2. GENEL BLGLER. 2.1 Ateroskleroz ve Aterotromboz

Transkript

1 1 1. GR ve AMAÇ Dünyada olduu gibi ülkemizde de ölüm nedenlerinin baında iskemik hastalıklar gelmektedir. Bunların altında yatan neden ise ateroskleroz ve bunun üzerine yerleen trombüstür. Aterosklerotik damar hastalıı yaamın erken dönemlerinde balar ve hayat boyu devam eder. Türk Erikinlerinde Koroner Arter Hastalıı Risk Faktörleri (TEKHARF) çalıması verilerine göre 2000 yılı itibariyle ülkemizde koroner arter hastası vardır ve bu rakam 2010 yılında yaklaık e ulaacaktır. Ülkemizde her yıl yaklaık kii koroner arter hastalıına balı ani ölüm nedeniyle kaybedilmektedir. 14 ST yükselmeli akut miyokard infarktüsü (STEMI) olguların çounda aterosklerotik plak yırtılması ile açıa çıkan trombojenik maddelerin bir yandan trombositleri, dier yandan trombin yoluyla koagülasyon mekanizmasını uyarması ile koroner içi tıkayıcı trombüs gelimesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Koroner arter tam tıkandıında yeterli kollateral dolaım da yoksa, ilerleyici myokard nekrozu gelimektedir. Bu nedenle Akut myokard infarktüsü (AMI) nde reperfüzyonun mümkün olduunca hızlı salanması gerekmektedir. AMI da perkütan koroner giriim (PKG) ilk kez 1982 yılında uygulanmıtır lı yıllarda trombolitik tedavi ile karılatırılmalı çalımalarda trombolitik tedaviye alternatif olarak önem kazanmaya balamıtır yılında Puel ve arkadaları giriimsel koroner arter hastalıı tedavisindeki en önemli ikinci bulu olan intrakoroner stent implantasyonunu gerçekletirmilerdir lı yıllarda stentlerin optimal implantasyonu ve ikili antitrombosit tedavi sayesinde stent trombozu sorunu büyük oranda çözülmesiyle stentler yaygın olarak kullanılmaya balanmıtır.

2 2 AMI lı hastalarda klinik sonlanımın, tekrarlayan kardiyak olayların ve mortalitenin öngörülmesi, bu hastalarda risk sınıflamasının yapılabilmesini ve optimal tedavinin verilebilmesini salar. Akut MI lı hastaların kısa ve uzun dönem sakalımlarının belirlenebilmesi amacıyla pek çok çalıma yapılmaktadır. nflamasyonun aterosklerozun tüm evrelerinde önemli rol oynadıını bilinmektedir. 3,4 nflamatuar belirteçlerle ilgili aratırmalar her geçen gün artmaktadır. Fibrinojen, serum amiloid A proteini (SAA), intörlökinler (IL) ve C- reaktif protein (CRP) gibi inflamatuar belirteçler, koroner arter hastalıının risk belirlemesinde ve akut koroner sendromlarda klinik sonlanımın öngörülmesinde pek çok çalımada aratırılmıtır. CRP, ST yükselmesiz akut koroner sendromlarda erken giriime ramen kardiyak olaylarla ilikilidir. Akut koroner sendromlarda erken ve uzun dönem mortalitenin güçlü bir öngörücüsüdür. 5 CRP, akut faz reaktanı olarak sentezi AMI dan 6 saat sonra salınır ve yaklaık 50 saat sonra tepe düzeyine ulaır. 6,7 Akut MI öncesinde yükselmi CRP düzeylerinin tespiti hastalarda riskli grubu belirlemek açısından önemlidir. Ancak akut ST yükselmeli MI da semptom balangıcının ilk 6 saati içindeki serum CRP düzeylerinin klinik sonlanımla ilikisinin aratırıldıı kısıtlı sayıda çalıma bulunmaktadır. 8,9 Bu çalımada Akut ST yükselmeli MI lu hastalarda klinik sonlanımın öngörülmesinde hs-crp düzeyinin önemini göstermeyi amaçladık.

3 3 2. GENEL BLGLER 2.1 Ateroskleroz ve Aterotromboz Ateroskleroz; orta ve büyük çaplı arterlerin, intima ve mediasında önce endotel fonksiyon bozuklukları ile balayan, sonra aterosklerotik plak geliimi ile süregelen, hayatın çok erken dönemlerden itibaren kesintisiz devam eden yaygın yapısal hastalııdır. 10 En sık koroner arterler, aort, iliofemoral arterler, karotis tutulurken daha düük sıklıkla intrakraniyel arterler de tutulmaktadır. Bozulmu endotel yapısı ve inflamasyon aterosklerotik olayın balamasında ve ilerlemesinde önemli rol oynar. Arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoproteinlerin birikmesine karı karmaık bir inflamatuar ve fibroproliferatif yanıttan meydana gelir. 11 Aterotromboz, aterosklerotik zeminde gelien tromboz olayı olarak tanımlanır. 12,13 Tromboz, trombosit aktivasyonu ve agregasyonu sonucu gelien aterosklerozun en önemli komplikasyonudur. Plaktaki trombotik olaylar, damarlarda tıkayıcı lezyonların olumasına sebep olarak akut iskemik semptomlara yol açan klinik durumları oluturur. Aterosklerotik ve tromboz olarak adlandırılan bu iki ayrı süreç birbriyle sıkı bir etkileim içindedir ve aterotromboz olarak tanımlanır Ateroskleroz Epidemiyolojisi Koroner aterosklerotik hastalıkların (KAH) tedavisinde devam eden gelimeler dolayısıyla giderek daha ileri yalarda görülmesine ramen insanlar bu hastalıklar nedeniyle ölmeye devam etmektedirler. Dünya Salık Örgütü verilerine göre 1998 yılı itibariyle iskemik kalp hastalıına balı ölümler tüm dünyadaki yıllık

4 4 ölümlerin %13.7 sinden sorumludur ve her iki cinsiyette bir numaralı ölüm sebebini olutururlar. Uzun yıllardır aterosklerozun en erken lezyonu olan yalı çizgilenmenin erken çocukluk döneminde aortada görüldüü bilinmektedir. Ancak bugün aterosklerozun fetal gelime döneminde, özellikle hiperkolesterolemisi olan annelerin fetüslerinde baladıı biliniyor. Bu nedenle, bu hastalıın tehlikeli sonuçlarının önüne geçebilmek için yaam boyu çaba harcanması gerekmektedir. 15 Etiyolojik, patofizyolojik, klinik ve epidemiyolojik açılardan karmaık olmasına ramen ateroskleroz önlenebilir bir hastalıktır. Temel klinik çalımalar aterosklerotik klinik olayların insidansının çok fazla varyasyon gösterdiini ortaya koymaktadır. Örnein orta yataki erkeklerde akut miyokard enfarktüsü (AMI), aynı yataki kadınlara göre 3-4 kat daha fazladır. Aterosklerotik hastalıkların insidansı nispeten kısa süreler içerisinde hem olumlu hem de olumsuz yönde radikal olarak deiebilmektedir. Bu deiiklikler sadece genetik faktörlerle açıklanamayacak kadar hızlı ve sıktır. Bu da akla çevresel yada davranısal deiikliklerin etkilerini getirmektedir. Tüm popülasyonlarda yapılan çalımalar, aterosklerotik hastalıkların yükünü azaltmaya yönelik programların planlanması ve deerlendirilmesine yöneliktir. Bu çabaların nerelerde younlaması gerektiini belirlemek için, aterosklerozun modifiye edilebilir risk faktörlerini ve bunların toplum içerisinde nasıl daıldıını anlamak gerekir Ateroskleroz Risk Faktörleri Aterosklerozla ilgili olarak yapılan çalımalarda ve çok deikenli analizlerde risk faktörü olarak beliren faktörlere major risk faktörleri denir.major risk faktörleri popülasyondaki risk artıının %90 ından sorumludur. 13,14,16,17

5 5 Tablo Ateroskleroz Risk Faktörleri Geleneksel Faktörler Yeni Risk Faktörleri Sabit faktörler Modifiye edilebilen Ya Sigara C-Reaktif Protein Aile hikayesi Hipertansiyon Homosistein Etnik köken Hiperlipidemi Lipoprotein-a Cinsiyet Diyabet, insulin rezistansı Fibrinojen Obesite Fibrin Sedanter yaam D-Dimer Mental stress,depresyon Major Risk Faktörleri 1. Ya: Amerikan Kalp Birlii klavuzlarında erkeklerde 45 ya ve üstünde, kadınlarda 55 ya ve üstünde olmak üzere önemli bir risk faktörüdür. Avrupa Kardiyoloji Dernei 2003 Hipertansiyon Klavuzu nda ise risk faktörü olarak erkeklerde 55 ya ve üstü, kadınlarda 65 ya ve üstü alınmaktadır. 2. Cinsiyet: Erkek cinsiyet bir çok çalımada balı baına bir risk olarak belirmektedir. Aterosklerotik damar hastalıı erkeklerde yıl daha erken balamakta olup sıklıı kadınlardan 3-6 kat fazladır. 3. Aile hikayesi: Ailede veya 1.derece akrabalardan erkek olanlarda 55 yaın, kadın olanlarda 65 yaın altında koroner arter hastalıının bulunması major risk faktörü olarak kabul edilir. Ailesinde erken aterosklerotik kalp hastalıı öyküsü olanlarda erken ateroskleroz riski 12 kat fazladır. 4. Sigara: En önemli düzeltilebilen risk faktörüdür.endotel fonksiyonlarını bozar, HDL düzeylerini düürür, kan fibrinojen düzeyini ve trombosit fonksiyonlarını arttırır, sekonder polisitemiyi arttırır. Bu etkilerle protrombotik bir etki oluturur. Sigara içmeyenlerde dahi pasif içiciliin koroner riski arttırdıı gösterilmitir. 18

6 6 Sigara, MI yanında ani ölüm, aort anevrizması, periferik damar hastalıı, iskemik inme riskini de arttırır. Bu etkiler doz baımlıdır ve 1 ile 4 sigaradan balayarak risk artmaktadır. Sigaranın bırakılmasıyla koroner risk 36% azalmaktadır Hipertansiyon: Epidemiyolojik çalımaların çou sistolik ve diastolik kan basıncının koroner riski arttırdıını göstermitir. Bilinen hastalıı KVH olanlarda mortalite ve inmeyi arttırıcı etkisi daha belirgindir. 20 Framingham çalımasında yüksek-normal (sistolik mmhg, diastolik mmhg veya her ikisi) kan basıncının riski iki kat arttırdıı gösterilmitir. 21 Diastolik kan basıncında 11 mmhg, sistolik kan basıncında 20 mmhg düüle inmede 63 %, KAH riskinde 46% düü izlenmektedir. 6. Hiperlipidemi: Serum kolesterolü yükseklii ile aterosklerotik damar hastalıı geliimi arasında sürekli, dereceli ve kuvvetli bir iliki olduu yapılan çok sayıda epidemiyolojik çalımada gösterilmitir. Aterosklerozda lipidlerin rolü hakkında bildiklerimiz dier risk faktörleri hakkında bildiklerimizden bir hayli fazladır. Kolesterol hipoteziyle birlikte LDL- K nın (düük younluklu lipoprotein kolesterol) en aterojenik lipoprotein olduu bilinmektedir. LDL nin yüksek oluunun önemi ve LDL nin düürülmesinin yalnızca KAH riskini azaltmadıı aynı zamanda KAH morbidite ve mortalitesini, bazı vakalarda, total mortaliteyi anlamlı olarak azalttıı ortaya çıkarılmıtır de yayımlanan NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Programme-Adult Treatment Panel III) kriterlere göre total kolesterol <200 mg/dl olması normal, >240 mg/dl yüksek olarak benimsenmitir. HDL kolesterolün erkekte <40 mg/dl, kadında <50 mg/dl olması düük, HDL kolesterolün >60 mg/dl olması yüksek olarak deerlendirilmektedir. Avrupa Kardiyoloji Dernei nin 2003 te yayımladıı Avrupa Klavuz undaki lipid deerleri ise biraz farklıdır: Total kolesterol <190 mg/dl (5 mmol/l) ve LDL <115 mg/dl (3 mmol/l) düük olarak deerlendirilir. KKH ve diyabeti olanlarda ; total kolesterol <175 mg/dl (4,5 mmol/l), LDL <100 mg/dl (2,5 mmol/l) olması gerektii belirtilmitir. HDL nin erkeklerde <40 mg/dl (1.0 mmol/l), kadınlarda <46 mg/dl (1.2

7 7 mmol/l) olması ve trigliseridlerin >150 mg/dl (1.7 mmol/l) olması artmı KKH riskiyle ilikilidir. TEKHARF çalımasında Total kolesterol/hdl oranının 5 den yüksek olmasının gelecekteki koroner olayların en iyi öngördürücülerinden biri olduu gösterilmitir. 7. Diabetes Mellitus ve Metabolik Sendrom: Diyabet varlıı koroner kalp hastalıına edeer olarak görülmektedir. Kardiyovasküler riski 2-8 kat arttırmaktadır. KVH risk klinik diyabet görülmeden önce balamaktadır. nsülin rezistansı KVH açısından major risk faktörü olarak görülmektedir. Hipertrigliseridemi, insülin rezistansı, glukoz intoleransı, düük HDL, mikroalbuminüri, santral obesite, hipertansiyon olarak tanımlanan metabolik sendrom da risk faktörü olarak deerlendirilmektedir. NCEP ATP III klavuzuna göre belirtilen kriterlerden üçünün olması metabolik sendrom olarak tanımlanır. Bu kriterler; glukoz intoleransı (>110 mg/dl), hipertrigliseridemi (>150 mg/dl), düük HDL (kadınlarda <50 mg/dl, erkeklerde <40 mg/dl), yüksek kan basıncı (>130/85 mmhg) ve santral obesite (kadınlarda bel çapı >88 cm, erkeklerde >102 cm) varlııdır. Kuopio nun skemik Kalp Hastalıı Risk Faktörü çalımasında metabolik sendromu olan hastalar, kardiyovasküler ve tüm nedenlere balı artmı mortalite göstermitir. 22 Minör Risk Faktörleri arasında obesite, fizik aktivite azlıı, hipertrigliseridemi ve stressli kiilik yapısı sayılabilir Yeni Aterosklerotik Risk Faktörleri Kan lipidlerinin önemine ramen myokard enfarktüslerinin yarısı belirgin hiperlipidemisi olmayanlarda görülmektedir hastanın dahil edildii bir çalımada erkeklerin %15 inde, kadınların %19 unda hiç bir klasik risk faktörü olmadıı görülmütür. 23 Vasküler risk belirlenmesinin gelitirilmesine ihtiyaç

8 8 duyulmaktadır ve bu yüzden yeni risk faktörlerinin tanımlanabilmesi amacıyla bir çok çalıma yürütülmektedir. Homosistein Metionin metabolizması ile ilgili kalıtsal hastalıklar, ciddi hiperhomosisteinemiye (plazma düzeyi >100 mol/l) neden olarak erken aterotromboz ve venöz tromboemboli riskini ciddi olarak arttırır. Toplumda hafif ve orta dereceli hiperhomosisteinemi (plazma düzeyi > 15 mol/l) folik asitin diyetle alınımının yetersiz olmasına balı olarak sık görülmektedir. 24 Metotoksat ve karbamazepin gibi folat antagonisti tedavisi alınmasına ve hipotiroidizm veya böbrek yetersizlii nedeniyle bozulmu homosistein metabolizmasına balı olarak homosistein seviyeleri yükselebilir. Yeni klavuzlar homositein düzeyinin rutin ölçümünü desteklenmemektedir. Daha önceki yapılan çalımalarda plazma homosistein düzeyiyle koroner risk arası pozitif iliki bildirilmi olmasına ramen bu çalımalardaki sonuçlara gereinden fazla deer verilmi ve MI sonrası riskle neden sonuç ilikisinin bulunmadıı görülmütür. 25 Yakın zamanda yapılan nmeden Korunmada Vitamin Tedavisi çalımasında folik asit tedavisi ile homosistein düzeyinde orta derecede azalmanın damarsal sonlamımlar üzerine etkisi bulunmamıtır. 26 Homosistein düzeyinin tespiti; geleneksel risk faktörleri olmayan, böbrek yetmezlii, erken ateroskleroz, genç yata ailede MI öyküsü veya inme öyküsünün bulunduu özgün hasta populasyonlarında uygun olabilir. Sekonder koruma çalımalarında yükselmi homosistein düzeylerinin kötü prognozla ilikili olduunu gösterilmitir. 27

9 9 Fibrinojen ve D-Dimer Plazma fibrinojen düzeyi platelet agregasyonunu ve kan akıkanlıını etkiler, plazminojen balanmasıyla etkileir ve trombinle beraber pıhtı oluumunun son basamaını yönlendirir. Fibrinojen; ya, obesite, sigara, diabet, LDL kolesterol düzeyi, alkol kullanımı, egzersiz düzeyi ve ters olarak HDL düzeyi ile ilikilidir. 28 Fibrinojen CRP gibi bir akut faz reaktanıdır ve inflamatuar yanıtla artar. Gothenburg ve Framingham kalp çalımalarında fibrinojen düzeyi ile gelecek kardiyovasküler risk arasında anlamlı pozitif iliki saptanmıtır. 29,30 Fibrinojen ölçüm ve standardizasyonun yetersiz olması, bir çok çalımada CRP ye göre prediktif deerinin daha az olması 31, fibrinojenin düürülmesinin klinik sonlanıma etkisinin aratırıldıı çalımalarda yararının tespit edilememesi nedeniyle fibrinojenin klinikte deerlendirilmesi sınırlı kullanım alanı bulmutur. Fibrin D-dimer, dolaımdaki fibrin döngüsünün geniliini yansıtır. Klinikte D-dimer in arteryel trombozu öngörmede kullanılması sınırlıdır. üpheli venöz tromboemboli deerlendirilmesinde güçlü klinik kullanıma sahiptir. 32 Fibrinolitik sistem belirteçleri; Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1), doku plazminojen aktivatörü (tpa) arasındaki dengesizlik bozulmu fibrinolizise neden olur. PAI-1 düzeyleri sabah saatlerinde tepe yapar. Sabahları platelet aktivitesinde artma ile beraber PAI-1 in artmasıyla hipofibrinolitik bir durum oluur. Myokard infaktüsünde sabah saatlerindeki artmı riske katkıda bulunur. Viseral obesite PAI-1 üretiminin artıına neden olur. nsülin rezistansına hipofibrinolizis

10 10 elik eder. Metabolik sendrom durumunda PAI-1 düzeyleri CRP gibi kardiyak olayların ve tip 2 diyabet geliiminin öngörücüsüdür. 33 Fibrinolitik belirteçlerin geleneksel risk faktörlerine ek olarak kullanımını destekleyen data bulunmamaktadır. PAI-1 aktivitesinin direkt ölçülmesi klinikte zordur ve özel antikoagülanlar, flebotomi teknii gerektirir. Lipoprotein-a Apo(a) proteinine disülfit köprüsüyle balı LDL partikülü ve apo B-100 bileimi içerir. Lipoprotein (a) ile plazminojen arasındaki homoloji lipoproteinin endojen fibrinolizisi inhibe edebilecei olasılıını ortaya çıkarmıtır. Yeni çalımalar lipoprotein (a) nın doku faktörü yoluna balanarak inhibe ettiini ve PAI-1 sentezini arttırdıını göstermektedir prospektif çalımanın metaanalizinde lipoprotein düzeyleri yüksek olan bireylerin 1.6 kat artmı riske sahip olduu ortaya çıkmıtır. 35 Lipoprotein(a) nın risk belirteci olarak klinikte kullanımı hiperfibrinojenemi veya homosistein düzeyi artıının elik ettii durumlar, bilinen koroner arter hastalıı veya renal yetmezlii olan hastalar, tip 2 diyabet veya hiperlipideminin bulunduu yüksek riskli gruplarda kullanımının yararlı olduuyla ilgili çalımalar bulunmaktadır Ateroskleroz Etyopatogenezi Ateroskleroz Hipotezleri Aterosklerozun oluması ile ilgili olarak yıllardır çeitli teoriler öne sürülmütür. Son olarak kabul edilen hipotez damar duvarında gelien inflamasyonun aterosklerozu balattıı ve ilerlettiidir.

11 11 Lipid hipoprotezi: 1913 te Anitschow tarafından ortaya atıldı. Aterosklerozun damar duvarında lipid birikmesi ile olutuu gösterildi. Bu teori lipidleri yüksek olanlardaki aterosklerozu izah edebilir. Trombojenik hipotez: Bu hipoteze göre; aterosklerotik lezyonlar, luminal trombüsün arteryel duvarın içine yava yava girmesiyle oluur. Bu hipotez immatür damarlardaki ilerlemi lezyonları izah etmez. Oysa trombüs, sebep deil bir sonuçtur. Hasara Yanıt Hipotezi: 1856 da Virchow tarafından ileri sürüldü. Aterosklerozla ilgili dejeneratif deiikliklerin hasara karı arteryel intimanın iyileme eklindeki yanıtı sonucunda olutuuna inanıldı. Modifiye hasara yanıt hipotezi: 1973 te Russel Ross ve John Glomset hasara yanıt hipotezini modifiye ettiler. Endotel yaralanması veya hasarına karı aırı damar düz kası hücresi proliferasyonu sonucunda, aterom plaın oluumu gösterildi. Bu hipotez daha sonra revize edildi: Endotel disfonksiyonun aterosklerozun temelinde rol oynadıı fark edildi. Bu hasar yapıcı ajanların risk faktörleri (DM, hiperlipidemi, okside LDL, hipertansiyon, sigara) olduu bilinmektedir. nflamasyon Teorisi: Son çalımalar, Ross un hipotezinin devamı olarak, endotelyal disfonksiyonun ateroskleroz temelinde rol oynadıını; fakat inflamasyonun aterosklerozun her basamaında en göze çarpan özellik olduunu göstermitir. Bu sürecin merkez rolünü alan hücreler; endotelyal, inflamatuar ve düz kas hücreleridir. Endotelyal disfonksiyon; endotelin bariyer olma özelliini, seçici geçirgenliini ve antitrombosit yapısını bozar. Bunun sonucunda gelien inflamatuar ve proliferatif olaylar dizisi aterosklerotik plaın olumasına neden olur. Endotelde geveme ile

12 12 kasılma, pro-trombojenite-antitrombojenite, proliferasyon-antiproliferasyon arası denge bozulur. Sıçanlarda uygulanan genetik çalımalar, ateroskleroz basamaklarının anlaılmasında çok önemli ilerlemelere yol açmıtır. Hiperkolesterolemi gibi aterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanında ilk saptanan deiiklikler subendotelyal intimada serum lipidlerinin ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada düük younluklu lipoprotein (LDL) düzeyleri yükseldii zaman çok miktarda LDL endotelden geçerek intimaya girer. Bu bölgede mikrodamarlar yetersiz olduu için LDL nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır. LDL, intimada agregasyon, oksidasyon ve LDL partiküllerinin parçalanmasını içeren bir seri modifikasyona urar. LDL nin oksidasyonuyla ortaya çıkan modifiye lipidlerden bazıları endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol oynayabilir. Çeitli inflamatuar uyarılar ve okside LDL ile aktive olmu endotel hücreleri, aktive T hücreleri, düz kas hücreleri ve makrofajlar; adezyon moleküllerini (VCAM-1, ICAM-1, 2), sitokinleri (IL-1,IL-6, IL-4, TNF), kemokinleri (MCP- 1,IL-8) ve büyüme faktörlerini (PDGF,FGF) salgılar. Endotel hücreleri tarafından salınan lökosit adezyon molekülleri monosit ve T hücrelerinin endotele yapımasını salar. Damar hücresi adezyon molekülü-1 (VCAM-1), monositler ve T lenfositleri için bir reseptördür. VCAM-1 erken aterogenezde sadece aterom plaktaki monosit ve T hücrelerinden salınan integrin (VLA-4) ile etkiletii için önemlidir. 39 Selektinler bir baka grup lökosit adezyon molekülleridir. E-selektin (endotelyal selektin) polimorfonükleer lökositlerin çarılmasını salar. P-selektin (platelet kaynaklı) ateromada lökositlerin çarılmasında daha ve lökositlerin endotel üzerinde yuvarlanma hareketi yapmalarında etkilidirler. Endotel yüzeyine yapımı lökositlerin migrasyonunu, endotelden geçiini kemokinler salar. 40 Kemotaktik sitokinlerin uyarıları mononükleer hücrelerin endotel tabakasından subendotelyal

13 13 intima içerisine göçünü balatır.monosit kemokin proteini-1 (MCP-1) endotelden okside LDL ve çeitli uyarılarla salınır. IL-6, esas olarak prokoagülan sitokindir. Fibrinojen, plazminojen aktivatör inhibitörü tip1, CRP düzeylerini arttırır. Salgılanan kemotaktik maddelerle lezyonlu alana göç eden monositler inflamatuar sitokinler salgılar. IL-1, TNF, CRP gibi sitokinler, adezyon moleküllerinin salınımın arttırır ve endotele daha çok lökosit ve LDL balanmasına neden olurlar ve trombojenisiteyi arttırırlar. CRP aynı zamanda monositleri uyararak koagülasyonda rol oynayan doku faktörü salınmasını arttırır. Endotel kaynaklı Nitrit Oksitin (NO) salınımı hasarlı damar bölgesinde azalır. KVH geliimiyle NO üretiminin azalması yakından ilikilidir. NO; trombositlerin damar duvarına tutunmasını, agregasyonunu, lökositlerin endotele tutunmasını, vazokonstriksiyonu ve düz kas hücresi proliferasyonunu baskılar. CRP, NO üretimini baskılar. Böylece NO azalması protrombotik, proinflamatuar olaya katkıda bulunur. Endotele tutunduktan sonra subendotelyal alana göçeden monositler burada makrofaja dönüürler. Bu süreç, aktif edilmi damar hücreleri tarafından üretilen monosit-koloni stimüle edici faktör (M-CSF) tarafından balatılır. Makrofajlar okside LDL yi fagosite ederek köpük hücresine dönüür ve yalı çizgilenmeyi balatırlar. Yalı çizgilenme esas olarak salam endotelde köpük hücrelerinin, bir miktar T hücresi ve ekstrasellüler kolesterolle birlikte birikmesidir. Klasik LDL reseptörü dıında çeitli moleküller; scavenger reseptör, çöpçü reseptörler denilen moleküller, köpük hücre oluumuna neden olan fazla miktarda lipid alınımını salarlar. 41 Dier modifiye lipoproteinlere balanan ve köpük hücresi oluumuna katılan moleküller; CD36 ve macrosialin dir. Makrofajlar aterosklerotik hücre birikimininde en çok bulunan hücrelerdir. Köpük hücreleri sadece lipid rezervuarı olarak görev yapmaz. Bu hücreler aynı

14 14 zamanda proinflamatuar aracılar, sitokinler, kemokinler, PDGF ve superoksit anyonu gibi okside ajanlardan zengindir. Bu aracılar inflamasyonu balatır ve lezyonun progresyonuna katkıda bulunur. Aynı zamanda aktive T ve mast hücreleri de endotele tutunurlar. Bütün hücreler lipid havuzundan oluan fibröz kılıf ile kaplı ateromatöz lezyonun oluumuna katkıda bulunurlar. Bu hücreler metalloproteinazların üretimini salar. Bu proteolitik enzimler kollajenin parçalanmasına ve fibröz kılıfın bozulmasına neden olur; doku faktörü ve ateromatöz yıkıntının kanla temasını salayarak tromboz oluumunu destekler. Son yıllarda sıçanlarda uygulanan genetik çalımalar, ateroskleroz basamaklarının anlaılmasında çok önemli ilerlemelere yol açmıtır. Hiperkolesterolemi gibi aterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanında ilk saptanan deiiklikler subendotelyal intimada serum lipidlerinin ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada düük dansiteli lipoprotein (LDL) düzeyleri yükseldii zaman çok miktarda LDL endotelden geçerek intimaya girer. Bu bölgede mikrodamarlar yetersiz olduu için LDL nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır. LDL, intimada agregasyon, oksidasyon ve LDL partiküllerinin parçalanmasını içeren bir seri modifikasyona urar. LDL nin oksidasyonuyla ortaya çıkan modifiye lipidlerden bazıları endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol oynayabilir. T hücreleri de makrofajlar gibi arterin intimasına aktive olmu endotele balandıktan sonra girerler. Tanıdıkları antijen bulunursa T hücreleri oluan lezyonun içerisinde tekrar aktive olabilirler. T hücrelerinin aktive olması doal immun yanıtı balatır. nsanda, T hücrelerinin plaktan izole edilmesi ve klonlanması, bunların önemli bir bölümünün okside LDL yi tanıdıını göstermitir. Ateroskleroz için okside LDL ye ek olarak dier bazı antijenler de bu immun yanıtı uyarırlar. Isı ok proteini 60 (HSP 60), beta-2 glikoprotein 1b, okside LDL, Chlamydia pneumoniae proteinleri gibi bazıları sadece T hücre baımlı antijenler olarak görev yapmazlar, aynı zamanda inflamasyonu balatmak üzere direkt olarak makrofajlar üzerine de etki ederler.

15 15 Aktivasyondan sonra üretilen T hücre sitokinleri, makrofajları, endotel ve düz kas hücrelerini aktive eden proinflamatuar sitokinlerdir ancak aynı zamanda inflamasyonu baskılayabilir ve fibrozisi balatabilirler. En önemli T hücre sitokini önemli vasküler aktivitesi bulunan gamma-interferondur. Gamma-interferon, makrofajları uyaran temel sitokindir. Aktifleen makrofaj, tümör nekroz faktörüalfa (TNF-) ve interlökin-1 gibi inflamatuar sitokinleri salgılar, proteolitik enzimleri açıa çıkarır ve büyük miktarlarda toksik oksijen ve nitrik oksit (NO) radikalleri üretir. Ayrıca TNF-, prokoagülan aktiviteyi uyarır ve endotel yüzeyinde fibrinolitik ve antifibrinolitik faktörler arasındaki dengeyi deitirir. Tüm bu etkiler aterosklerozu uyarır. Yalı çizgilenmenin klinik önemi yoktur. Ancak, bazı yalı çizgilenmeler fibrin ve ya içeren gerçek aterosklerotik plaklara dönüürler. Bu durum, karakteristik olarak, hemodinamik zorlanma bölgelerinde olur. Aterosklerozun kompleks plaklar haline dönümesinde düz kas hücreleri rol oynar. Düz kas hücreleri, subendotelyal aralıa göç ederler, bölünürler ve ekstrasellüler matriksi sentezlerler. Aterosklerotik plak komplikasyonlarında düz kas hücrelerinin çoalması kadar apoptozisi rol oynar. Düz kas hücrelerinin birikimi hücre çoalması ile ölümü arasındaki dengeye balıdır. lerlemi aterosklerotik plaın önemli kısmını hücredıı matriks kısmı oluturur. Düz kas hücrelerinden fazla miktarda kollajen üretimini salayan uyarılar; PDGF ve TGF-ß dır. Hücredıı matriksin birikiminde de matriks moleküllerinin biyosentezinin matriks metalloproteinazlarla (MMP) dengesine balıdır. Hücredıı matriksin MMP larla yıkımından ortaya çıkan makromoleküller düz kas hücrelerinin media tabakasından intimaya göç etmesine neden olur. Sonuçta lezyonun lipid dolu çekirdeini, endotelyal yüzeyden ayıran fibröz bir apka oluur. Bu apka, çevresinde kendi matriksinin kalın tabakaları bulunan uzun düz kas hücrelerinden oluur.

16 16 Fibröz apka oluumunu balatan uyarılar, muhtemelen düz kas aktivasyonunu uyararak etki ederler. Bundan sonra hücre göçü, proliferasyonu ve hücrelerin kollajen ve proteoglikan sentezi devam edecektir. Düz kas aktivasyonunu uyaran faktörler olarak; temel fibroblast büyüme faktörü (bfgf) ve PDGF üzerinde durulmutur. Bu nedenle, yalı çizgilenmeden fibröz plaa dönüüm ile ilgili akla yakın bir senaryo, hemodinamik stresin ve/veya inflamatuar aktivasyonun, trombositler ve/veya makrofajlardan PDGF salınımına neden olmasıdır. Bu durum, düz kas hücrelerinin göç etmesini, bölünmesini ve fibröz apkayı oluturmasını uyarır Akut Koroner Sendromlar ve Akut Myokard nfarktüsü Akut Koroner Sendrom (AKS)Tanımı Koroner kan akımında ani azalma sonucu meydana gelir. En sık neden koroner aterosklerozun sebep olduu trombozdur. Bu durum vazokonstriksiyonla beraber olabilir ya da olmayabilir. Klinik prezentasyon ve sonuç; darlıın yerine, myokard iskemisinin ciddiyetine ve süresine balıdır. AKS ekil de özetlenmitir. Akut koroner Sendromlar ST elevasyonlu MI ST elevasyonsuz MI Q dalgalı Q dalgasız Kararsız angina ekil Akut Koroner Sendromların ematik çizimi

17 Akut Myokard nfarktüsü Patogenezi ve Patofizyolojisi Akut koroner sendromlar; aterosklerotik plakların, çeitli faktörler nedeniyle rüptürüne balı olarak gelien tam tıkayıcı veya daraltıcı tromboz sonucu oluur. ST segment yükselmeli myokard enfarktüsünde (STEMI) tıkayıcı ve persistan tromboz hakimdir. Ölümcül koroner trombüslerin çounun (2/3-3/4) sebebi, zedelenebilir (hassas) bir plaın yırtılmasıdır. Plak erozyonu gibi dier mekanizmalar geri kalan trombüslerin oluumunu açıklar. Genellikle yüksek dereceli stenozlarda görülen bir durumdur. Epikardiyal arterlerdeki yava ilerleyen yüksek dereceli stenozlar tam oklüzyona neden olabilirler fakat genellikle STEMI nü balatmazlar. Bunun olası nedeni ise bu lezyonların zaman içinde zengin bir kollateral oluturmalarıdır. Akut koroner sendromlarda angiografik olarak sorumlu lezyon genelde %50 nin altında darlık gösterir. Bazı hastaların bilinen geleneksel risk faktörleri dıında plak yırtılmasına sistemik yatkınlıkları bulunur. 52 Plak yırtılması sonucunda sistemik kanla plak materyallerinin teması sonucu; platelet aktivasyonu, agregasyonu, trombin oluumu ve en son trombüs görülür. 53 Oluan trombüs kan akımını engeller ve O 2 sunumu ile O 2 talebi arasında denge bozulur. AKS oluumunda rol oynaya faktörler ekil de özetlenmitir.

18 18 ekil : Akut koroner sendromların patogenezi KV: kardiyovasküler, NO: nitrik oksit, ACE: angiotensin konverting enzim, PDGF:platelet kaynaklı growth faktör, ICAM: intrasellüler adezyon molekülü, VCAM: vasküler, MCP-1: makrofaj kemotaktik faktör-1, PGI 2 : prostoglandin, CNP: c tip natriüretik peptit,tgf: transforming büyüme faktörü Matriks bileenlerinin dengesinin bozulması plak yırtılmasında son zamanlarda öne sürülen bir hipotezdir. Matriks bileenlerinin özellikle fibriler kollajenin yıkılmasına matriks-parçalayıcı metalloproteinazlar (MMP) neden olur. MMP aterosklerotik plaktaki makrofajlar, köpük hücreleri ve az miktarda düzkas hücreleri ve endotel hücreleri tarafından salınır Hassas plakların yapısal özellikleri, stress durumları (intraluminal basınç artıı-skb artma, taikardi), fibröz kılıfın omuz bölgesine yakın plak bölgeleri plak yırtılmasında etkili faktörlerdir. 53 Fizyolojik parametreler; SKB, kalp hızı, kan vizkositesi, PAI-1 düzeyi, plazma kortizol düzeyi, epinefrin düzeyleri stress sonunda yükselir ve tromboza yatkınlık salarlar. Bu parametrelerin sirkadiyan (24

19 19 saatlik) ve mevsimsel deiiklik göstermesi; STEMI nun erken sabah saatlerinde, kı aylarında, doal afetlerden sonra olmasını açıklar. 54 Yırtılmaya eilimli plakların morfolojik özellikleri farklılıklar göstermektedir Tablo 2.2 de hassas plakların özellikleri gösterilmitir. Tablo 2.2 Hassas plakların histomorfolojik özellikleri Geni plaklar, pozitif (dıa doru büyümeye eilimli) remodeling Lipid içerii plak hacminin %40 (serbest kolesterol kristalleri, kolesterol esterleri, okside lipidler, doku faktörü) nflamatuar hücre (monosit-makrofaj, T-lenfosit, mast hücre) sayısının fibröz çatı ve adventisyada artması Düz kas hücresi ve kollajen içerii azalmı ince fibröz balık Artmı yeni damarlanma ST elevasyonlu bavuran hastaların %75 inde Q dalgaları oluurken %25 inde Q dalgası olumaz. Transmural olmayan enfarktlar genellikle daha önceden daha önceden ciddi darlık bulunan infarkt ile ilikili lezyonlardan kaynaklanır. Ciddi lezyonlar transmural infarkt olumasını engeller. Daha az ciddi hassas plakların yırtılmasıyla ST elevasyonlu MI ve transmural infarktlar oluur. Yeterli kollateral aın olması nekrozu önler ve klinik olarak sessiz koroner oklüzyon epizodlarına sebep olur. skemiden geri dönüümsüz infarkta giden deiiklikler dakikadan sonra balar. ekil de zamana karı myokard nekrozu gelimesinin ilikisi

20 20 gösterilmitir. Bu erken evrede reperfüzyon yapıldıında nekroz geliimi önlenir. Kurtarılmı myokard dokusu yani nekroz alanı/risk altındaki doku; koroner arterin tıkanma süresine, myokard O 2 tüketim seviyesine, kollateral kan akımı na balıdır. Erken reperfüzyon salanan myokard infaktüslü hücreler hücreiçi proteinleri (serum kalp enzimleri) hızla dıarı salgılarlar ve CKMB, Troponin T ve I nın kanda erken zirve yapmasına neden olurlar. ekil : Myokardial infarktüs balamasıyla zamana balı gelien biyokimyasal, histokimyasal bulgular. En üst ekilde tıkanmı arterin erken ve geç reperfüzyonu sonucu zamana balı gösterilmitir. Yaklaık ½ saatte çok ciddi iskemi olmasına ramen geri dönebilir olduu görülmektedir. 78 STEMI ile bavuran hastaların otopsi sonuçlarına göre %75 inde birden fazla koroner arterlerde ciddi lezyon (%75 darlık) tespit edilir. Yarısında ise 3 damar hastalıı bulunmaktadır. Yaayan MI lu hastaların koroner angiografilerinde ise daha çok bir damar hastalıına rastlanır. lk saatlerde yapılan koroner

21 21 angiografide %90 total oklüzyon saptanır. Kronik total oklüzyon her zaman MI ile ilikili deildir. MI oluumunu, kollateral kan akımının bulunması ve dier faktörler; lezyonun yeri, oluma hızı, besledii alanın genilii, myokardın metabolizması belirler. MI lu hastaların %5 inde koroner arterler normaldir. Çözülmü emboli, geçici platelet agregasyonu, uzamı koroner spazmı bu MI lerinden sorumlu olabilir. MI öncesi koroner angiografi yapılmı hastalarda ciddi lezyonların bulunması, daha az ciddi lezyonları olanlara göre daha sık STEMI ne neden olsa da tam oklüzyonların çounluu daha önceden tespit edilmi %50 den daha az ciddi lezyonlarda görülmektedir. Bu bulgu, STEMI nün daha önce rüptüre olmu nonkritik, lipidden zengin plaın, aniden rüptüre olması sonucu olutuu savını desteklemektedir Akut Myokard nfarktüsünün Doal Seyri Akut kalp krizinde tüm ölümlerin %30-50 si krizin birinci ayında olmaktadır. Bu ölümlerin yaklaık yarısı da ilk 2 saat içinde görülür. 55 Fibrinolitik tedavinin, primer perkütan koroner giriimin, aspirin kullanımının yaygınlamasıyla mortalite %25-30 lardan %6-7 lere kadar dümütür. Avrupa Kalp Aratırması sonuçlarına göre, ST segment yükselmesi gösteren akut koroner sendromlu hastalarda mortalite oranı ilk 1 ayda %8.4 dür. 56 WHO-MONICA aratırmacıları, koroner bakım için yeni tedavilerin gelitirilmesinin, toplum seviyesinde de koroner olaylarda ve 28 gün içindeki ölüm oranlarda azalmayla kuvvetli olarak ilikili olduunu göstermilerdir. 57

22 C-Reaktif Protein (CRP) C-reaktif protein, pnömokokal hücre duvarının C-Polisakkaritine balanan bir proteinden ismini alır. 58 CRP, be 23kD luk alt biriminden oluan pentraksin ailesinden olup, insan doal baııklık cevabında rol oynar. Primer olarak karacier hücreleri tarafından salınan ancak aterosklerotik intima tarafından da salındıı gösterilmi bir akut faz proteini olan CRP; oldukça duyarlı, nonspesifik bir inflamasyon, doku hasarı ve enfeksiyon belirtecidir. Akut inflamasyon uyarısından 6 saat sonra karacierden salgılanmaya balar ve tepe düzeyine 50 saat sonra ulaır. 59,60 Endotel hücrelerini, adezyon molekülleri ve selektinleri salgılamaları amacıyla uyarması gibi proaterojenik özellikleri vardır. 61 IL-6 ve endotelin-1 salgılanmasını uyarır ve insan endotel hücrelerinde NO sentetazın salınımını azaltır. 62 Makrofajları aktive ederek sitokin ve doku faktörü salgılanmasını salar. 63 Kalbin hasarlanmasıyla ve stent implantasyonu sonrası aterosklerotik plaın rüptürüyle serum düzeyi belirgin olarak artar. CRP damar vulnerabilitesini çeitli mekanizmalarla etkiler. Adezyon moleküllerinin, endotelyal PAI-1 salınımının artmasını, endotelyal NO aktivitesinin, makrofajlar tarafından LDL alınımının artmasını ve kompleman aktivasyonunun artmasını salar.

23 23 CRP nin güçlü bir prediktif deeri olması; uzun yarı ömürlü olması, depo edilebilir olması, diurnal deiim göstermemesi, ya ve cinsiyetten baımsız olması gibi özellikleriyle açıklanabilir. 64 Risk faktörü modeli Risk faktörleri(crp, LDL..) nflamasyon belirteci Ateroskleroz KVH Risk belirteci modeli Risk faktörü nflamasyon belirteci Ateroskleroz nflamasyon belirteci KVH ekil 2.3: KVH da inflamatuar belirteçlerin rolüyle ilgili alternatif modeller: risk faktör veya risk belirteci? 118 Aterosklerotik olayın ilerlemesinde inflamasyonun önemi son yıllarda ortaya konmutur. ekil 2.3 te ateroskleroz gelimesinde inflamasyon belirteçlerinin risk faktörü ve risk belirteci modelindeki rolleri gösterilmektedir. Patolojik olarak deerlendirildiinde aterosklerozisin tüm evreleri; balangıç, büyüme ve aterosklerotik plak komplikasyonları, hasara karı inflamatuar yanıt olarak deerlendirilebilir. Aterogenezisi uyaran sigara, hipertansiyon, lipoproteinler, hiperglisemi gibi risk faktörlerinin; monositlerin endotelyal hücrelere tutunmasını salayan adezyon moleküllerinin ve monositlerin subintimal alana ilerlemesini

24 24 salayan kemotaktik faktörlerinin salınmasını uyarıcı çeitli etkileri vardır. Monositlerin makrofajlara dönüümü ve kolesterol lipoproteinlerinin alınımı yalı çizgilenmeyi balatır. Devam eden hasar verici uyarılar makrofajların, mast hücrelerinin ve aktive T hücrelerinin aterosklerotik lezyon içine göç etmesine ve plaın büyümesine neden olur. Okside LDL düz kas hücrelerinin apoptozisle kaybına neden olan faktörlerden birisidir. Makrofajlar tarafından salınan metalloproteinazlar ve dier enzimler kollajenin parçalanmasına ve plak çatının incelmesine neden olur. Aterosklerotik plaın parçalanmasıyla aterojenik çekirdek kanla karılaır ve trombozu indükler. Aterogenesisin tüm basamakları inflamasyonun karakteristii olan sitokinleri, bioaktif molekülleri ve hücreleri içerir CRP ve dier inflamatuar belirteçlerin kullanımı Bu patofizyolojik kavramlar devam eden iltihabi sürecin tanımlanması ve monitorize edilmesini salar. Okside LDL, interlökin-1, TNF-, selektinler, IL-6 veya dier serum amiloid protein A(SAA), CRP gibi karacier kökenli proinflamatuar (iltihabi olayı tetikleyici) risk faktörleri; inflamasyonu ölçmek için kullanılan belirteçlerdir. Bu inflamatuar faktörler ateroskleroz dıında sistemik inflamasyonda da yükselebilmektedir. Bir çok epidemiyolojik çalıma inflamatuar belirteçlerle (beyazküre sayısı, fibrinojen gibi) KVH arası ilikiyi göstermitir. 65 Geni populasyonlu çalımalar MONICA (MONItoring trends and determinants in Cardiovascular disease

25 25 Augsberg center, Germany), 66 Toplumda aterosklerozis çalıması (Atherosclerosis Risk in Communities) 67, Kadınlar Salık Çalıması (the Women s Health Study) 68, Honululu Kalp çalıması 69 and the NHANES (National Heart and Nutrition Examination Survey) 70,71 sunulmutur. Bir çok çalıma hs-crp ve KVH arasında doza baımlı bir iliki göstermitir. Yeni belirteçler, interlökin-6 ve SAA ile ilgili çalımalar da benzer sonuçlar göstermitir. hs-crp ya, total kolesterol, HDL, sigara ve BMI, diyabet, HT öyküsü, sigara, egzersiz düzeyi, ailede koroner arter hastalıına göre düzeltiinde koroner olayların için baımsız bir risk faktörüdür. 72,73 nflamatuar belirteçlerin ateroskleroz yaygınlıı ile ilgili ilikisinin aratırıldıı çalımalarda (Dopler tarama ile karotislerin taranması, PET ile koroner kalsiyum miktarının tespiti gibi yöntemlerle) belirteçlerin düzeyi ile ateroskleroz yaygınlıı korelasyon göstermemektedir. nflamatuar belirteçler aterosklerotik kitleden ziyade aterosklerotik plaın baka özelliklerini ölçebilir. Bu özellikler makrofajların ve T lenfositlerin aktivitesi, plakta devam eden ülserasyon ve tromboz olabilir CRP nin Klinikte Kullanımı Primer Korunma: CRP primer korumada riskli grubun tanımlanması amacıyla kullanabilecei Kadınların Salıı Çalımasında (Women s Health Study) gösterilmitir. 74 Genelde çalımalarda 1-3 g/ml orta risk, 3 g/ml üstü yüksek risk olarak deerlendirilmektedir. Salıklı kadınlarda ve erkeklerde LDL-k ile birlikte CRP nin

26 26 bakılması ve buna göre koruyucu ASA ve statin tedavisi balanması önerilmektedir. 75 Framingham risk derecelendirilmesinde ve metabolik sendrom derecelendirilmesinde CRP, LDL-k dan daha önemli bir prediktördür. LDL <130 mg/dl olup CRP >3 g/ml olanlar yüksek riskli grubu temsil eder. Sekonder Korunma: nflamatuar belirteçlerin tekrarlayan KVH ve ölüm öngördürücüsü olmasıyla ilgili, kısa dönem, uzun dönem, PKG sonrası risk ve restenoz deerlendirilmesinde bir çok çalıma yapılmıtır.bir çok belirteçle ilgili çalıma yapılmıtır fakat prognozla en güçlü ilikiyi fibrinojen ve hs-crp göstermitir. hs- CRP, akut myokard enfarktüslü ve kararsız anginalı hastalarda yeni koroner olayların prediktörü (öngörücüsü)dür hs-crp, PKG uygulanan hastalarda da koroner olayların önemli bir öngörücüsüdür Ancak aynı görüü desteklemeyen çalımalar da vardır. 83 Uzun dönem prognozla ve hastane içi mortalite ile ilgili çalımalar yapılmıtır ECAT çalıması hastada ( >50% kararsız anginalı) 2 yıllık takip sonunda CRP >3.6 mg/l olanlarda koroner olaylarda 2 kat artmı risk bulmulardır. Biasucci ve ark. 88 kararsız anginalı ve troponin(-) hastada yaptıkları çalımada 1 yılda CRP nin prognostic rolünü göstermilerdir. FRISC (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease) çalımasında 89, den fazla akut koroner sendromlu hastada yapılan 5 ay-48 ay arası takiplerde CRP >10 mg/l olan hastalarda anlamlı olarak artmı mortalite bulmulardır.

27 27 CAPTURE çalımasında 447 kararsız anginalı hastada bazal CRP deerleri 6 aylık takip sonunda mortalitenin baımsız öngördürücü olarak tespit edilmitir. Yüksek CRP düzeyleri olanlarda CRP düzeyleri (>10 mg/l) acil giriim, acil olmayan giriim,ami insidansı 2 kat artmı risk tespit edilmitir. Müller ve ark. (arkadaları) çalımasında 20 aydan 4 yıla kadar NSTEMI hastalarının takibinde, CRP düzeyi >10 mg/l olanlarda 4 kat artmı ölüm riski görülmütür. 91 Klinik çalımalar sonrası hastane içi kısa dönem riski de öngörebilecei ortaya konmutur. hs-crp, akut koroner sendromlarda hastane içi prognozu ve tekrarlayan akut myokard enfarktüsünü troponinden baımsız olarak öngörmektedir ,92,93 Bu ise myokard hasarının genilii ile ilgili bir belirteç olmadıını göstermektedir. Morrow ve ark. 84, 43 kararsız anginalı ve NSTEMI lı hastalarda yaptıkları çlımada, hscrp si yüksek olanlarda 18 kat risk artıı tespit etmilerdir. Verheggen ve ark., kararsız anginalı hastaların CRP > 6mg/L olan grubunda dirençli angina oluumunu tariflemilerdir. Müller ve ark. 91 ST yükselmesiz AKS lu erken invazif tedavi uygulanan 1042 hastada, hs-crp nin eik deerini (cutoff) 15.5 mg/l olarak bulmulardır. Hastane içi mortalite; CRP > 10 mg/l olanlarda < 3mg/L olan gruba göre anlamlı yüksek bulunmutur. Yakın zamanda James ve ark. büyük bir populasyonda (>7000), GUSTO IV-ACS (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries IV-Acute Coronary Syndrome) CRP nin 9.62 mg/l deerini 48.saat, 7. gün ve 30 günde ölümle ilikili bulmulardır. 94

28 28 Yapılan çalımalara göre stabil anginalı veya asemptomatik hastalarda hs- CRP nin eik deeri 3mg/L olsa da; akut koroner sendromu olan hastalarda bu deer 10 mg/l olabilmektedir. Yüksek CRP deerleri inme geçirmi ve periferik arter hastalıı olan kiilerde de prognoz ve reküren olayları öngörmede önemlidir. 95,96. Birçok çalıma CRP nin AKS larda troponin gibi dier faktörlere ek olarak prognostik belirteç olarak kullanılmasını önermektedir. Dier iltihabi belirteçlerin; SAA, fibrinojen, and sitokinler, KVH ile ilikili oldukları belirtilse de bu konuda az çalıma bulunmaktadır ve biyolojik, ekonomik, analitik kısıtlamaları bulunmaktadır. Bir çok çalımada CRP nin prognostik deeri dier prognostik belirteçlerden baımsız olarak bulunmutur. Veriler orta-uzun dönem takipte daha tutarlıyken kısa dönem sonuçları çok tutarlı deildir. Hastaların risk profilinin deerlendirilmesinde ilk kabulde CRP düzeyleri ölçülmelidir. AKS da 10mg/l düzeyi ölüm ve MI açısından yüksek riskli grubu belirlemek için eik deeri olarak gözükmektedir. 3mg/l düzeyi ise orta riskli grubu ve kararlı anginalı hastalarda riskli grubu göstermektedir CRP ve ST Yükselmeli AMI ST segment yükselmeli AMI (STEAMI) hastalarında CRP nin kısa ve uzun dönem etkilerini gösterebilecek geni çaplı bir çalıma bulunmamaktadır. Fakat CRP nin bu konumdaki önemini gösterebilecek az sayıda çalıma vardır Nikfardjam ve ark, AMI lı 729 hastada yaptıkları 3 yıllık takibi içeren çalımada,

29 29 CRP nin en yüksek olduu grupta mortalitede 2 kat artı saptamılardır fakat dier parametrelerle düzeltiinde bu risk azalmıtır. Tepe CRP düzeylerinin, AMI da hastane içi kalp rüptürü ve mortaliteyi belirleyici etkisi vardır Deneysel AMI modellerinde, insan CRP sinin uzamı iskemide parçalanmı hücrelere, komplemana balandıı ve infarkt alanını genilettii saptanmıtır. 104 CARE (Cholesterol and Recurrent Events) çalımasında 2 ay öncesinde eski AMI olan >700 hasta uzun dönemde koroner olayların öngörülmesinde 6.6 mg/l üzerindeki CRP deerleri olan grupta en sık olay görülmütür. 105 THROMBO(Thrombogenic Factors and Recurrent Coronary Events ) çalımasında CRP nin prognostic etkisinin bazı biyolojik belirteçle düzeltildiinde kalktıı görülmütür.stemi sonrasında da CRP nin prognostic etkisi görülmektedir. Fakat CRP nin ölçüm zamanlaması konusunda net bir uyum bulunmamaktadır Dier nflamatuar Belirteçlerin Kullanımı Biasucci ve ark. AKS lu hastaların %99 unda, Cp HSP60 (Chlamydia pneumoniae heat shock protein 60) seropozitivitesi tespit edilmitir. Bu oran kararlı anginalı hastalarda %20, normal insanlarda %0 olarak bulunmutur. Bu protein insan ısı ok proteini 60 (human HSP60) %85 homoloji göstermektedir. 106 Bu protein umut verici bir tanısal araç olarak gözükmektedir çünkü imdiye kadar kararsız anginada 99% bulunan ve 99% özgüllük ve duyarlılık gösteren bir belirteç tespit edilmemitir. Cp HSP60 seropozivitesi Cp immunglobulin G antikor titresi

30 30 veya hscrp ve troponin T düzeyleri ile iliki göstermemektedir. HSP60 enfeksiyonlar, inflamasyon ve AKS ilikisini gösterebilir. 2.4 Akut Myokard nfarktüsünün Yönetimi Akut Myokard nfarktüsünün Tehisi Myokard infarktüsü kalp kası hücrelerinin uzamı iskemi nedeniyle ölmesi olarak tanımlanır. Klinik, elektrokardiyografik (EKG), biyokimyasal ve patolojik özellikleriyle ilikilendirilecek ekilde çok sayıda farklı açılardan tanımlanabilir. Avrupa Kardiyoloji Klavuzu, klinik ile uyumlu bulgularla birlikte hastalarda; (1) ST segment yükselmesinin olması; J noktasında V1 den V3 e kadar 0,2 mv ve dier derivasyonlarda 0,1 mv kesim nokatalarıyla beraber yeni gelien ST segment yükselmesinin olması (2) ST segment yükselmesi olmayan hastalarda; ST segment anormallikleri ve T dalga anormallikleri bulgularının olması (3) Klinik olarak yerlemi myokard infarktüsü tanısı; V1 den V3 e kadar herhangi bir derivasyonda Q dalga anormallikleri veya I, II, avl, avf, V4, V5, veya V6 derivasyonlarında 0,03 sn lik Q dalgalarının bulunması eklinde tanımlamıtır. Myokard infarktüsü, akut miyokard iskemisinin klinik olarak yerletii safhada kalp enzimlerinin artmasıyla tanınabilir Biyokimyasal Belirteçler deal bir kardiyak enzim yada protein tamamıyla kalbe özgün olmalıdır. Kalpte yüksek konsantrasyonda bulunmalı, kalp dıındaki dokularda ve dolaımda saptanmamalıdır. Ayrıca miyokard hasarı ile erken yükselip yeterli süre serumda

31 31 ölçülebilir seviyede bulunmalıdır. Ancak tekrarlayan miyokard hasarının saptanmasını engelleyecak kadar uzun kalmaması da önemlidir. Seviyesi miyokard hasarının derecesi ile orantılı olarak artmalıdır. Serumda varlıı ve miktarı ile hastanın sonlanımı arasında bir iliki olmalıdır. Ölçüm yöntemi ucuz, kolay, hızlı ve kantitatif olmalıdır. Ancak bu özelliklerin tamamını içeren bir kardiyak enzim veya protein henüz tanımlanmamıtır. Miyoglobin Kalp ve iskelet kasında bol miktarda bulunan bir proteindir. AMI için duyarlı bir belirteçtir ancak özgüllüü yoktur. Hasar sırasında kalp dokusundan hızla salınır ve böbreklerden hızlı itrah edilir. Hızlı kinetii nedeniyle miyoglobin, akut bir olayın balangıcından sonra erken dönemde (ilk 1-3 saat içinde) yükselir ve bu nedenle, kardiyak hasarın erken saptanması ve/veya ekarte edilmesi açısından güvenilir bir belirteçtir. Kreatin kinaz ve Kreatin kinaz-mb (CK/CK-MB) Kalpte yer alan total CK ın %20 si MB formundadır. Bu da MI tanısında hassaslık ve özgüllüe sebep olur. skelet kasında ise %5 oranında bulunur. Bu nedenle travma ve inflamasyonlarda seviyesinin yükselmesi özgüllüünü azaltmaktadır. CK-MB nin bir dier kısıtlılıı da yüksek moleküler aırlıı nedeniyle minör miyokard hasarını gösterememesidir. Serum CK ve CK-MB nin plazma aktivitesi AMI balangıcından 4-8 saat sonra normal sınırlarını aar saatte tepe deerine ve saat içerisinde normal düzeylerine ulaır. Ancak serum enzim tayini ile kesin MI tanısı için semptomların balamasından itibaren 6-12 saat geçmesi gerekir. Total CK ve CK- MB düzeyleri enfarktüs büyüklüü ile koreledir ve prognozun önemli bir belirtecidir. LDH LDH ın günümüzde tek kullanım alanı, geç dönemde bavuran, troponinleri pozitif, CK ve CK-MB düzeyleri normale dönmü olan hastalarda akut-subakut MI ayrımını yapmaktır.

32 32 Troponinler Troponin kompleksi ise 3 molekülden olumaktadır. Bunlar troponin T, I ve C dir. Troponin C kalsiyumu balayarak kontraksiyon olayını balatırken, troponin I aktini balar ve istirahat sırasında aktin-miyozin etkileimini baskılar. Troponin I ise troponin kompleksinin tropomiyozine balanmasını salar. Düz kas hücrelerinde kontraksiyonu düzenleyen bir troponin kompleksi ise yoktur. Bu hücrelerde kontraksiyon miyozin hafif zincirinin fosforilasyonu ile düzenlenmektedir. Troponin C iskelet kasında ve kalp kasında aynı genler tarafından kodlanmasına karın troponin T ve I farklı genler tarafından kodlanmaktadır. Bu da troponin T ve I yı ölçen farklı biyokimyasal yöntemlerin gelimesine katkıda bulunmutur. Troponinlerin en önemli kullanım alanı AMI nün erken tanısıdır. Yapılan çalımalarda troponinlerin AMI ndeki duyarlılık ve özgünlüünün dier kardiyak enzimlerden daha yüksek olduu bildirilmitir. Troponin T ve I nın salınma kinetikleri birbirine benzemektedir. Her ikisi de AMI nden sonraki ilk 3 saat içerisinde yükselmeye balarlar ve nekrotik miyokard dokusundaki dejenere olmu kontraktil aparattan salınmaya devam ederler. Troponin I daki artı 7-10 gün, troponin T deki artı ise AMI sonrası gün devam eder. Bu uzamı süreler AMI nün gecikmi tanısında faydalıdır. Troponinlerin en önemli kullanım alanlarından biri de minör miyokard hasarının belirlenmesidir. Serumda rutin kullanımda olan konvansiyonel biyokimyasal göstergeler normal bulunurken kardiyak troponinlerin yükselmesi minör miyokard hasarı olarak tanımlanmaktadır Akut ST Yükselmeli Myokard nfarktüsü Hastasına Yaklaım Akut myokard infarktüsü hastalarına morbidite ve mortaliteyi azaltmak amacıyla acil reperfüzyon tedavisi uygulanması gereklidir. Hastaların hızlı bir ekilde reperfüzyonun ilk saatlerde baladıında fayda çok ciddi olarak artmaktadır. Bu nedenle bu hastaları hızlı bir ekilde reperfüzyon yapılabilecek bir merkeze

33 33 ulatırılması gerektii ACC/AHA 2004 klavuzunda vurgulanmıtır. Hastane öncesi acil personelin morfin, oksijen, nitrat, asprini ampirik olarak uygulaması önerilmitir. Bireysel hiç bir çalıma hastane öncesi fibrinolitik tedavinin mortalitede azalmaya neden olduunu göstermemitir. Akut MI hastalarında hastane öncesi fibrinolitik tedavi ile Primer PKG i karılatıran bir meta-analiz olan CAPTIM çalımasında hastane öncesi trombolitik tedaviyle %17 risk azalması saptanmı (P=0.058). PRAGUE-2 de primer angioplasti uygulanan PTCA ünitelerine transfer edilen acil tromboliz uygulanan veya uygulanmayan, semptom balangıcı 3 saat olan hastalar karılatırılmıtır. Mortalite bakımından fark bulunmamıtır. Akut göüs arısı ile bavuran hastaların hızlı tehisi ve erken risklerin aama aama saptanması, hangi hastalarda erken dönem giriimlerin sonucu düzelteceinin belirlenmesi açısından önemlidir. Akut myokard infarktüsü dılandıında, dikkat mevcut ikayetlerin dier kalp kökenli ve kalbe ait olmayan sebeplerine younlatırılabilir. Hedefe yönelik kısa bir hikaye alınarak önceki myokard iskemi bulguları, stabil ve kararsız angina varlıı, koroner bypass veya PKG hikayesi sorgulanır. Göüs arısı ve elik eden semptomlar, risk faktörleri (HT, DM,cinsiyet, ya), aort disseksiyonu olasılıı, kanama riski, serebrovaskular hastalık bulguları deerlendirilir. Myokard infarktüsün tehisi genellikle 20 dak. veya daha uzun süren, nitrogliserine cevap vermeyen ciddi göüs arısına dayanır. Geçmi koroner arter hastalıı hikayesi, arının boyna, çenenin altına veya sol kola yayılması önemli ipuçlarındandır. Prodromal belirtiler; angina pectorise benzer istirahat veya az eforla ortaya çıkan göüste rahatsızlık hissi görülür. Bazen hastaların çok fazla önemsemeyip tedavi almamalarına neden olan fazla rahatsız edici bir arı olmayabilir. Dükünlük, aırı yorgunluk hali sıkça elik eder.