Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim?

Transkript

1 Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? Siret RAT P Marmara Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Hematoloji Bilim Dal Gebelerde hematolojik sorunlar anemi, trombositopeni ve tromboz olarak üç genifl bafll k alt nda toplanabilir. Ayr ca, uzman hematoloji yaklafl m - n n gerekli oldu u gebelikte lösemi ve lenfoma tedavisi bu bölümde tart fl lacakt r. GEBEL KTE ANEM Plazma hacmi genifllemesi ve hemoglobin konsantrasyonundaki azalma gebeli e efllik eden karakteristik bulgulard r. Ayr ca, geliflmekte olan fetusun ihtiyaçlar nedeniyle gebelerde nütrisyonel anemilerden özellikle demir ve folat eksiklikleri görülebilir. Gebeli in Dilüsyonel Anemisi Gebeli in 6' nc haftas itibar yle plazma hacmi k rm z hücre miktar na orant s z bir flekilde artmaya bafllar. Birinci ve ikinci trimesterlerde maternal plazma hacmi %50 artarken k rm z hücre hacmi sadece %20-30 düzeyinde art fl göstermektedir (1). Böylece gebeli in 16 ve 40' nc haftalar aras nda hemoglobin alt s n r 10.5g/dl olan dilüsyonel bir anemi geliflir. Ayr ca normal gebelikte MCV'de 5-10fl fizyolojik art fl görülür. Maternal plasma hacmi en üst düzeyinde gebe olmayan kad nlara k yasla %43 fazlad r (1). Dilüsyonel etki k rm z hücre kitlesindeki %17-25 art fl maskeler (2). Profilaktik demir tedavisi al nd nda ise k rm z hücre kitlesindeki art fl daha fazlad r (3). Eritropoezin de gebelik esnas nda artt yap lan ferrokinetik çal flmalarda gösterilmifltir (4). Plazma eritropoetin düzeyleri ikinci ve üçüncü trimesterlerde artmaktad r. Eritropoetin düzeyinin do uma yak n bir zamanda gebe olmayan kad nlara k yasla % artt rapor edilmifltir (1). Do umdan hemen sonra plazma eritropoetin düzeyleri ve 1 ile 3 hafta aras ndaki do um sonras dönemde de kan hacmi normale döner (5). Nütrisyonel Anemi Intravasküler plazma hacmi art fl n n kifliden kifliye gösterdi i de iflkenlik nedeniyle k rm z hücre kitlesinde oluflabilecek patolojik bir düflüflü saptamak güçtür. Ancak, hemoglobin konsantrasyonunun gebelerde 10.4g/dl alt na düflüflü patolojik kabul edilmektedir (3). Demir eksikli i Demir eksikli i gebelikteki patolojik aneminin en s k görülen nedenidir (3). Maternal k rm z hücre hacmindeki art fl, ço unlu u üçüncü trimesterde olmak üzere demirin fetusa transferi ve do um esnas ndaki kan kayb toplam olarak yaklafl k 800 mg demir ihtiyac na neden olur (6). Bu nedenden dolay normal veya azalm fl demir depolar olan gebelerde demir eksikli i anemisi görülebilir. Düflük ekonomik s n f ve e itimsiz kiflilerde daha s k görüldü ü rapor edilmifltir (7). Üçüncü trimesterde demir eksikli i prevalans %16-55 aras rapor edilmifltir (6). Gebelikteki demir eksikli inde prematürite, do- umdaki bebek kilosunda azalma ve infant mortalitesinde yükselme risklerinin artt rapor edilmesine karfl n (7) bunun demir eksikli inden veya demir eksikli inin nedeni olan hastal ktan kaynakland bilinmemektedir. Gebelikte MCV'de azalma, serum transferrin satürasyonunun %16'n n alt na düflmesi ve serum 53

2 RAT P S. Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? ferritinin azalmas demir eksikli inin güvenilir bulgular d r (6). Enflamatuvar hastal n ferritin düzeyini art rd kiflilerde ise serum transferin reseptör düzeyinin art fl tan da yard mc olmaktad r. Gebelikte demir eksikli i olmayan kifliler dahil olmak üzere demir düzeyinin gebelik ilerledikçe azalmas ve total demir ba lama kapasitesinin artmas bu parametrelerin demir eksikli i tan s nda kullan lmas n zorlaflt rmaktad r (3). MCV nin düflük ve demir testlerinin normal oldu u durumlarda hastan n talasemi trait aç s ndan HPLC ile hemoglobin elektroforezi ile araflt r lmas önemlidir, çünkü ülkemizde ortalama %2.1 talasemi tafl y c l görülmektedir (8). Hemoglobin elektroforezinde HbA2 nin yüksek bulunmas talasemi trait ile uyumludur. Talasemi trait olarak saptanan gebelerin efllerinin de talasemi tafl y c l - aç s ndan acilen taranmalar ve eflleri tafl y c olan gebelere de genetik dan flma sonras prenatal tan imkan sa lanmal d r. Talasemi major ile etkilenen fetuslar gebeli in 8-10 uncu haftas gibi erken bir dönemde korionik vilöz örneklemesi ile saptanabilmekte ve aileye gebeli i sonland rma seçene i sunulabilinmektedir. Gebelik esnas nda diyete günde 78 mg ferröz demir eklenmesi hematokrit, hemoglobin konsantrasyonu ve k rm z hücre kitlesini, demir almayan gebelere k yasla iki kat art rmaktad r (3). Do um öncesi demir profilaksisi alan gebelerin ortalama hemoglobin konsantrasyonu 12.4g/dl, demir almayanlar n ise 10.9g/dl'dir. Baz otoriteler tüm gebelerin 18 veya 20 inci haftadan itibaren günde 30 ile 60 mg aras demir profilaksisi almas gerekti ini belirtmektedir (7). U.S. Institute of Medicine ise birinci ve ikinci trimesterlerde sadece ferritin düzeyi 20µg/L'nin alt nda olan gebelerde demir verilmesini ve üçüncü trimesterde ise tüm gebelere günde 30 mg demir profilaksisi önermektedir (6). Kan tlanm fl demir eksikli inin tedavisinde ise ferröz sülfat günde 3 tablet olarak verilmekte ve bu doz demir eksikli i tedavisinde gerekli olan günde 200 mg elemental demiri karfl lamaktad r. Demir eksikli inde tedavi aneminin düzelmesinden sonra demir depolar n doldurma amac yla 6 ay devam edilmelidir. Folat eksikli i Gebelikte anne ve fetusda nukleik asit sentezinin artmas folat ihtiyac n art rmakta ve baz gebelerin diyeti bu ihtiyac karfl layamamaktad r (9). 54 Bundan dolay gebelerde makrositik aneminin en s k görülen nedeni folik asit eksikli idir (10). Folik asit eksikli inin neden oldu u megaloblastik anemi genellikle üçüncü trimester veya do umdan k - sa bir süre sonra saptanmaktad r (11). Kuzey Amerika'da folat eksikli i prevalans %1-4 aras nda rapor edilmifltir (10). Serum folat konsantrasyonunun düflük oldu u gebelerin sadece bir k sm nda megaloblastik anemi gözlenmektedir ve bu hastalar n da genellikle gebeli in bafllang c ndaki folat de eri düflüktür (11). Folat eksikli inin fetal nöral tüp defekleri ve kleft palate ile iliflkisi kan tlanm flt r (12), ancak bu malformasyonlar fetal geliflimin çok erken dönemlerinde oluflmakta ve megaloblastik anemi geliflti inde ise tan da çok geç kal nm fl olmaktad r. Bu komplikasyonlar n önlenmesi amac yla kad nlar n folat profilaksisine gebelik öncesinde bafllamak en güvenilir yaklafl md r. Megaloblastik anemi tan s, yüksek MCV ve periferik yaymada görülen oval makrositler ve hipersegmente nötrofiller ile karakterizedir. fiüpheli tan larda kemik ili i aspirat incelenebilir. Gebelikte vitamin B12 eksikli i nadir görülmesine karfl n folat eksiki i vitamin B12 eksikli inden serum düzeyleri saptanarak ay rt edilmelidir. Gebelikte günde 0.3mg profilaktik folik asit verilmesi megaloblastik anemi prevalans n %0.7'ye düflürmektedir (11), ancak günde 0.1 veya 0.2mg folik asit serum folik asit düzeyini normal limitler içerisinde tutmak için yetersizdir (13). Günde 0.4 mg folik asit günümüzde profilaksi amac yla verilmesi en uygun doz olarak görülmektedir (6). Kronik hemolitik anemi gibi folat eksikli i aç s ndan yüksek riskli hastalarda folik asit profilaktik dozu günde 1mg'a yükseltilebilir (10). Daha önce nöral tüp defektli bebek öyküsü olan gebelerde profilaktik doz, gebelik öncesinden bafllanarak günde 5mg'd r. Geliflmifl folat eksikli inde gerekli doz yine günde 5 mg olarak verilmelidir ve folat eksikli i olan tüm eritrositlerin folat düzeyi normal yeni eritrositlerle replase edilmesi amac yla 4 ay devam edilmelidir (14). Gebelikte Aplastik Anemi Gebelikteki birçok aplastik anemi olgusundaki iliflki büyük bir olas l kla rastlant ya ba l d r (15). Ancak, az say da olguda gebelikle bafllayan ve gebelik sonland nda remisyona giren aplastik anemi rapor edilmifl ve gebelik ve aplastik anemi aras nda bir iliflki olabilece i gösterilmifltir (16). Demir eksikli i olmayan anemili 101 gebede yap lan bir

3 Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? RAT P S. çal flmada 8 kiflide kemik ili i hipoplazisi saptanm fl ve böylece gebelikte kemik ili i hipoplazisinin semptomatik olmasa da nadir olmad rapor edilmifltir (17). Bu bulgudan östrojenlerin sorumlu olabilece i düflünülmektedir. Östrojenlerin köpeklerde kan say mlar nda düflmeye neden olmas (18) ve farede eritropoetine olan eritrokinetik cevab azaltmas (19) hipoplastik etkisini destekler niteliktedir. Gebelik esnas nda geliflen aplastik anemi tipik olarak a r seyreder ve tedaviye refrakterdir. Tichelli et al. ve ark. çal flmas nda remisyonda olan aplastik anemili hastalar n yaklafl k beflte birinde (%19) gebelik esnas nda hastal n relaps yapt rapor edilmifltir (20). Gebelik esnas nda geliflen aplastik aneminin tedavisinde gebeli in sonland r lmas, destek tedavisi ve immünsupresyon seçenekleri vard r. mmunsupresyon seçene inde siklosporin A tedavisinin emniyetli olarak kullan ld rapor edilmifltir (21). GEBEL KTE TROMBOS TOPEN Trombositopeni hem kanama riski aç s ndan hem de trombositopeniye neden olan hastal k aç - s ndan anne ve bebek için riskli bir bulgudur. Bazen pre-eklampsi veya DIC'e neden olan sepsis gibi altta yatan nedenler trombositopeniden daha tehlikelidir. Ayr ca, birçok hastada trombositopeni nedeniyle uygulanan tedavilerin de trombositopeniden daha a r bir morbiditeye neden olabilece i hekimler taraf ndan bilinmelidir. Insidental Trombositopeni Trombosit say s komplikasyonsuz bir gebelik esnas nda orijinal say mdan ba ms z olarak yaklafl k %10 azalmaktad r (22). Gebelik esnas nda görülen trombositopeni insidans (trombosit say s 150,000/µL'den düflük) %6.6 olarak rapor edilmifltir. Trombosit say s ndaki en yüksek düflüfl tipik olarak sonuncu trimesterde görülmekte ve do um sonras normal düzeylere yükselmektedir (22,23). Hafif trombositopeni, gebelikte görülen hafif anemi gibi, hastal k belirtisi olmayan ve tedavi gerektirmeyen fizyolojik bir bulgu gibi görünmektedir. Gebelerin %5 gibi yüksek bir oran nda trombosit düzeyi 150,000/µL alt nda görülür ve gebeli e ba l trombositopenilerin %75'inden fazlas insidental trombositopeniye ba l d r (24-26). Insidental trombositopeninin nedeni tam olarak anlafl lamam flt r, ancak hemodilüsyon ve immün veya non-immün mekanizmalarda h zlanm fl trombosit klirensine ba l olabilir (24,26). Insidental trombositopeni görülen gebelerin büyük ço unlu unda trombosit düzeyi ,000/µL aras ndad r. Ancak, özgeçmiflinde immün trombositopeni öyküsü olmayan sa l kl gebelerde trombosit düzeyinin 70,000/µL üzerinde olmas birçok otorite taraf ndan insidental trombositopeni olarak yorumlan r (23,27). Bu düzeyin alt ndaki trombosit de erlerinde ise bir patoloji aranmal d r. Insidental trombositopenisi olan gebeler veya bebeklerinde artm fl bir kanama riski görülmez (24-26). Böylece trombosit düzeyi 70,000/µL üzerinde olan gebelerde genel fizik muayene, tansiyon ve periferik kan yaymas n n dikkatli de erlendirilmesi d fl nda bir araflt rmaya gerek olmad düflünülmektedir (23,27). Ancak, bu kriterlerin içerisinde az say da immün trombositopenik purpura (ITP) hastas n n yer alma olas l yüksektir. Bu nedenle gebelik öncesi trombosit say lar n gösteren kan say mlar ve gebelik esnas ndaki trombosit düzeylerinin yak n takibi gerekmektedir. Immün Trombositopenik Purpura (ITP) ITP gebeli in birinci trimesterinde en s k görülen patolojik trombositopeni nedenidir. ITP gebelikle ilgili trombositopenilerin %5'ini oluflturur (24,25,28). Gebelikte ITP, gebelik d fl ITP ile ayn olarak, GPIIb/IIIa ve GPIb/IX gibi trombosit glikoproteinlerine karfl oluflan antikorlar ve IgG ile kapl trombositlerin retikuloendoteliel sistem taraf ndan tahrip edilmesi ile oluflur (29). Gebelikte ITP tan s daha önce trombositopeni öyküsü olan veya trombosit de eri 50,000/µL alt nda olan hastalarda güçlük teflkil etmemesine karfl n, hafif trombositopeni ve trombositopeni öyküsü olmayan ITP yi insidental trombositopeniden ay rt etmek zor olabilmektedir. Gebelik öncesi trombositopeni öyküsü olmayan hastalarda birinci trimesterde trombosit düzeyinin 100,000/µL alt nda olmas ve gebelik ilerledikçe bu düzeyin daha da düflmesi ITP ile uyumludur. Insidental trombositopeni ise daha çok ikinci ve üçüncü trimesterlerde görülmektedir (28). ITP de trombosit düzeyi 30,000/µL alt nda oldu unda veya kanamas olan gebelerde tedavi indikasyonu vard r (27,28,30). Ayr ca do um esnas nda oluflabilecek a r bir kanamay önleme veya epidural anastezi amac ile do uma yak n bir zamanda trombosit düzeyinin 50,000/µL üzerinde daha emniyetli bir düzeye ç kar lmas gerekebilir (27,28,30). Birçok otorite gebelikte ITP'de kortikos- 55

4 RAT P S. Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? teroid tedavisini etkinli i ve düflük maliyeti nedeniyle birinci seçenek olarak önermektedir (23,24, 27,30). Ancak, kortikosteroidlerin gebelik nedeniyle geliflen hipertansiyon ve diyabet insidans n art rd ve hastada kilo art fl ve osteoporoz gibi yan etkilere neden oldu u bilinmektedir. Bu nedenle gebelikte ITP'de yüksek doz (2g/kg) intravenöz gammaglobulini (IVIG) tedavide birinci seçenek olarak tercih eden merkezler bulunmaktad r (28). IVIG kullan m ndaki en önemli problemler etkisinin 3-4 hafta gibi k sa bir sürede geçici olmas ve yüksek maliyetidir. Buna ra men e er trombosit düzeyini 30,000/µL üzerinde tutmak amac yla günde 10mg'dan yüksek bir dozda prednizon tedavisi gerekli ise IVIG düflünülmelidir. Ayr ca IVIG trombosit düzeyi üzerinde etkisinin h zl olmas nedeniyle do uma haz rl k esnas nda da kullan labilecek yararl bir tedavi yöntemidir. Gebelik d fl ndaki ITP hastalar nda oldu u gibi kortikosteroid ve IVIG'ye yan ts z gebeler önemli bir klinik problem teflkil etmektedir. Nadiren bu hastalar yüksek doz steroide (1g metilprednizolon) ek olarak IVIG'ye cevap verebilir (24). Ancak, bu durumda gebelikte ITP'de %70 düzeyinde remisyon sa layabilen splenektomi düflünülmelidir (31). Splenektominin ilk trimesterde prematür do um insidans n art rmas ve üçüncü trimesterde de gravid uterusun cerrahi teknikte zorluk yaratmas nedeniyle ikinci trimesterde yap lmas tercih edilir (24). Yak n zamanda ITP'li gebelerde laparaskopik splenektominin güvenilir ve baflar l olarak yap labildi i Anglin ve ark. taraf ndan bildirilmifltir (32). Gebelikte azatioprin kontrendikedir. Danazol ve vinkristin kullan m ndan da kaç n lmal d r (27). Maternal IgG plasentay geçip özellikle üçüncü trimesterde fetusda trombositopeniye neden olabilmektedir (24,28). ITP'li gebelerin %10-25 yenido- an bebeklerinde trombosit düzeyi 50,000/µL alt nda görülür ve bunlar n %5'inde ise trombosit düzeyi 20,000/µL alt ndad r (33). Ancak, intrakranial kanama gibi ciddi kanama komplikasyonlar bebeklerin sadece %1 inde görülmektedir (34). Çal flmalar n büyük ço unlu unda anne ve bebekteki trombositopeni derinli i aras nda bir iliflki bulunamam fl ve maternal ITP tedavisinin de fetal trombositopeniyi azaltt gösterilememifltir (24,28). Neonatal trombositopeniyi maternal antikorlar d fl nda fetal megakaryopoezin h z ve fetal retikuloendotelial sistemin antikorla kapl trombositleri uzaklaflt rabilme yetene i de etkilemektedir (24). Neonatal trombositopeninin tahmininde hastan n önceki gebeli indeki neonatal trombositopeni derinli- i en önemli prediktif faktör olarak görülmektedir (35). Fetal trombosit düzeyi do um esnas nda fetal skalp kan örneklemesi ile veya do umdan hemen önce perkütan umbilikal kan örneklemesi ile belirlenebilir. Umbilikal kan örneklemesi daha güvenilir olmakla birlikte %1'e varan kanama ve fetal bradikardi riski tafl maktad r (36). Bu riskin ITP'ye ba l a r neonatal trombositopeninin neden oldu- u riske yak n olmas iki farkl yaklafl m n oluflmas na neden olmufltur. Birinci yaklafl mda fetal trombosit say s araflt r lmadan do uma bafllan r. Bu yaklafl mdaki düflünce gebelikteki ITP'de a r trombositopeniyle geliflen kanaman n nadir görülmesi ve sezeryan ile do umun bu hastalarda fetal intrakranial kanamay azaltt na dair bir veri olmay fl d r (27). kinci yaklafl mda fetal trombosit say s tesbit edilir ve düzey 50,000/µL alt nda ise sezeryan ile do um yap l r (30). Preeklampsi ve HELLP sendromu Preeklampsi tüm gebeliklerin %6's n ve genellikle de primigravidalar etkilemektedir (24). Preeklampsi gebeli in 20'inci haftas ndan sonra geliflen hipertansiyon ve proteinüri (idrarda 24 saatte 300mg'dan fazla protein kayb ) olarak tan mlan r (37), ve genellikle üçüncü trimesterde görülür. Preeklampsi üçüncü trimesterde görülmesine karfl n patogenezin erken gebelikte plasental trofoblastlar n azalm fl invaziv aktivitesinden kaynaklanan eksik uteroplasental vasküler yap lar n yeniden modellenmesinden geliflti i düflünülmektedir (38). Preeklampsi hastalar n n %50'sinde, derinli i hastal n a rl na ba l olan trombositopeni gözlenmektedir. Preeklampside görülen trombositopeninin etyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte h zlanm fl trombosit klerensi, hasara u ram fl veya aktive endotelde geliflen trombosit adezyonu, hemostatik sistemin aktivasyonu nedeniyle trombositlerin aktivasyonu ve tüketilmesi veya IgG kapl trombositlerin retiküloendotelial sistem taraf ndan klerensi gibi mekanizmalar n önemli oldu u düflünülmektedir (24). HELLP sendromu hemoliz, yüksek karaci er fonksiyon testleri ve trombositopeni ile karakterize preeklampsinin bir varyant d r. Tüm gebeliklerin % 's nda (39) ve genellikle de 25 yafl n üzerinde multipara gebelerde görülür (24). Tan kriter- 56

5 Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? RAT P S. leri mikroanjiopatik hemolitik anemi, AST düzeyinin 70u/l'den yüksek ve trombosit düzeyinin 100,000/µl'den düflük olmas d r (40). HELLP sendromlu gebelerin %10'unda hipertansiyon ve proteinüri görülüp preeklampsi tan kriterlerine uyarlar. Preeklamsiye k yasla HELLP de daha yüksek maternal ve fetal morbidite ve mortalite görülmektedir (24). Preeklampsi veya HELLP sendromunun tedavisi genellikle do um öncesi hastay klinik olarak stabil duruma getirmektir (41). Klinik olarak hafif seyreden preeklampsi veya HELLP sendromunda fetal geliflimin optimal düzeye varmas n sa layacak 34'üncü haftaya kadar yüksek doz kortikosteroid tedavisi uygulay p bekleme önerilmektedir (42-44). A r vakalarda ise kortikosteroid tedavisi ile en fazla saat fetal akci er matürasyonu h zland r l p do umun yap lmas gerekmektedir (41). Sezeryan öncesi trombosit transfüzyonu ile düzeyin 50,000/µL'in üzerine çekilmesi uygundur, ancak transfüzyon sonras yükselen trombosit düzeyinin erken dönemde kal c olmayaca da beklenmelidir. DIC nedeniyle geliflen bir koagülopati de efllik ediyorsa taze donmufl plazma da kullan lmal d r (24). Hastalar n büyük ço unlu unda do- um sonras 24 saat içinde trombosit düzeyleri normale döner, ancak baz hastalarda bu süreden sonra da trombosit say s ndaki düflüfl devam edebilir (41). Do um sonras 72 saatten fazla uzam fl HELLP sendromunda plazma de ifliminin etkili olabilece i gösterilmifltir (45). Ancak, uzam fl HELLP sendromu ile birlikte multiorgan disfonksiyonu görülen gebelerde plazma de iflim tedavisi ayn derecede etkili olamamaktad r (45). Antepartum dönemde ise preekleampsi veya HELLP sendromunda plazma de iflimi etkili de ildir (46). Preeklampsinin önlenmesi amac yla normal ve yüksek riskli gebelerde profilaktik aspirin denenmifl, ancak baflar l bir sonuç elde edilememifltir (47). Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) ve Hemolitik Üremik Sendromu (HUS) TTP ve HUS'un ortak özelli i mikroanjiopatik hemolitik anemi ve trombositopenidir. Gebeli e spesifik olmamalar na karfl n, her iki hastal n da gebelikteki insidans beklenenden yüksektir (41,48). Baz serilerde TTP vakalar n n %10'unun gebelerde görüldü ü rapor edilmifltir (41). TTP mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik anormallikler, atefl ve renal disfonksiyon ile karakterize olmas na karfl n bu klasik pentad prezentasyondaki hastalar n %40' ndan az nda görülür (41). HUS klinik olarak TTP'ye benzerlik göstermektedir, ancak nörolojik anormallikler TTP'de renal disfonsksiyon ise HUS'da daha belirgindir. TTP'nin patogenezinde konjenital veya edinsel bir von Willebrand Faktör parçalayan proteaz eksikli i gösterilmifltir, ancak bu proteaz n eksikli i HUS patogenezi için geçerli de ildir (49). TTP ve HUS'u birbirinden ve di er gebeli e spesifik preeklampsi ve HELLP sendromundan ay rt etmek klinik olarak zor olabilir (50). Mikroanjiopatik hemolitik anemi genellikle TTP ve HUS'da preeklampsi ve HELLP'e k yasla daha a r seyreder. TTP relatif olarak erken gebelikte (ortalama gebeli in 23.5'inci haftas ) preeklempsi ve HELLP vakalar n n ço- unlu u ise üçüncü trimesterde geliflir (24,41). HUS ise ortalama olarak post-partum 26 gün sonra geliflmektedir (41). Preeklampsi ve HELLP sendromunda gebeli in sonland r lmas tedavi edici olmas na karfl n bu olumlu yan t TTP ve HUS'da görülmez (48). Ancak, gebelikte görülen TTP, gebe olmayan hastalara benzer olarak plazma de iflimi sonras %75 in üzerinde remisyona girer (51). Kronik relapsl TTP gebelik nedeniyle aktive olabilir ve Ezra ve ark. bu hastalarda profilaktik plazma de ifliminin etkili olabilece ini göstermifltir (52). HUS'da ise, sporadik HUS'da oldu u gibi prognoz kötüdür. Plasma de iflimine olumlu cevap TTP'ye k yasla daha az görülsede bu tedavi yöntemi denenmelidir (53). Trombotik mikroanjiopatilerde plasental iskemi ve prematürite nedeni ile fetal morbidite artmaktad r (48). TTP ve HUS sonraki gebeliklerde de tekrarlayabilir, ancak tekrarlama s kl na dair veriler bulunmamaktad r (41). Trombotik mikroanjiopatilerden özellikle HUS'un morbiditesi çok yüksektir ve birçok hastada kronik renal yetmezlik ve hipertansiyon görülür (54). Gebelikte akut karaci er ya lanmas Gebelikte akut karaci er ya lanmas her 5,000-10,000 gebelikte ve tipik olarak üçüncü trimesterde görülür. Primigravidalarda daha s k görülmesine karfl n ilk prezentasyon daha önce problemsiz do umlar gerçeklefltiren gebelerde de görülebilir. Fetusda uzun-zincir 3-hidroksiacil CoA dehidrogenaz veya mitokondrial ya asiti oksidasyonu ile ilgili di er fetal enzim eksiklikliklerinin gebede akut karaci er ya lanmas na neden olabilece i gösterilmifltir (55). 57

6 RAT P S. Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? Klinik prezentasyonda yorgunluk, bulant, epigastrik ve sa üst kadran a r s, dispne, mental de- ifliklikler ve kolestatik karaci er anormallikleri görülür. A r hipoglisemi, hipokolesterolemi ve hipotrigliseridemi s kl kla görülür ve bu bulgular akut karaci er ya lanmas n HELLP sendromundan ay - r mda yard mc olur (41,56). Fibrinojen ve antitrombin düzeyleri a r derecede düflük seyreder ve uzam fl PT zaman hastalar n %75'inde dissemine intravasküler koagülasyonun labaratuvar bulgular ile birlikte görülür. E er mikroanjiopatik hemolitik anemi ve trombositopeni görülürse HELLP sendromu, TTP ve HUS'a k yasla oldukça hafif seyreder (56). Akut karaci er ya lanmas olan gebelerin %50'ye varan bir bölümünde preeklampsiye uyan klinik kriterler de ayr ca görülmektedir. Karaci er görüntülemelerinin non-spesifik olmas nedeniyle tan genellikle klinik kriterlere dayan r. Oil red O ile boyanan karaci er biyopsisi ile tan desteklenebilir. Tedavi olarak hipoglisemi ve elektrolit düzensizlikleri ve altta yatan koagulopati taze donmufl plazma infüzyonlar ile düzeltilir ve gebelik sezeryan ile en erken zamanda sonland r l r (57). Koagülasyon statüsünün düzelmesi do umdan 10 gün sonraya kadar uzayabilir. Fetal mortalite halen %15'de seyrederken maternal mortalite hastalar n %5'ten az nda görülür (58). Gebelikle ilgili trombositopeninin di er önemli nedenleri Risk faktörleri olan hastalarda HIV infeksiyonu günümüzde düflünülmelidir (24). Sistemik lupus eritematosus hastalar n n %25'inde trombositopeni görülebilmektedir (59). Antifosfolipid antikorlar - na sahip hastalar tromboz, trombositopeni ve tekrarlayan fetal kay plar gibi bilinen prezentasyonlar d fl nda artm fl preeklampsi riski tafl rlar (60). laçlar gebelik d fl nda oldu u gibi gebelerde de trombositopeniye neden olabilirler. Dissemine intravaskular koagülasyon plasental abrupsiyon, amniotik s v embolisi, uterus y rt lmas ve ölü fetusun retansiyonu nedenleriyle geliflebilir ve trombositopeni bulgular yla kendini gösterebilir (24). Pseudotrombositopeni EDTA'ya ba l trombosit antikorlar n n neden oldu u in vitro bir problemdir ve periferik yaymada trombosit kümeleri görülerek tan konur. May-Hegglin gibi trombosit anomalileri de ilk defa gebelik esnas nda periferik yaymada saptanabilmektedir (24). GEBEL KTE TROMBOZ Gebelikte venöz tromboembolizim Tedavisiz derin ven trombozlu (DVT) hastalar n %16's nda görülen pulmoner emboli maternal mortalitenin en s k görülen nedenidir (61). Gebelikte DVT riski kontrollere k yasla 6 kat artm fl olarak % rapor edilmifltir (61). DVT öyküsü olan hastalarda ise tekrarlama riski 71 kiflide 1 olarak görülmektedir (62). Gebelikte artan tromboz riskinin nedenleri genifllemekte olan uterusun venöz geri dönüflümü engellemesi, hormonlara ba l venöz tonusda azalma (63), protein S düzeyinde düflme, aktive protein C'ye karfl rezistans (62,64) gibi protrombotik hemostatik de iflikliklerdir. Vajinal do um sonras klinik DVT riski % , sezeryan sonras ise %2.2-3 olarak rapor edilmifltir (65). En yüksek VTE riski acil sezeryan sonras için rapor edilmifltir (14). leri yafl, obesite ve trombofili de VTE aç s ndan önemli faktörlerdir (66). Gebelikte iliofemoral venlerdeki DVT alt ekstremitelere k yasla daha s k görülür (%72 vs %9) ve daha s k pulmoner embolisme neden olur (67). Akci er filmi ve ventilasyon perfüzyon tetkikleri radyasyon düzeyi aç s ndan fetus için güvenli s n rlar n içerisinde olmalar nedeniyle gerekti inde kullan lmal d r (68). Klinik olarak DVT kuflkusu olan hastalarda test sonuçlar desteklemese de tedavi bafllanmal ve testler bir hafta sonra tekrarlanmal d r; sonuçlar tekrar negatif gelirse bu aflamada tedavi kesilebilir. Pulmoner emboli genellikle üçüncü trimesterde görülür ve s kl kla tan da zorluk yarat r çünkü benzer dispne semptomlar bu aflamadaki sa l kl gebelerde de görülebilir ve emboli genellikle pelvik venlerden kaynaklan p bacaklardaki venler muayenede normal olabilmektedir (65). Gebeklikte VTE tedavisi Heparin gebelikte VTE tedavisinde halen birinci seçenektir (69,70). Ancak, kullan m daha kolay ve yan etkileri daha az olan Low Molecular Weight Heparinlerin (LMWH) yak n gelecekte gebelikte VTE tedavisinde fraksiyone heparinin yerini ilk seçenek olarak alma olas l yüksektir (71,72). Oral antikoagülanlar yan etkileri nedeniyle heparin veya LMWH'in yapay kalp kapakç gibi daha az yararl oldu u durumlarda, veya daha önce heparin nedeniyle oluflan trombositopeni veya dermatolojik alerji görülen hastalarda kullan lmaktad r (61,70). 58

7 Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? RAT P S. Heparin ve LMWH'in teratojenik veya fetotoksik etkileri yoktur ve plasentay geçip fetusa ulaflmaz (73). Gebelikte akut VTE intravenöz heparinle 5-10 gün, daha sonra da 12 saatlik aralarla subkütan olarak aktive parsiyel tromboplastin zaman oran - n s n rlar içerisinde tutacak flekilde doz ayarlamalar ile tedavi edilir (70). Heparin do umdan hemen önceye kadar devam edilmeli, do um döneminde kesildikten sonra pospartum dönemde warfarin ile birlikte tekrar bafllanmal d r. INR 2-3 aras nda stabilize edildi inde heparin durdurulmal ve warfarin ile 6 hafta antikoagulasyon devam edilmelidir (70). Hemoraji, heparine ba l trombositopeni ve uzun süreli kullan mda geliflen osteoporoz gibi yan etkileri heparine k yasla daha az olan LMWH ise ilaç düzeyi takibinin de gereksiz olmas nedeniyle günde bir veya iki kere sübkutan injeksiyonla hastalar taraf ndan rahatça kullan labilen bir antikoagülasyon yöntemidir (72). LMWH'ler gebeli in ilk döneminde abdominal duvara, ileri dönemlerinde ise anterior bald ra enjekte edilirler günlük tam doz tedavi sonras profilaktik dozda gebelik süresince ve 6 hafta postpartum dönemde kullan lmaya devam edilmelidirler (61,71,72). LMWH dozu do um esnas nda azalt lmal ve epidural veya spinal anestezi yap lmas gereken durumlarda zamanlamas enjeksiyondan 6-12 saat sonra olacak flekilde veya son dozu vermeyerek ayarlanmal ve kateter çekildikten sonra tekrar bafllanmal d r (61). Postpartum dönemde özellikle osteoporozu önlemek amac yla warfarin kullan labilir, ancak birçok hasta LMWH ile devam etmeyi tercih etmektedir (74). Kumarin derivativleri plasentay geçerek fetusda kanama ve teratojenik etki riskinin art fl na neden olurlar (75). Kumarin kullanan annelerin fetuslar n n %4-5'inde embriyopati gözlenir (70) ve embriyopati için en yüksek risk ilk trimesterdir. Merkezi sinir sistemi anomalileri herhangi bir trimesterde görülebilir ve intrakranial kanamaya da ba l olabilirler. Ayr ca do um esnas nda fetusda kanama riskini art rmalar nedeniyle do umdan sonra bafllanmalar daha uygundur. Heparin veya LMWH'e karfl alerji, heparine ba l trombositopeni ve yapay kalp kapakç gibi nadir durumlarda kumarinler ikinci ve üçüncü trimesterde verilip gebeli in 36-38'inci haftalar nda kesilebilirler (70,75). Kumarinler büyük olas l kla gebeli in ilk 6 haftas nda güvenlidirler ve heparine geçilmeden önce bu döneme kadar kullan labilirler (70). Heparin, LMWH ve kumarin derivativleri anne sütünde sekrete edilmemeleri nedeniyle postpartum dönemde emziren annelerde kullan labilirler (70). Gebelik esnas nda VTE'nin önlenmesi VTE öyküsü olan gebelerde gebelik süresince heparin (5,000u günde iki kez) veya LMWH (enoxaparin 40mg/gün veya dalteparin 5,000u/gün) ile profilaksi ve klinik takip önerilmektedir (70-72). Ancak, baz çal flmalarda, tekrarlama riski yüksek olan VTE ve kal t msal veya kazan lm fl trombofilide tam doz antikoagülasyon önerilmektedir (70,76). LMWH ile profilaksi tercih edilirse dalteparin veya enoxaparin bilimsel çal flmalarda en s k kullan lan LMWH ler olmalar nedeniyle profilaksi seçene i olarak tercih edilmelidir (84). Tedavi gebelik tan s ile birlikte hemen bafllanmal d r. Antifosfolipid sendromu (APLS) ve geçirilmifl VTE öyküsü olan hastalara LMWH, APLS ve önceki gebeliklerinde düflük yapma öyküsü olan hastalarda LMWH ve aspirin, komplikasyon öyküsü olmayan APLS hastalar na ise profilaktik dozda LMWH verilmesi önerilmektedir (76). DVT öyküsü veya varisleri olan gebelerde kompresyon çoraplar n n yararl oldu u gösterilmifltir (77). Gebelikte arterial tromboz Gebelik ve puerperal dönemde serebrovasküler olay n yüksek mortalite ve morbiditesi bulunmaktad r. Serebrovasküler olay n gebelikle ilgili hipertansiyon, ve intrakranial venöz trombozun maternal yafl ile ba lant l oldu u gösterilmifltir (78). Serebral venöz trombozun genellikle kal t msal veya kazan lm fl trombofiliyle, serebrovasküler olay n ise gebeli e özgü nedenlerle ilgili oldu u bilinmektedir (79). Gebelik esnas nda serebrovasküler olay veya geçici nörolojik semptomu olan hastalarda uzun süreli günde 300mg aspirin verilmesi uygundur. Özellikle ikinci trimesterde tekrarlayan düflük öyküsü olan gebelerde faktör V Leiden ve MTHFR mütasyon prevalanslar daha yüksek saptanm flt r. Bu düflükler plasentada oluflan trombozlarla ilgili olabilir (80). Kupferminc ve arkadafllar n n çal flmas nda pre-eklampsi, intrauterin büyüme gerili- i, ölü do um veya abruptio placenta vakalar nda trombofili s kl %65 olarak kontrole k yasla (%18) belirgin olarak yüksek bir oranda görülmüfltür 59

8 RAT P S. Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? (81). Obstetrik komplikasyonlarda LMWH'lerin yararl olabilece ini gösteren çal flmalar bulunsada kontrollü büyük çal flmalar n sonuçlar halen beklenmektedir. Eklampsi gibi mikrovasküler tromboz atak riski yüksek olan hastalar n profilaksisinde, aspirinin etkisiz oldu unu gösteren multisenter bir çal flma bulunmaktad r (82). Ancak preeklampsi ve/veya intraüterin büyüme gerili i ile birlikte dokümente edilmifl trombofilisi olan bir hasta grubunda fraxiparin 7500u bid ve günde 80mg aspirin tedavisinin bebe in do umdaki kilosu üzerinde yararl bir etkisi oldu u rapor edilmifltir (83). GEBEL KTE LÖSEM VE LENFOMA Olgular n büyük ço unlu unda lösemi veya lenfoma gebeli in seyrini veya gebelik lösemi veya lenfoman n seyrini etkilemez (84,85). Buna tek istisna gebelikte meme dokusunu yayg n olarak infiltre edebildi i rapor edilen Burkitt lenfomad r (86,87). Ayr ca, lenfoman n plasentay invaze etmesi (88), akut löseminin anneden bebe e plasenta yolu ile geçmesi gibi nadir olgular rapor edilmifltir (89). Tan sal yaklafl m Lösemi veya lenfoman n çeflidi ve yayg nl n saptama amac ile gerekli tetkiklerin ço unlu u gebelerde emniyetli olarak yap labilmektedir. Örne- in kemik ili i aspirasyon ve biyopsisi, lenf nodu biyopsisi ve ultrason gibi tetkikler bir problem teflkil etmemektedir. Akci er filminin gebelikte emniyetli oldu u konusunda da otoritelerin ço unlu u görüfl birli i içerisindedir (90). Ancak, CT scan ve radyonükleid içeren araflt rmalar n da riskli oldu- u ve yap lmamas gerekti i konusunda da görüfl birli i bulunmaktad r (90). MRI scan' n gebelikteki riski halen belirsizdir ve farede göz geliflimi üzerinde teratojenik etkisi oldu unu bildiren yay nlar bulunmaktad r (91). Staging laparotomi gebelikte kontraindikedir. Tedavi geciktirilmeli midir? Akut lösemi veya yüksek grade lenfomada k sa bir süre d fl nda tedaviyi geciktirme klinik olarak mümkün olmamaktad r. Ancak, Hodgkin hastal, indolen Hodgkin d fl lenfomalar ve kronik miyeloid losemi tedavisi haftalar ve bazen de aylarca ertelenebilmekte ve olumlu bir sonuca var labilmektedir. Bu gibi durumlarda hastan n kendi tedavisinin geciktirilmesini psikolojik olarak tolere edebilmesi karar etkileyebilmektedir. Gebeli in sonland r lmas ne zaman önerilmelidir? Baz otoriteler birinci trimesterde lösemi veya lenfoma tan s konan tüm hastalara gebeli in sonland r lmas n n önerilmesi gerekti ini düflünmektedir (92). Ancak, birinci trimesterde sitotoksik tedavi uygulamas sonras nda tamamen normal bebeklerin do abildi i rapor edilmifltir (93,94). Gebelikte lösemi veya lenfoma teflhisi konan hastan n seçenekleri sadece tehlikeli bir tedavi ve gebeli in sonland r lmas aras nda de ildir, ve gebeli in herhangi bir döneminde verilen tedavi genellikle tamamen sa l kl bir bebe in do umunu önlememektedir (93-95). Aviles ve Neri nin çal flmas nda hematolojik malinite nedeniyle 38 i birinci trimesterde olmak üzere uterusda kemoterapiye maruz kalan 84 çocu un do um kilolar ve geliflimleri normal ve konjenital, nörolojik ve psikososyal aç dan da etkilenmedikleri saptand (94). Ayr ca, bu çocuklar n ortanca 18 y ll k takibinde kanser veya lösemi olgusu saptanmad. Gebelikte radyasyon tedavisinin riskleri Fetusda radyasyon tedavisinin riskli oldu u bilinmektedir (96) ve bu bilgi CT scanlar n gebelerde yap lmamas n n bilimsel temelini oluflturmufltur. Buna tek istisna supradiafragmatik ve lokalize Hodgkin hastal n n lokal radyoterapi ile güvenli olarak tedavi edilebilmesidir (97). Ancak, bu hastalarda bile spontan düflüklerin artt rapor edilmifltir. Mantle field radyoterapinin fetusu belirgin bir radyasyon tehlikesine maruz b rakaca ve bu riskin gebelik ilerledikçe daha yüksek olaca bilinmektedir (98). Fetusun tolere edebilece i maksimum radyasyon dozunun 10 Gy oldu u düflünülürse mantle radyoterapi güvenli olarak sadece birinci trimesterde ve linear akseleratör ile 3,5 Gy'den düflük dozda verilmelidir (98). Gebelikte kemoterapinin riskleri Kanser tedavisinde kullan lan sitotoksik ajanlar n mutajenik olduklar biliniyor ve bu nedenle gebelikte kontrendike olduklar düflünülüyordu. Ancak, gebeli in ilk trimesterinde verilen sitotoksik tedaviler ile ilgili tecrübeler artt kça bu düflüncelerde de iflim oldu. Doll ve ark. n n raporunda birinci trimesterde alkile edici ajan kullan m nda fetuslar n %86's, antimetabolit kullan m nda fetuslar n %81'i ve vinka alkaloid ve anti-tümör antibi- 60

9 Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? RAT P S. yotik kullan m nda fetuslar n %83'ünde malformasyon görülmedi i rapor edilmiflitir (93). Ayr ca birinci trimesterde kombine kemoterapi kullan - m nda fetuslar n %77'sinde malformasyon görülmemektedir (93). Bu sonuçlardan birinci trimesterde sitotoksik ajanlar n fetusda hasara neden olma olas l n n bir gerçek oldu u kan tlanmas na karfl n, hasar n fetuslar n az nl nda gerçekleflti i aç kça görülmektedir. Sitotoksik ajanlar gebeli in daha geç dönemlerinde daha güvenilir olarak kullan labilir, ancak do uma yak n bir dönemde verildi inde bebe in nötropenik veya trombositopenik do um riski mevcuttur. Bu gibi durumlarda bebe- in yak n takibi amac yla gerekli önlemler al nmal d r. Gebelik ve lenfoma Lenfoman n birinci trimesterdeki tan s ndaki seçenekler fetusa olacak hasar riskini kabullenip evrelemeyi tamamlamak ve tedaviye bafllamak, gebeli i sonland rmak veya tedaviyi gebeli in daha geç bir dönemine ertelemektir. Hastan n inançlar, klinik ve psikososyal durumu ve lenfoman n tipi tedavi seçene ini etkileyen en önemli faktörlerdir. Yayg n, semptomatik lenfoma veya agresif non- Hodgkin lenfoma tan s olan hastalarda tedavinin beklenmeden verilmesi uygun olur. Ancak, lokal supradiafragmatik Hodgkin hastal veya lokal foliküler lenfoma tedavisi güvenilir olarak haftalarca ve hatta aylarca, yak n klinik takibin devam flart yla ertelenebilir. Genellikle gebelikte lenfomada kemoterapi, radyoterapiye k yasla daha güvenli bir tedavi yöntemidir. Buna istisna olarak gebeli in çok erken döneminde lokal supradiafragmatik Hodgkin hastal nda verilebilen radyoterapi gösterilebilir. Gebelikte Burkitt lenfoma en fazla zorluk yaratan problemlerden birisidir çünkü hastalar n ço- unlu unda yayg n meme tutulumu görülür, hastal k h zla ilerler ve tedavi yan t kötüdür (86,87). Gebelik ve lösemi Gebelikte akut lösemi hayat tehdit eder nitelikte olmas nedeniyle tedavi edilmelidir. Ancak, gebeli i sonland rmadan tedavi mümkün olabilmektedir. Gebelikte akut lösemi tedavisini analiz eden bir rapor 45 hastan n %76's nda tam remisyon gözlendi ini bildirmifltir (99). Birinci veya ikinci trimesterde tedavi gören 29 hastan n 12'sinin full termde do an 12 sa l kl bebe i olmufltur. Onsekiz bebek prematür olarak do mufl ve bunlardan 3'ünde ölü do um olmufltur. Sadece bir bebekte konjenital malformasyon gözlenirken remisyondaki annelerin uzun süreli takiplerinde relaps gözlenmemifltir (99). Gebelikte kronik miyeloid löseminin hidroksiüre veya a-interferon ile baflar l ve bebek aç s ndan emniyetli olarak kontrol edilebilece ini rapor eden çal flmalar bulunmaktad r (100,101). Gebelikte miyelodisplastik sendromun akut lösemiye dönüflümü h zland rabilece ini telkin eden veriler bulunmaktad r (102). Ayr ca, bir monositik lösemi vakas nda anneden bebe e geçen hastal k (89) ve di er bir olguda da gebeli in sonland r lmas ndan sonra tedavisiz remisyona giren ancak daha sonra tekrarlay p fatal sonuçlanan bir akut lösemi olgusu rapor edilmifltir (103). KAYNAKLAR Gebelikte Anemi 1. Lund CJ, Donovan JC. Blood volume during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1967; 98: Chesley LC. Plasma and red cell volumes during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1972; 112: de Leeuw NKM, et al. Iron deficiency and hydremia in normal pregnancy. Medicine 1966; 45: Pritchard JA, Adams RH. Erythrocyte production and destruction during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1960; 79: Verel D, et al. Blood volume changes in pregnancy and the puerperium. Clin Sci 1956; 15:1. 6. Richard Lee G, et al. Wintrobe's Clinical Hematology; 10th Edition Williams and Wilkins. Baltimore. 7. Schwartz WJ, Thurnau GR. Iron deficiency anemia in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: Arcasoy, A. Hemoglobinopathies in Turkey. Hematol Rev Comm 1992; 6: Chanarin I, et al. Normal dietary folate, iron, and protein intake with particular reference to pregnancy. BMJ 1968; 2: Campbell BA. Megaloblastic anemia in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: Rae PG, Robb PM. Megaloblastic anaemia of pregnancy, a clinical and laboratory study with particular reference to the total and labile serum folate levels. J Clin Pathol 1970; 23: Scott JM, et al. The role of nutrition in neural tube defects. Annu Rev Nutr 1990; 10: Willoughby MLN, Jewell FJ. Investigation of folic acid require-ments in pregnancy. BMJ 1966;2: Hoffbrand VA, et al. Postgraduate Haematology; 4th Edition Butterworth-Heinemann. Oxford. 15. Oosterkamp HM, et al. Pregnancy and severe aplastic anaemia: causal relation or coincidence. Br J Haematol 1998; 105:

10 RAT P S. Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? 16. Goldstein IM, Coller BS. Aplastic anemia in pregnancy recovery after normal spontaneous delivery. Ann Intern Med 1975; 82: Holly RG. Hypoplastic anemia in pregnancy. Obstet Gynecol 1953; 1: Van Kruiningen HJ, Friedland TB. Responsive estrogen-induced aplastic anemia in a dog. Clin Reprod Fertil 1987; 191: Dukes PP, Goldwasser A. Inhibition of erythropoiesis by estrogens. Endocrinology 1961; 69: Tichelli A, et al. Outcome of pregnancy and disease course among women with aplastic anemia treated with immunsupression. Ann Intern Med 2002; 137: Ohba T, et al. Aplastic anemia in pregnancy: treatment with cyclosporine and granulocyte-colony stimulating factor. Acta Obstet Gynecol scand 1999, 78:458. Gebelikte Trombositopeni 22. Burrows RF, Kelton IG. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia. N Engl J Med. 1993; 329: ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG practice bulletin: Thrombocytopenia in pregnancy. Int J Gynecol Obstet 1999; 67: McCrae KR, et al. Pregnancy-associated thrombocytopenia: Pathogenesis and management. Blood 1992; 80: Crowther MA, et al. Thrombocytopenia in pregnancy: diagnosis, pathogenesis and manage-ment. Blood Rev. 1996; 10: Shehata N, et al. Gestational thrombocytopenia. Clin Obstet Gynecol. 1999; 42: Letsky EA, Greaves M. Guidelines on the investigation and management of thrombocytopenia in pregnancy and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Br J Haematol. 1996; 95: Gill KK, Kelton JG. Management of idiopathic thrombocy-topenic purpura in pregnancy. Sem Hematol. 2000; 37: George JN, Raskob GE. Idiopathic thrombocytopenic purpura:- Diagnosis and management. Am J Med Sci. 1998; 316: George IN et al. Idiopathic thromboctopenic purpura: A practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: Bussel JB. Splenectomy sparing strategies for the treatment and long-term maintenance of chronic idiopathic (immune) thrombocytopenic purpura. Sem Hematol 2000; 37: Anglin BV, et al. Immune thrombocytopenic purpura during pregnancy: laparoscopic treatment J Soc Laparoscopic Surg. 2001; 5: Burrows RF, Kelton JG. Pregnancy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: Assessing the risks for the infant at delivery Obstet Gynecol Survey 1993; 48: Kelton JG. Idiopathic thrombocytopenic purpura 62 complicating pregnancy. Blood Rev 2002; 16: Godelieve C, et al. Comparison of plalelet counts in first and second newborns of mothers with immune thrombocytopenic purpura. Obstet- Gynecol 1997; 90: Stamilio DM, Macones GA. Selection of delivery method in pregnancies complicated by autoimmune thrombocytopenia: A decision analysis. Obstet Gynecol 1999; 94: Higgins JR, de Swiet M. Blood-pressure measurement and classification in pregnancy. Lancet 2001; 357: Khong TY, et al. Inadequate matemal vascular response to placentation in pregnancies complicated by preeclampsia and by small for gestational age infants. Am J Obstet Gynecol 1987;157: Jones SL. HELLP! A cry for laboratory assisstance: a comprehensive review of the HELLP syndrome highlighting the role of the laboratory. Hematopathol Mol Hematol 1998; 11: Sibai BM. The HELLP syndrome: Much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol. 1990;162: McCrae KR, Cines DB: Thrombotic microangiopathy during pregnancy. Sem Hematol 1997; 34: O'Brien JM, et al. Impact of high-dose corticosteroid therapy for patients with HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: Tompkins MJ, Thiagarajah S. HELLP syndrome. The benefit of corticosteroids. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: Mecacci F; et al. Time course of recovery and complications of HELLP syndrome with two different treatments: heparin or dexamethasone. Thromb Res 2001; 102: Martin JN, et al.- Better maternal outcomes are achieved with dexamethasone therapy for postpartum HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and tbrombocytopenia) syndrome Am J Obstet Gynecol. 1997; 177: Martin JN; et al. Unsuccessful antepartum utilisation for severe preeclampsia with or without HELLP syndrome. J Clin Apheresis 1994; 9: Caritis S, et al. NICHHD Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Low dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. N Engl J Med 1998; 338: Esplin MS, Branch DW. Diagnosis and management of thrombotic microangiopathies during pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1999; 42: Furlan M, et al. Von Willebrand factor -cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med- 1998; 339: Brostrom S, Bergmann OJ. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a difficult differential diagnosis in pregnancy. Obstet Gynecol Scand 2000; 79: Proia A, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: a case report and a review of the literature. Ann Hematol 2002; 81: Ezra Y, et al. Therapy and prevention of thrombotic

11 Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? RAT P S. thrombocytopenic purpura during pregnancy: A clinical study of 16 pregnancies- Am J Hematol. 1996;51: Moknycki MH, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in pregnancy: Successful treatment with plasma exchange. Blood Purif 1995; 13: Dashe JS, et al. The long term consequences of thrombotic microangiopathy (thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome) in pregnancy. Obstet Gynecol 1998; 91: Ibdah JA, et al. Liver disease in pregnancy and fetal fatty acid oxidation defects. Mol Gen Metab 2000; 71: Vigil-De Gracia P. Acute fatty liver and HELLP syndrome: two distinct pregnancy syndromes. Int J Gynaecol Obstet 2001; 73: Yang W, et al. Acute fatty liver of pregnancy: diagnosis and management of 8 cases. Chin Med J 2000; Bacq Y. Acute fatty liver of pregnancy. Semin Perinatol 1998; 22: Budman DR, Steinberg AD. Hematologic aspects of systemic lupus erythematosus. Ann Int Med 1977; 86: Wilson WA, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arth Rheum 1999; 42:1309. Gebelikte Tromboz 61. Greer IA: Thrombosis series: Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: Baracco MA, Vessey M. Recurrence of venous thromboembo-lism and the use of oral contraceptives. BMJ 1974; 2: Macklon NS, et al. An ultrasound study of gestational and postural changes in the deep venous system of the leg in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: Clark P, et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1998; 79: Friend JR, Kakkar VV. The diagnosis of deep venous thrombosis in the puerperium J Obstet GynaecoI Br Commonw 1970; 77: Macklon NS, Greer IA. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience. Scott Med J 1996; 41: Ginsberg JS, et al. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost 1992; 67: Tan LK, de Swiet M. Management of thromboembolic disease in pregnancy. Ann Acad Med Singapore 2002; 31: Laurent P, et al. Low molecular weight heparins: a guide to their optimum use in pregnancy. Drugs 2002; 62: Ginsberg JS, Hirsh J: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1998; 114: Fejgin MD, Lourwood DL. Low molecular weight heparins and their use in obstetrics and gynecology- Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 80: Sanson BJ, et al. Safety of low molecular weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999; 81: Harenberg I, et al. Lack of anti-factor Xa activity in umbilical cord vein samples after subcutaneous administration of heparin or low molecular mass heparin in pregnant women. Haemostasis 1993; 23: Thomson AJ, et al. Low molecular weight heparin for immediate management of thromboembolic disease in pregnancy. Lancet 1998; 352: Bates SM, Ginsberg IS. Anticoagulants in pregnancy: fetal effects- Baillieres Clin Obstet Gynaeocol 1997; 11: Rai R, et al. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies) BMJ 1997; 314: Macklon NS, Greer IA. Technical note: compression stockings and posture - a comparative study of their effects on the proximal deep veins in the leg at rest. Br J Radiol 1995; 68: Lanska DJ, Krysc RJ. Stroke and intracranial venous thrombo-sis during pregnancy and puerperium. Neurology 1998; 51: Mas JL, Lamy C. Stroke in pregnancy and the puerperium. J Neurol 1998; 245: Grandone E, et a1. Factor V Leiden, MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia. Thromb Haemost 1997; 77: Kupferminc MJ, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340: Caritis S, et a1. Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. N Engl J Med 1998; 338: Riyazi N, et a1. Low-molecu1ar-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 80:49. Gebelikte Lösemi & Lenfoma 84. Gelb AB et al. Pregnancy- associated lymphomas. Cancer 1996; 78: Lishner M et al. Non-Hodgkin's lymphoma and pregnancy. Leuk Lymphoma 1994; 14: Armitage JO, et al. Burkitt's lymphoma presenting during pregnancy with bilateral breast involvement. JAMA 1977; 237: Ward FT, Weiss RB: Lymphoma and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16: Tsujimura T, et al. Placental involvement by maternal non-hodgkin's lymphoma- Arch Pathol Lab Med 1993; 117: Osada S, et al. A case of infantile acute monocytic leukemia caused by vertical transmission of the mot- 63

12 RAT P S. Gebelerde Hematolojik Sorunlar; Nas l tedavi edelim? her's leukemic cells. Cancer 1990; 65: Orr JW, Shingleton HM. Cancer in pregnancy. Curr Probl Cancer 1983; 8: Tyndall DA. MRI effects on craniofacial size and crown-rump length in C57BL/6J mice in 1.5T fields. Oral surg Med Oral Pathol 1993; 76: Jacobs C, et al. Manage-ment of the pregnant patient with Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1981; 95: Doll DC, et al. Management of cancer during pregnancy. Arch Intern Med 1988; 48: Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and pregnancy. A final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma 2001; 2: Caligiuri MA, Mayer R. Pregnancy and leukemia. Semin Oncol 1989; 16: Griem ML, et al. Analysis of the morbidity and mortality of children irradiated in fetal life. Radiology 1967; 88: Woo SY, et al. Radiotherapy during pregnancy for clinical stages IA-IIA Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: Ward FT, Weiss RB: Managing lymphoma during pregnancy. Adv Oncol 1992; 3: Reynoso EE, et al. Acute leukemia during pregnancy: the Toronto study group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents. J Clin Oncol 1987; 5: Fadilah SA, et al. Succesful treatment of chronic myeloid leukemia during pregnancy with hydroxyurea. Leukemia 2002; 16: Mubarak AA, et al. Normal outcome of pregnancy in chronic myeloid leukemia treated with interferonalpha in 1st trimester: report of 3 cases and review of the literature. Am J Hematol 2002; 69: Siddiqui T, et al. Myelodysplastic syndromes presenting in pregnancy. A report of five cases and the clinical outcome. Cancer 1990; 66: De Mayolo JA, et al. Spontaneous remission of acute leukemia after the termination of pregnancy. Cancer 1989; 63: