzeyel tabakalarına etkilidir. Keratinositlerde K16 salınım ile gösterilen epidermal büyümeyi azaltmaktadır. T hücre proliferasyonu ve aktivasyonunu inhibe eder, Langerhans hücrelerinin yapı ve fonksiyonları bozar, epidermal ve dermal T hücrelerinde apoptozise neden olur. Tedavi minimal eritem dozu (MED) ve deri tipine göre ayarlanır. Diğer tedavi seçenekleri ile kombine edilebilir. Kısa kullanımlarda eritem, kaşıntı, kserosis, bül oluşumu ve tekrarlayıcı HSV infeksiyonları görülmektedir. Uzun dönemde ise yüz derisinde yaşlanma ve malignite riski vardır (38,41). II. PUVA Dalga boyu nm arasındaki ultraviyole ışınlar UVA olarak sınıflandırılır. Güçlü bir fotosensitizer olan psoralen ile kullanıldığında PUVA tedavisi olarak adlandırılır. Oksijen bağımlı ve oksijen bağımsız iki mekanizma ile DNA sentezini ve hücre proliferasyonunu engellemektedir. Bu etkisiyle Langerhans hücrelerinin sayısını, lenfosit ve antijen sunan hücrelerin fonksiyonlarını azalttığı gösterilmiştir. Özellikle retinoid ile kombine edildiğinde UV tedavisinin doz ve sayısı azalır. Kısa dönemde bulantı, eritem, kaşıntı ve fototoksisite görülebilir. Uzun dönemli tedavilerde ise lentigo, skuamöz hücreli karsinom ve nadiren malign melanom görülebilir (38,41). III. Diğer Bu tedaviler dışında, Ölüdeniz civarında mineralce yoğun denizde uygulanan Klimoterapi, 308 nm dalga boyunda ışık yayan excimer lazer ve çeşitli kromoforlar kullanılarak uygulanan fotodinamik tedavi diğer fototerapi seçeneklerdir (38,41) Biyolojik Tedavi Ajanları I. Efaluzimab Đnsan IgG1 monoklonal antikoru olup T hücre yüzeyindeki CD11a molekülüne bağlanarak fonksiyonunu inhibe eder. T hücrelerindeki CD11a ve CD18 proteinleri LFA-1 heterodimerini oluşturmaktadırlar. LFA-1 in inhibisyonu ile T hücrelerinin antijen sunan hücreler, keratinositler ve endotel yüzeyindeki ICAM-1 ile etkileşimi engellenir. Böylece T hücre aktivasyonu, reaktivasyonu ve dokulara geçişi 18

29 inhibe olur. Orta - şiddetli kronik plak psoriasis tedavisinde endikedir. Đlk uygulamada 0,7 mg/kg, daha sonra haftada 1mg/kg dozda subkutanöz enjeksiyon şeklinde uygulanır (42). II. Etanercept Đnsan TNF reseptörünün hücre dışı ligand bağlayıcı p75 subüniti ile insan IgG1 Fc bölümünün birleşmesinden oluşmuş füzyon proteinidir. Kronik orta - şiddetli psoriasis ve psoriatik artritte kullanılır. Önerilen doz ilk 3 ayda haftada iki kez 50 mg subkutanöz uygulamayı takiben haftada 50 mg dozda enjeksiyonlar şeklindedir (42). III. Đnfliximab Đnsan ve fare kaynaklı TNF-α ya karşı geliştirilmiş şimerik monoklonal IgG1 antikordur. Kronik orta - şiddetli plak psoriasis ve psoriatik artritte kullanılabilir. Ayrıca eritrodermik ve püstüler psoriasis gibi hızlı kontrol gerektiren durumlarda da kullanımı tercih edilir. 0., 2., 6. haftalarda ve ardından 8 haftada bir 5 mg/kg dozunda 2-3 saatlik yavaş infüzyon şeklinde intravenöz uygulanır (42). IV. Adalimumab Đnsan monoklonal TNF-α antikoru olup TNF-α yı spesifik olarak inhibe eder. Kronik orta - şiddetli psoriasis ve psoriatik artritte kullanılabilir. 15 günde bir 40 mg subkutanöz enjeksiyonlar şeklinde tedavi önerilmektedir (42). V. Alefacept Lökosit fonksiyonu ile ilişkili antijen 3 ün (LFA-3) dış bölgesi ve insan IgG nin Fc bölgesini içeren füzyon proteinidir. Doğal öldürücü hücrelere bağlanarak patojenik T hücrelerini elimine eder ve T hücre aktivasyonunu inhibe eder. Haftada bir kez 15 mg intramüsküler enjeksiyon şeklinde uygulanır ve ortalama tedavi 12 haftadır (42) PSORĐASĐSDE KOMORBĐDĐTELER Psoriasis birçok hastalık ve sistemik bozuklukla birlikte görülebilmektedir. Yapılan çalışmalarda psoriasisin; artrit, Crohn hastalığı, kardiyovasküler hastalık ve diyabet, hipertansiyon, dislipidemi, obezite gibi metabolik disfonksiyonun görüldüğü bozukluklarla birlikteliğinin sağlıklı bireylere göre daha fazla olduğu gösterilmiştir (15). 19

30 Metabolik Sendrom Metabolik sendrom; abdominal obezite, dislipidemi, disglisemi ve kan basıncı yüksekliğiyle seyreden, insülin direnciyle ilişkili bir tablodur. Birçok epidemiyolojik çalışmada psoriasisli hastalarda metabolik sendromun bileşenlerinin sağlıklı bireylere göre daha fazla görüldüğü bildirilmiştir (43,44). Cohen ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada psoriasisli hastalarda metabolik sendrom 1,3 kat, iskemik kalp hastalığı 1,1 kat, diabetes mellitus 1,2 kat, hipertansiyon 1,3 kat ve obezite 1,7 kat daha fazla bulunmuştur (44) Obezite ve Leptin Obezite adipoz doku kitlesinin normalden fazla olması durumudur. Adipoz kitleyi direkt ölçen bir yöntem olmadığı için obezitenin değerlendirilmesinde günümüzde en yaygın kullanılan yöntem body mass index (BMI) in ölçülmesidir. BMI; kilogram cinsinden ağırlığın metre cinsinden boyun karesine bölünmesiyle (kg/m²) hesaplanır. BMI in 30 kg/m² den yüksek olması her iki cinste de obezite olarak kabul edilir. 18,5-24,9 arası normal, 25-29,9 arası kilolu (overweight), 30-39,9 arası obez, 40 üzeri BMI ise morbid obez olarak kabul edilir. Obezitenin değerlendirilmesinde kullanılan bir diğer yöntem de bel çevresi ölçümüdür. Abdominal yağlanmanın morbidite ve mortalite açısından kalça ve alt ekstremitelerdeki yağ birikimine göre daha önemli olduğu bilinmektedir. Bel çevresinin erkeklerde 102 cm, kadınlarda 88 cm üzerinde olması abdominal obeziteyi gösterir (45,46). Adipoz doku vücut için gerekli enerjinin depolanması yanında bir takım protein ürünler de sentezleyerek nöroendokrin ve immünolojik fonksiyonlarda bulunur. Bunlar içerisinde en çok bilinenlerden biri de leptin hormonudur. Leptin yapısal olarak sitokinlere benzeyen, 16kDa büyüklüğünde protein yapısında bir hormondur. Đlk kez Zhang ve arkadaşları tarafından 1994 de tanımlanmıştır. 7. kromozomun uzun kolundaki (7q31) obese (ob) genince kodlanır. Başlıca gıda alımı, iştah ve enerji metabolizmasının düzenlenmesinde görevlidir. Etki mekanizmasını hipotalamustaki reseptörlerine bağlanarak gerçekleştiren leptin, oreksijenik nöropeptitlerin (Nöropeptit-Y, AgRP [agouti-related peptide], orexin, galanin) sentez ve salgılanmasını inhibe ederken anoreksijenik nöropeptitlerin (proopiomelanocortin [POMC], neurotensin, cocaine- and amphetamine-regulated 20

31 transcript [CART], corticotropin-releasing hormone [CRH]) salınımını arttırır. Böylece enerji harcanmasını attırtır, iştah ve besin alımını azaltır. Leptinin yağ hücrelerinden salınımı vücut yağ miktarı ile orantılı olup, plazma konsantrasyonları obezite göstergeleri olan vücut yağ kitlesi ve BMI ile direkt korelasyon gösterir (11,12). Besin alımı, insülin, glukokortikoidler, ateş, akut infeksiyon, TNF-α ve IL-1 leptin salınımını arttırırken; açlık, katekolaminler, testesteron ve uzun süre soğuğa maruziyet salınımı azaltmaktadır. Ayrıca serum düzeyleri kadınlarda erkeklere oranla daha yüksek saptanmıştır (11-13). Leptinin enerji metabolizmasının düzenlenmesinden başka cinsel gelişim, üreme, hematopoez, fetal gelişim, sempatik sinir sistemi aktivasyonu, immünite ve anjiogenez üzerinde de önemli rolleri olduğu saptanmıştır (11-13,47). Leptin hem doğal hem de edinsel immünite üzerinde etkindir. Leptin yapısal olarak IL-6, IL-12, IL-15 ve G-CSF ile benzerlik gösterirken, leptin reseptörü de IL- 6, IL-12 reseptörlerinin bulunduğu klas-i sitokin reseptör ailesinin üyesidir (48). Leptin özellikle hücresel immünite üzerinde etkili olup konjenital leptin eksikliği olanlarda T hücre proliferasyonu ve sitokin üretiminin bozulduğu gösterilmiştir (8). Naif T lenfositlerin proliferasyonunu ve IL-2 salınımını arttırırken, bellek T hücrelerinden IFN-γ üretimini arttırdığı gösterilmiştir. T lenfositlerin Th1 yönünde matürasyonunu sağlarken Th2 immün cevabı baskılar. Ayrıca T lenfositlerin strese bağlı apoptozunu inhibe eder (8,14). Monosit ve makrofajların aktivasyonunu arttırarak bu hücrelerden IL-1β, IL-6, TNF-α ve IL-12 salınımını sağlar (8). Ayrıca keratinositlerin proliferasyonunu sağladığı ve anjiogenezi de stimüle ettiği gösterilmiştir (49,50). 21