İMMUN TROMBOSİTOPENİ. Dr. Ali BAY Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Kliniği

Transkript

1 İMMUN TROMBOSİTOPENİ Dr. Ali BAY Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Kliniği

2 ITP SUNUM AKIŞI Yeni Terminoloji Patogenez Klinik Bulgular Tedavi Yeni Tedavi Seçenekleri

3 IWG (International Working Group) Terminoloji İMMÜN TROMBOSİTOPENİ (ITP) (İdiopatik trombositopenik purpura, İmmün trombositopenik purpura) Trombositopeni sınırı 100 X 109/l olarak alınmıştır. Kişinin trombositlerine karşı antikor geliştirmesi Birincil ITP sadece trombositopeni ile seyreden otoimmün bir hastalıktır. Bir dışlama tanısıdır. Trombositopeni yapan diğer nedenlerin ekarte edilmesi ile tanı konur. Birincil ITP dışındaki bütün trombositopeniler ikincil trombositopeni olarak adlandırılır. Grace RF, Applicability of 2009 international consensus terminology and criteria for immune thrombocyto penia to a clinical pediatric population Pediatr Blood Cancer 2012;58:

4 Sekonder ITP(%20) SLE %5 Enfeksiyonlar (CMV, HCV, Helicobacter, HIV, Varicella zoster) %6 CVID (common variable immunodeficiency) %1 Lenfoproliferatif hastalıklar %2 Anti fosfolipid sendromu %2 EVANS sendromu %2 İlaç kullanımı %1 Aşı yan etkisi %1

5 IWG (International Working Group) Terminoloji İlk 3 ay Yeni tanı ITP 3-12 ay Persistan (sebat eden) ITP >12 ay Kronik İTP

6 IWG (International Working Group) Terminoloji Şiddetli ITP: Tanı anında tedavi gerektirecek kanaması olan olgular veya sonradan ek tedavi gerektirecek yeni kanamaları ortaya çıkan olgular. Trombosit düşüklüğü değil kanamaşiddeti önemli. Refrakter ITP: Aynı anda 2 kriter birden olmalı: 1 splenektomiyecevap olmaması veya relaps olması 2 tedavi gerektirecek kanamaların olması veya yüksek kanama riskinin olması, (şiddetli ITP + splenektomi cevapsızlığı) IVIG ve steroide geçici cevap olması refrakterliği engellemez.

7 EPİDEMİYOLOJİ İnsidens: 3 8/ Ensık görülen yaş grubu: 2 5yaş Küçük çocuklarda erkeklerde adolesan ve erişkinlerde kızlarda daha çok görülür. Hastaların çoğu (%80 90) ilk bir yıl içinde düzelir. Blanchette V, Bolton Maggs P. Childhood immune thrombocytopenic purpura: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am. 2010; 24(1):

8 PATOGENEZ ITP patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Çok sayıda olası mekanizma öne sürülmekte. Trombosit ve megakaryositlerdeki antijenlere karşı tolerans kaybı olur. Kesin tanı koydurucu test yok. %40 60 hastada antitrombosit antikorlar pozitif. Stasi R. Immune thrombocytopenia: pathophysiologic and clinical update. Semin Thromb Hemost. 2012;

9 PATOGENEZ Artmıs trombosit yıkımı Gelişen antikorların trombosit membran glioproteinleri ile kros reaksiyonu sonucu dalağın bu trombositleri yıkımı Değişmis trombosit yapımı Azalmıs yapım Özellikle kronik ITP Beklenenden az artmıs TPO Semple JW,. Recent progress in understanding the pathogenesis of immune thrombocytopenia. Curr Opin Hematol. 2010;17(6):

10 PATOGENEZ Artmıs trombosit yıkımı 2 major immun mekanizma rol oynar. Birincisi trombosit antijenlerine karşı oluşan antikorlar platelet opsonizasyonuna neden olur ve Fc R ilişkili fagositoz ile dalakta makrofajlarda yıkılır. Bu antikorlar aynı zamanda kemik iliğinde megakaryosityıkımı ve inhibisyonuna neden olur. ikincisi T hücre aracılıklı trombosit ve megakaryosit yıkımıdır. Olsson ve ark 2003 yılında ilk kez CD8 T hücre aracılıklı direkt platelet yıkımını göstermişlerdir. Ayrıca yeni geliştirilen bir mause modelde de trombosit spesifik CD8+ T hücrelerin trombositopeniye yol açabileceği gösterildi. İlginç olarak T hücre aracılıklı trombositopeni IVIG tedavisine dirençli idi. (Nat Med. 2003;9: ) Blood 2010; 115:

11 PATOGENEZ

12 PATOGENEZ Trombositlere karşı oluşan antikorlar daha çok IgG1 alt grubundandır. En sık GPIIb/IIIa ve GPIb/IX karşı oluşur. Antikor neden oluşuyor? Mikrobiyolojik tetikleyici teori Moleküler benzerlik teorisi AntiGpIb antikoru saptanan hastalarda daha ağır trombositopeni olur IVIG ve steroide daha az yanıt varir. Sebebi; megakaryopoez supresyonu olabilir. Semple, J.W. & Provan, D. (2012) The immuno pathogenesis of immune thrombocytopenia: T cells still take center stage. Current Opinion in Hematology, 5,

13 PATOGENEZ

14 PATOGENEZ Trombositler RES deki Fc Reseptörlerinde yıkılır. Fc Reseptörleri aktivatör ve inhibitör olarak ayrılır. Aktivatörler: FcRI, FcRII, FcRIII İnhibitörler: FcIIB ITP hastalarında aktivatörlerin arttığına dair raporlar var. H Pylori eradikasyonunda FcR balansını düzelterek (inhibitör FcIIb reseptör artışı) trombositopeni düzeliyor. Asahi, A Fcg receptor balance toward inhibitory FcgRIIB in immune thrombocytopenic purpura. J. Clin. Invest., 2008, 118,

15 PATOGENEZ ITP Antijen Sunan Hücreler (APC) T hücre, B hücre seviyelerindeki oluşan pek çok defekt nedeniyle oluşur.

16 APC: yabancı antijenlere karşı ilk cevap veren hücrelerdir. TLR aracılığı ile APC protein antijenlerini tanır ve içine alır, paketler ve MHC ile T hücrelerine verir. T hücreleride salgıladıkları sitokinler ile T helper ve sitotoksik T lenfosit aktivasyonuna neden olurlar.

17 PATOGENEZ APC disfonksiyonu ITP gelişimine neden olabilir. ITP hastasının DC leri sağlıklı insanlarla kıyaslandığında çok yüksek oranda T hücre farklılaşmasına neden olmuş. Bunun nedeni DC de fazla CD86 eksprese olması olabilir. Cellular immune dysfunction in immune thrombocytopenia. (ITP). Christopher G. J. McKenzie, British Journal of Haematology, 2013 Catani, L., Dendritic cells of immune thrombocytopenic purpura (ITP) Experimental Hematology, 2006

18 PATOGENEZ (Emmerich F, Br J Haematol. 2007;136: ) TLR7 DC bağımlı B hücre cevabında önemli. ITP de BAFF artmıştır ve remisyonda normale döner. BAFF özellikle DC den salınır ve TLR7 ile beraber ITP oluşumunda köşe taşlarından biridir. BAFF promotor bölgesindeki ( 871TT) genotipi artmış BAFF üretimine neden olduğu ITP hastalarında gösterilmiş. İnfeksiyonlarda trombosit sayısının azalmasının nedeni: İnfeksiyon etkenleri TLR7 yi aktifler bu da APC aktifleştirerek BAFF ile beraber daha çok Th1 yanıtının oluşmasını sağlar.

19 PATOGENEZ T HÜCRE ANORMALLİKLERİ T hücre aktivete bozukluğu ve sitokin anormallikleri pek çok otoimmunhastalıkta tanımlanmıştır. ITP de T hücre değişimleri 30 yıldır bilinmekte Thücre aracılıklı proinflamatuvar sitokinler ITP de görülen immun bozukluğun merkezidir. Periferal T hücre uyarımı sitokin salınımı yoluyla inflamatuvar cevaba, B hücre aktivasyonuna sonuçta otoantikor üretimine neden olmaktadır. The immunopathogenesis of immune thrombocytopenia: T cells still take center stage. Semple JWCurr Opin Hematol 2012, 19:

20

21 PATOGENEZ T HÜCRE ANORMALLİKLERİ Th1/Th2 dengesizliği ITP de otoreaktif B hücre artışına yol açmakta. Tedavi ile bu oran düzelmekte Zhang ve ark 2009 yılında ilk kez ITP de Th17 artışını rapor etmiş. (Haematologica. 2009;94:1326. ) Th17 aktif otoimmun süreçte ana rolü oynar. Th1 yanıtının şidetlenmesine neden olur. Th17 pekçok çalışmada ITP nin hem aktif döneminde hem de kronik dönemde arttığı gösterilmiş. Pediatrik çalışmada Th17 artışı TGF seviyesinin azalması ile korele bulunmuş. Anormal Th17 cevabı ITP de otoimmunite başlaması ve şidetlenmesinde ana etmenlerden birisi. Wang JD, Reduced expression of transforming & growth factor b1 and correlated elevation of interleukin 17 and interferon g in pediatric patients with chronic primary immune thrombocytopenia (ITP). Pediatr Blood Cancer 2011; 57: Rocha AM, Th17 cell commitment are increased in patients with chronic immune thrombocytopenia. Haematologica 2011; 96:

22 PATOGENEZ T HÜCRE ANORMALLİKLERİ TREGS (CD4+CD25+FoxP3) : Periferal CD4+ T hücrelerinin %5 10 oluşturur. Hem akut hem kronik ITP li hastaların perifer kan, Kİ ve dalağında Tregs azaldığı pek çok çalışmadagösterilmiştir. Aslam R, T regulatory cells is associated with their peripheral deficiency and thrombocytopenia in a murine model of immune thrombocytopenia. Blood. 2012; Yu J, Defective circulating CD25 regulatory T cells in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;

23 PATOGENEZ T HÜCRE ANORMALLİKLERİ Tregs immun supresyon yöntemleri: 1 TGF B, IL 10, IL 35 gibi immunsupresif sitokinleri sekrete eder 2 aktive olmuş Efektör T hücrelerini perforin ve granzim salarak direkt sitotoksik etki ile inhibe edebilir 3 CTLA4 gibi hücre yüzeyi immunosupresif moleküller yolu ile efektör T hücrelerini inhibe edebilir Tregs etkilerinden biri Th17 opsonize edebilmesidir 4 Treg azaldığında DC fonksiyonlarının baskılanamadığı ve daha az toleranslı olduğusaptanmış.. Innate and Adaptive Immunity in Immune Thrombocytopenia. Alan H. Lazarus Seminars in Hematology, 2013

24 Treg suppression of pathogenic immune cells in ITP. (Professional illustration by Marie Dauenheimer.). Beng H. Chong Blood 2010;116: by American Society of Hematology

25 PATOGENEZ T HÜCRE ANORMALLİKLERİ Parsiyel DiGeorge sendromu hastalarının %80 inde Tregs azaldığı için ITP gelişme olasılığı 200 kat artmıştır. Nishimoto ve ark Tregs deficient farelerin %40 ında ITP gelişmiş ve 5 hafta içinde düzelmiş. Anti GPIb/IX platelet antikor saptamış. ITP gelişmeden Tregs verilirse ITP gelişmiyor, sonra verilirse etkisiz. Herna ńdez Nieto L ITP in partial DiGeorge syndrome: case presentation. J Pediatr Hematol Oncol Nishimoto T, Exp Hematol. 2012; 40:

26 PATOGENEZ T HÜCRE ANORMALLİKLERİ Th1 ve Th17 aracılıklı immun cevap diğer otoimmun hastalıklarda olduğu gibi ITP de de artmıştır. Primer defekt Th17 artışı ve Tregs, azalmasıdır. Kronik ITP: sitokin profili: CD4+, Tho/Th1 aktivasyon paterni,il 2 ve IFN artmış, IL 4, IL 10 ve TGF beta azalmış. J Johnsen Pathogenesis in immune thrombocytopenia: new insights Am Soc Hematol Educ Program. 2012

27 PATOGENEZ T HÜCRE ANORMALLİKLERİ

28 PATOGENEZ B HÜCRE ANORMALLİKLERİ BHÜCRELERİ ITP li hastaları dalaklarında artmış B hücreler gösterilmiş. Ve Rituximab ile azalmış. ITP de artmışve GPIIb/IIIa antikor üreten dolaşan B hücre düzeyi rapor edilmiştir. Bregs: (CD19+CD24hiCD38hi) IL 10 salgılanmasına neden olarak periferal toleransı artırır. Tregs gelişimini artırır ve CD4+ T hücre fonksiyonunu azaltır ITP de Bregs ve IL 10 düzeyinin düşük olduğu gösterilmiş. Olsson B, Increased number of B cells in the & red pulp of the spleen in ITP. Ann Hematol 2012; 91: Mauri, C. (2012) Immune regulatory function of B cells. Annual Review of Immunol ogy, 30, Li, X., (2012) Defective regulatory B cell compart ment in patients with immune thrombocytopenia. Blood, 16,

29 LABORATUAR Tam kan sayımı Trombositler <100,000 Diğer hücreler normal Periferik yayma Psödotrombositopeniyi ekarte et MPV akut olgularda yüksektir Hemoliz ve diğerbkanomalilerini incele Antitrombosit antikor bakmak gerekli değil. ANA: sıklıkla kronik hastalarda pozitif ama akut olgularda da pozitiflik var. pozitifliğin klinik olarak anlamlı otoimmun hastalıkla ilgisi açıkdeğil. ANA pozitifliği olanitphastalarının 14/22 %64ündeSLE gelişmemiş. Altintas A, J Thromb Thrombolysis : Pratt EL, Am J Hematol 2005;79: Hazzan R Pediatr Blood Cancer 2006;47:

30 yılları arası 151 ITP hastası %36.8 hastada antithyroglobulin (anti TG) ve/veya antithyroid peroxidase (anti TPO) pozitif Kontrol grubuna kıyasla anlamlı Akut ve Kronik ITP arasında fark yok

31 İlk tanı anında Antitiroid antikoru pozitif olanlar olmayanlara kıyasla daha düşük trombosit sayısına sahip. Anti TPO pozitif olan hastalarınivig tedavi cevabı daha kötü.

32 Çocukluk çağı ITP patogenez ve klinik seyir açısından çok heterojen bir hastalıktır. İlk tanı anında veya ilk tedavi sonrası klinik seyri tahmin ettirici parametrelere ihtiyaç vardır. ITP hastalarında klinik seyri etkileyecek genetik, laboratuvar, klinik bulgular ve tedavi şekilleri sistematik bir şekilde analiz edilmiş. Pek çok çalışma kronik ITP ye gidişi tahmin etmek için çeşitli parametreler kullanmıştır. Edslev PW, A clinical score predicting a brief and uneventful course of newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in children. Br J Haematol. 2007; Donato H, prognostic factors of idiopathic thrombocytopenic purpura in children: a multicentered study from Argentina. Pediatr Blood Cancer. 2009;

33 ITP kronikleşme için risk faktörleri Etken OR Cins (kız) 1.17 Ilk tanı yaşı> Öncesinde infeksiyon aşı olmaması 3.08 Sinsi başlangıç 11.7 Ilk tanıda PLT sayısı> Pozitif ANA 2.87 SDP ve IVIG kombinasyon tedavisi 2.67 Tanı anında mukozal kanama 0.39 Ilk tedavide IVIG kullanmak 0.71

34 Yorgunluk kronik hastalıklar için önemli bir semptomdur. ITP hastalarında değişik çalışmalarda %22 60 oranında verilmiş. ITP de yorgunluğun sebebi immun disregulasyon, salınan sitokinler, kullanılan ilaçlar ile ilişkili olabilir. Yorgunluk hastalık şiddeti veya trombositopeni ile ilişkili mi? Sarpatwari ve Zhou trombosit sayısı ile yorgunluk arasında ilişki saptamamışlar. Newton ise ITP hastalarının %69 unda trombosit sayısı düşükken kendilerini daha az enerjik hissettiklerini rapor etmiş. Romiplostim çalışmasında tedaviye yanıt verenlerin daha az yorgunluk skoruna sahip oldukları raporedilse deçokanlamlı bir değişiklik yok.. Sarpatwari Health related lifestyle in adults and children with primary immune thrombocytope nia (ITP). British Journal of Haematology,2010 Newton Fatigue in adult patients with primary immune thrombocytopenia. European Journal of Haematology, 2011 Tarantino Efficacy of eltrombo pag in management of bleeding symptoms asso ciated with chronic immune thrombocytopenia. Blood Coagulation & Fibrinolysis, 2013

35 Klinik Seyir 863 yeni tanı ITP de ağır kanama bulgusu 25 hastada (%2.9) saptanmış. Thrombosit sayıısı altında olan hastaların %10 unda ağır kanama bulguları saptanmış. Chandra J Bleeding manifestations in severely thrombocytopenic purpura. Hematology 2006 thrombocytopenic children with immune İlk tanı anında trombosit sayısı altında olanlarda ciddi kanama gelişme riski %3. İlk tanı anında küçük ekimozları olan hastaların ilk 28 günde ciddi kanama gelişme olasılığı tedavi için verilen ilaçtan bağımsız olarak %0.6. Neunert CE, Severe hemorrhage in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2012;112(10): İTP çocukluk çağında çok kanamayor Yapılan çalışmalarda ICH %0.5 olarak verilmiş ağır kanama %3 20 olarak verilmiş İKK hangi hastada olacak tahmini zor. Amerikan çalışmasında mukozal kanaması olan çocuklarda hematüri dahil İKK için dikkatli olmak gerekir. Trombositlerin hızlı düşüşüönemli» Psaila B, Intracranial hemorrhage (ICH) in children with immune thrombocytopenia (ITP): study of 40 cases. Blood. 2009;114(23):

36 TROMBOSİT SAYISI ALTINDA ÇOCUK HASTALARDA İLK 7 GÜN İÇİNDE TİT VE GAİTADA GİZLİ KAN 3 AY SONRA HEMOSİDERİN KALINTILARINI ARAŞTIRMAK İÇİN BEYİN MRI ÇEKİLMİŞ. ÇALIŞMAYA ALINAN 52 HASTANIN %27 SİNDE GAİTA VEYA İDRARDA GİZLİ KANAMA SAPTANMIŞ. 1 HASTADA BEYİNDE GİZLİ KANAMA SAPTANMIŞ. SONUÇ: GİZLİ KANAMA AŞİKAR KANAMADAN DAHA FAZLA GİZLİ KANAMANIN HASTALIĞIN PROGNOZU VE DAHA SONRA OLUŞACAK KANAMALARLA İLİŞKİSİ SAPTANMAMIŞ. ÇOCUKLARDA BEYİNDEKİ KANAMANIN TEDAVİ İLİŞKİSİ İLERİ ÇALIŞMALARDA ARAŞTIRILMALIDIR.

37 Tedavi verilmeli mi? 1. Yeni tanı İTP Tedavisi a) Standart Tedavi (GK, ivigg, anti D) b) Tedavide başarısızlık c) Tekrarlarda Tedavi d) Acil Tedavi Yaklaşımları 2. Kronik İTP Tedavisi a) Birinci Tedavi Seçenekleri (GK, ivigg, antid) b) İkinci Tedavi Seçenekleri (Splenektomi, rituksimab, danazol, T lenfosit cevabını değiştiren ilaçlar, kemoterapi, H.pilori tedavisi, TPO analogları diğerleri)

38 Hastada tedavi yaklaşımı ne olmalı? Sadece ciltte peteşi ve ekimoz olan, mukoza kanaması olmayan hastalarda trombosit sayısı <10.000/mm³ bile olsa gözlem önerilir.

39 Tedavi yapalım mı? Amerikan Hematoloji Derneği 2011 İTP Rehberi; Aktif kanaması olmayan hastalarda tedavi yaklaşımının aile ile tartışılması önerilir. Hayatı tehdit eden kanama riski-sıklığı, Tedavinin yan etkileri, Hastanede yatışın güçlükleri TÜRKİYE GERÇEKLERİ!!!!!

40 Tedavi yapalım mı?

41

42 Birinci basamak tedaviler İzlem Kortikosteroidler Intravenöz immunoglobulin (IVIG) Anti D immunoglobulin Ilk tanı anında IVIG alan çocuklar yaş, cins tanı anındaki trombosit sayısı ve infeksiyondan bağımsız olarak 6 ay sonra daha fazla oranda normal trombosit sayısına kavuşmuş. 6 ayın sonunda trombosit sayısı altında olan çocukların daha az sıklıkla ıvıg ile tedavi edildikleri saptanmış. (Tamminga, R British Journal of Haematology, 146, )

43 İkinci basamak tedaviler Rituximab Azothioprin Danazol Mycofenolat mofetil Siklosporin A Dapsone TPO analogları Splenektomi

44 TEDAVİ Rituximab: Sadece B hücrelerini deplase etmez aynı zamanda Treg artırır ve Th1 aktivitesini önler. 2 sistematik review de cevap oranı %57 (N= 116) ve %68 (n=323) bulunmuş.1 ve 5 yıllık cevap oranı ise %33 ve %26 olarak verilmiş (Blood.2012;119(25): PLoS One. 2012;7(5):e ) Rituximab etkisini tahmin etmek zor. Splenektomi öncesi ve sonrasında cevap farkı yok. Önceden kortikosteroid cevabı olanlar ve sekonder ITP daha iyi cevap vermiş. Grace RF, Response to steroids predicts response to rituximab in pediatric chronic ITP. Pediatr Blood Cancer. 2012;58(2):

45 TEDAVİ TPO Reseptör Analogları TPO: karaciğerde üretilir. Etkisini TPO reseptörleri (cmpl) üzerinden gösterir. Trombosit üretimi için en önemli büyüme faktörüdür. TPO cmpl reseptörüne bağlanınca STAT ve MAPK signal yolagı aktive olur ve megakaryosit farklılaşması ve büyümesi olur. TPO seviyesi megakaryosit ve trombosit kitlesi tarafından ayarlanır, azalınca artar. ITP da bazı hastalarda normal hatta düşük konsantrasyonda saptanmış.

46 TEDAVİ TPO Reseptör Analogları 2. kuşak TPO RA larda aminoasit dizisi endojen TPO dan farklı yapılarak antikor gelişimi önlenmiş. Romiplostim ve L Trombopag FDA oanayı var. L trombopag 2015 yılındaçocuklariçinonayaldı. Romiplostim 1 10 mikrogram/kg haftada bir subcutan yapılır. LTrombopag50 75 mg/gun kullanılır. ilaç kesildiğinde trombosit sayısı genelde hemen düşer. Myelofibrozis, tromboz ve göz komplikasyonları

47 TEDAVİ TPO Reseptör Analogları

48 L trombopag 299 hasta 3 yıl kullanılmış. Asıl hedef yan etki ve doz belirleme. Yan etkide artış yok. Hastaların%80 en az bir kez üstünde trombosit sayısına sahip olmuşlar. Kanamalarda %50 ortalama azalma olmuş. Karaciğer enzim yüksekliğivekataraktgelişimiiçin dikkat

49 Lancet 2015; 386: PETIT2: 12 ülke 38 merkez yaşları 1 17 olan ve trombosit sayıları altında olan kronik ITP hastalarına plasebo kontrollü çalışma. Ana hedef trombosit sayısının üstüne çıkması ve kurtarma tedavisi gereksinimi olmaması. 63 hasta L trombopag 29 hasta plasebo almış. 13 hafta ilaç veya palsebo almış. Daha sonra 24 hafta bütün hastalar ilaç almış. Trombosit sayısı ilaç alan grupta %40 plasebo grubunda %3 ünde üzerine çıkmış. Buorandeğişik yaş gruplarında aynı çıkmış. Grade 1 4 kanama ilaç alan grupta %37 plasebo grubunda %55 oranında görülmüş. 24 haftalık periyotta hastaların %80 inde en az bir kez trombosit sayısı üzerine çıkmış. ALT yüksekliği %8, katarakt %1. Tromboemboli yok

50 PETIT VE PETIT 2

51 April 18, 2016 Amaç: romiplostim çocukluk çağı kronik ITP etkinliğini değerlendirmek yaş 42 ilaç 20 plasebo alan hasta 1 10 mg/kg kullanılmış.kalıcı cevap %52 ilaç alanda %10 plaseboda var. en az cevap1 6 yaşa arası hastalarda (%38).

52 2 hastada pulmoner emboli Kemik iliğinde retikülin artışı %17 Katarakt ve ciddi ALT yüksekliğiyok

53 SPLENEKTOMİ İstenmeyen etkiler: Postsplenektomi sepsis, infeksiyon, Tromboz, Pulnıner emboli Organ kaybı Cerrahi komplikasyonlar

54 Sabrınız için Teşekkürler