Dr. Rıza ÇETİNGÖZ. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi A.D. Ulusal Kanser Kongresi Nisan 2005 Antalya

Transkript

1 Radyasyon Nefriti ve Miyelopatisi Dr. Rıza ÇETİNGÖZ Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi A.D. Ulusal Kanser Kongresi Nisan 2005 Antalya

2 Sunumun amacı Radyasyon nefropatisinin ve miyelopatisinin nedenlerini, kliniğini ve tedavisini anlatmak

3 Sunum Planı Fizyopatoloji Etkenler Klinik Morbidite ve mortalite Laboratuvar Görüntüleme Tedavi

4 Radyasyon Nefriti

5 Radyasyon Nefriti Tanım: İyonizan radyasyon nedeniyle oluşan böbrek hasarı ve işlev bozukluğu Tek veya iki böbrek ışınlamasıyla Böbrek yetmezliğiyle sonuçlanabilir

6 Radyasyon Nefriti Fizyopatoloji: Hücresel hasar Tüm katmanlar: Glomerül Kan damarları Tubuler epitel

7 Işınlama Böbrek Tüm Vücut Işınlaması (TVI) Radyonükleid tedavi: Yttrium 90 ile somatostatin Holmium 166 ile fosfonat

8 İşlev bozukluğunun mekanizması tam bilinmiyor Deneysel olarak: Lokal 10 Gy den 3 hafta sonra Glomerüler endotelyal hasar 6-10 hafta sanra tübüler epitelyal hücre ölümü İnterstisyel skar oluşumu

9 Radyasyon Nefriti 17 Gy TVI dan sonra: En erken proteinüri ortaya çıkar (6 hafta) Azotemi ve hipertansiyon (12-15 hafta) Renin: N veya düşük Anjiotensin II: N

10 Radyasyon Nefriti Işınlamadan aylar sonra o.ç 2000 cgy fraksiyone tedavi KİT sonrası daha düşük dozlarda: 3 günde 12 Gy Tüm vücut Kemoterapi ile birlikte

11 KİT sonrası Proteinüri Azotemi Hipertansiyon Anemi Ciddi olgularda HÜS benzeri tablo Trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi, yüksek LDH

12 Tek taraflı böbrek ışınlamalarında: Progresif renal skar oluşumu Renin salınımına bağlı ciddi hipertansiyon

13 Görülme Sıklığı 2500 cgy in üstünde % 20 KİT sonrası % Luxton, 1953 Holmium 166 tedavisi sonrası: 30/83 da böbrek hasarı 7 sinde trombotik mikroanjiopati

14 Farklı kişilerdeki farklı yanıtların nedeni bilinmiyor Klinik prediktif faktör tanımlanmamış

15 Morbidite ve Mortalite Asemptomatik de olabilir Böbrek yetmezliği bulguları görülebilir Diyaliz ve transplantasyon gündeme gelebilir Diyaliz sonrası sağkalım daha kısa

16 Proteinüri: 2.5 gr/gün Hipertansiyon: Tipiktir Malign hipertansiyon % 30 hastada 11 yıl sonra bile görülebilir

17 Hematolojik Ciddi olgularda: hemolitik anemi trombosit sayısında azalma yüksek LDH (HÜS veya TTP ile karışabilir)

18 Irklar arasında Cinsler arasında Yaşlar arasında farklılık göstermez KİT sonrası gelişen nefropati çocuklarda daha sık

19 Öykü Böbrek lojuna yeterince yüksek dozda RT öyküsü Terapotik dozlarda radyoizotop tedavi KİT de TVI öyküsü

20 Öykü X, gamma ışını 20 Gy den yüksek doz Klinik bulgular geç dönemde ortaya çıkar Erken dönemde klinik bulgu görülürse başka etiyoloji araştır

21 Klinik Tablo Akut radyasyon nefropatisi RT den 6-12 ay sonra Kronik nefropati yıllar sonra Proteinüri/hipertansiyon aylar, yıllar sonra bile görülmeyebilir.

22 Klinik Tablo Noktüri Ödem Kan basıncında artış Anemi: dispne, yorgunluk İştahsızlık, kilo kaybı Kaşıntı: kreatinin klirensi % 10 un altında ise

23 Fizik Muayene Bulguları Hipertansiyon Sol ventrikül hipertrofisi

24 Ayırıcı Tanı Siklosporin toksisitesi Pamidrodonat a bağlı fokal glomerülosklerozis

25 Laboratuvar İncelemeleri BUN/Kreatinin 24 saatlik idrarda protein TİT: eritrosit saptanırsa akut glomerülonefrit düşün

26 Laboratuvar İncelemeleri Tam kan sayımı: anemi, trombositopeni KİT nefropatisinde trombositopeni kötü gidişe işaret LDH renal yetmezliğe gidiş hızını gösterir Plazma Potasyumu

27 Görüntüleme Böbrek USG: obstrüksiyonu dışlar kapsülü kalın, küçük böbrek Akciğer radyogramı: kalp büyümesi Plöral efüzyon Akciğer ödemi

28 Biyopsi Perkutan Damar yoluyla (transvenöz) Trombopeni, hipertansiyon Kanama riski

29 Klasik Radyasyon Nefropatisi Histoloji Arter ve arteriollerde kalınlaşma Arterioler fibrinoid nekroz İskemik/sklerotik glomerüler değişiklikler İnterstisyel fibrozis

30 Eskiden: glomerüler hiposelularite Hücresel dejenerasyon Elektron mikroskopisinde: endotelyal dejenerasyon Subendotelyal ekspansiyon

31

32 KİT nefropatisi Glomerüler mesanjiolizis mesanjial hücre kaybı mesanjial matrikste gevşeme Tübüler atrofi İnterstisyel fibrozis

33 Tedavi Son evrede böbrek yetmezliğine gidiş Hipertansiyon: inme ve kalp hastalıkları böbrek fonksiyon boz.u

34 Antihipertansif tedavi ACE inhibitörleri Kalsiyum kanal blokerleri Diüretikler: % 75 olguda gerekli

35 Tedavi Anemi: eritropoeitin Mineralokortikoidler Tuz kısıtlanmalı

36 Tedavi NSAİİ dan kaçınmalı Egzersiz kısıtlamasına gerek yok İV kontrastlı madde kullanılacaksa izotonik NaCl ile birlikte

37 İzlem Haftalık/aylık izlem ACE inhibitörlerinin erken başlanması nefropati bulgularını geciktirir veya önler

38 Komplikasyonlar Sıvı yüklenmesi Hiperkalemi HUS benzeri tablo Diyaliz gerektiren üremi Hasta eğitimi önemli

39 Sonuç Önemli klinik sorun haline dönüşebilir Böbreklere 20 Gy den az ver TVI de tolerans düşük Proteinüri ve hipertansiyon tipik

40 Sonuç Bulgular geç dönemde ortaya çıkar Antihipertansif tedavi önemli NSAİİ dan kaçın

41 Radyasyon Miyelopatisi

42 RT nin medulla spinalisteki hasarı Uzun zamandır bilinmekte Radyasyon Onkologlarının tedavi yaklaşımını etkiler

43 Doz ve fraksiyonlar arasındaki ilişki tam bilinmiyor: Sağkalım kısa Etkilenme, tümör progresyonuna mı, RT e mi bağlı?

44 Klinik Erken Geç M.spinalis enfarktüsü para / kuadripleji Ekstremitelerde motor nöron hastalığı (selektif olarak, ön boynuz hücrelerinde hasar)

45 Erken (Geçici) Radyasyon Miyelopatisi Geçici Kısa süreli

46 Lhermitte bulgusu Boynun fleksiyonu Elektrik çarpma hissi Simetriktir ve nörolojik olarak lokalize edilemez Tipik olarak RT den hafta sonra (6 hafta 6 ay) ~ 9 ay sonra kendiliğinden düzelir

47 Lhermitte Patolojisi Lateral spinotalamik bölge Asendan sensoryal nöronlarda geçici demyelinizasyon RT sonrası oligodendroglial hücrelerde gecikmiş kayıp nedeniyle RT sonrası apoptozis nedeniyle oligodendroglialarda deplesyon Li ve ark., 1997 İJROBP

48 Lhermitt Bulgusu Son zamanlarda, sisplatin ve paklitaksel sonrası da, Lhermitte bulgusu saptanmış Spesifik tedaviye gerek yok Tam iyileşme kuraldır Van der Bent 1998, Neurology Lopez E, 1995, Medicina Clinica Bazı olgularda, kalıcı miyelopatilerin başlangıç bulgusu

49 Geç (Kalıcı) Radyasyon Miyelopatisi RT den aylar, yıllar sonra Yüksek toplam doz Fraksiyon başına yüksek doz Geçmişte aynı bölgeye RT öyküsü Çocukluk çağında RT Alt torasik ve lomber m. spinalis ışınlaması Latent periyodun kısalığıyla ilişkili

50 Klinik Ani Sinsi başlangıç Motor ( para / kuadripleji) Sensoryal Barsak, mesane sfinkter bozukluğu Üst bölge hasarlarında, diyafragma fonksiyon boz.

51 En önemli sorun, ışınlanan bölgede tam kord kesisi

52 Tanı Kriterleri 1. Ana lezyon, m. spinalisin RT uygulanan segmentinde olmalı 2. Diğer nörolojik nedenler dışlanmalı Pallis, 1961, Brain

53 Beyaz cevherde Patoloji Demiyelinizasyon Akson kaybı Fokal nekrozla karakterize

54

55 Vasküler değişiklikler Telenjektazi Fibrin eksudasyonunun eşlik ettiği endotelyal kalınlaşma Perivasküler fibrozis Vaskülitis Fibrinoid nekroz

56 Hemodinamik değişiklikler Vasküler obstrüksiyon Fokal hemoraji

57 Vasküler lezyonlar Demiyelinizasyon Radyasyon miyelopatisinde karakteristik

58 Patogenez tam aydınlatılamamıştır Oligodendrositler Endoteliyal hücreler Ana hedef? Ana olay mikrovasküler (özellikle venöz) hasar Schultheiss, 1990 İJROBP 1995 İJROBP

59 Ratlardaki beyaz cevher hasarlarında: Vazoaktif medyatörlerde değişiklik Endotel hücrelerinde ve damarlarda hasar Kan m.spinalis bariyerinde değişiklikler Stewart, 1995, İJROBP Rao, 1994, J. Neuro. Oncol

60 Ratlarda M.spinaliste mikroglial proliferasyon sürekli süperoksit salınımı normal geçirgenliğin bozulması astrositik yanıt Siegel, 1996, İJROBP

61 Endoteliyal hasar Progresif kapiller permeabilite artışı Mikrovasküler yapılarda bozulma Doku nekrozu

62 Görüntüleme Patognomik değil Tanıya yardımcı Direkt grafi Kemik sintigrafisi Vertebra BT si Genellikle negatiftir Başlıca etkenleri dışlamada yardımcı

63 Miyelogram: Negatif olmalı Kord kalınlaşması karmaşa yaratabilir Elektrofizyolojik İncelemeler: Somatosensoryal değişiklikler MRG: En yararlı tanı aracı

64 MRG Radyasyon miyeliti gelişen 10 nazofarenksli hasta T1 de düşük T2 de yüksek sinyal yoğunluğu Olguların yarısında Gadolinyum tutulumu (+) Kord kalınlaşması sık 3 yıldan sonra yapılan tetkiklerde Kord atrofik Sinyal yoğunluğu normal Wong, 1992, A.S. Neuro. Rad

65

66

67

68 MRG Tanının kesinleşmesinde Gadolinyum tutulumunun önemli yeri var

69

70 MRG Küçük damar oluşumları ile T2 de sinyal artışında korelasyon Komachi, 1995, J. Neurol.Sci Geç miyelopatilerde kistik formasyon Schindo, 1995, Clin. Neurol.

71

72 Alfonso ER., 1997, Europ. Radiol., 7 hasta Fraksiyon başına 20 Gy M. spinaliste ortalama 136 Gy

73 Tüm hastalar kaybedilmiş 4 hasta erken dönemde (36-60 gün) ex MRG lerinde anormallik (-) 3 hasta geç dönemde ex Kordda fokal kalınlaşma T2 de yüksek sinyal yoğunluğu Halka şeklinde Gadolinyum tutulumu

74 Histoloji: Ödem Nekroz Glial reaksiyon Obliteratif vaskülitis Alfonso ER, 1997

75 Volüm Etkisi Standart doz alan hastalarda, tedavi volümünün miyelit insidansına etkisi yok 1-2 cm den uzun m.spinalis ışınlamasında volüm etkisi minimal 1 cm den küçüklerde tolerans değişebilir Van der Kogel, 1993

76 Doz Zaman İlişkisi Tolerans sınırlarını ilk araştıranlar Boder (1948) ve Pallis (1961) ED = D x N x T

77 Torasik miyelopatinin % 1 lik riski için 42 Gy / 25 fx. / 5 hafta 50 Gy / 25 fx. / 5 haftada miyelit riski % 3 10 Fraksiyon dozları arttıkça miyelit riski artar

78 Marcus ve Million, 1990, İJROBP 2 cm den daha uzun m. Spinalis 30 Gy den daha fazla doz 1 yıldan uzun izlem 1112 hasta

79 556 hasta Gy Miyelit (-) 471 hasta Gy 2 Miyelit 75 hasta > 50 Gy Miyelit (-) 50 Gy den fazla verilebilir Marcus ve Million

80 53 hasta > 56 Gy Miyelit (-) Mc Cunniff, 1989, İJROBP M.spinalis uzunluğunun etkisi (-)

81 57 61 Gy arasında miyelit riski % 5 Schultheiss, 1995 Klinik zorunluluk halinde 60 Gy e çıkılabilir

82 İnoperabl akciğer ca Palyatif RT 3 Randomize çalışma 1048 hasta Macbeth ve ark, 1996, Clin.Oncol

83 5/1048 inde geç dönem radyasyon miyelopatisi α / β : 2 Gy M.spinalis için maksimum tolerans dozu: 48 Gy (2 Gy/fraksiyon)

84 Hiperfraksiyone RT Çıkarımlar günlük tek fraksiyon için Birden fazla fraksiyonlarda tam olmayan onarım CHART, tiroidin hiperfraksiyone RTsonrası beklenin üzerinde myelopati

85 Hiperfraksiyone RT Fraksiyon aralığı 24 saatten 6 saate indirildiğinde m. spinalis toleransı % azalır. Schultheiss,1995

86 1.2 Gy / Çoklu fraksiyon 4-6 saat ara 50 Gy Miyelopati (-) Marcus ve Million, 1990, İJROBP Jeremic, 1998, İJROBP

87 Hiperfraksiyone ışınlamalarda fraksiyonlar arası süre ve fraksiyon dozu önemli

88 Kemoradyoterapi Radyasyon miyeliti oluşumuna katkısı olduğuna ilişkin yeterli kanıt yok

89 Reirradyasyon Büyük çekince Hayvan modellerinde onarım gösterilmiş

90 Farelerde Gy lik multipl fraksiyon 4 gün-52 hafta sonra Gy ikinci ışınlama Tolerans ve paralizi gelişmesi için latent period 8 haftadan sonra artmış. Wong ve Hao, 1997, İJROBP

91 Maymunlarda servikal m.spinalis ışınlaması Gy den sonra ikincil ışınlamalar da oluşan hasarların çoğunluğu 2 yılda onarılmış. Schultheiss 1990,IJROBP

92 TEDAVİ Etkili bir tedavi seçeneği yok Ödem ve enflamasyona etkisi nedeniyle steroidlerden geçici yarar 3 aylık antikoagülan tedavilerden sonra bulgularda düzelme veya stabilizasyon Roehler, 1996, Clin Neur δ Neurooncology Glontz, Neurology 1994

93 Hiperbarik Oksijen Profilaktik verildiğinde yakınmalarda düzelme Felmerier, 1993 Angibaud, 1995

94 Ağrılı miyelopatilerde Gabapentin

95 Miyelopatide TNF in rolü? Üretim ve işlevinin engellenmesi Nörotoksik ajan olan nitrik oksit ve poliaminlerin engellenmesi

96 SONUÇ Bilinenlerden daha yüksek dozlar verilebilir Klinik zorunluluk halinde 60 Gy e çıkılabilir. Fraksiyon başına 2 Gy veya daha az Geç onarım nedeniyle ikincil ışınlamalar uygulanabilir mı?

97 SONUÇ Volüm etkisi gösterilememiştir Hiperfraksiyone tedavilere dikkat MRG tanıda yardımcı Hiperbarik oksijen ve antikoagülan tedavinin rolü araştırılmalı Mediatörlerin rolü araştırılmalı