PRİMER İMMÜN YETMEZLİKLERDE İMMÜN HEMATOLOJİK BOZUKLUKLAR. DR.TÜRKAN PATIROĞLU ERÜ TIP FAKÜLTESİ-Kayseri

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "PRİMER İMMÜN YETMEZLİKLERDE İMMÜN HEMATOLOJİK BOZUKLUKLAR. DR.TÜRKAN PATIROĞLU ERÜ TIP FAKÜLTESİ-Kayseri"

Mehmed Bölükbaşı
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 PRİMER İMMÜN YETMEZLİKLERDE İMMÜN HEMATOLOJİK BOZUKLUKLAR DR.TÜRKAN PATIROĞLU ERÜ TIP FAKÜLTESİ-Kayseri

2 Sunum Planı Tolerans Otoimmünite ve oluş mekanizmaları Primer immün yetmezlik hastalıkları Sitopeniler PİY ler ve sitopeni PİY te immün sitopeni tanısı PİY te immün sitopeni tedavisi

3 T Hücre Eğitimi-Pozitif Seçim Timik korteks: DP ve SP, Pozitif seçim Pozitif seçim: Korteksteki TEH Timik medulla: SP, Klonalsilinme Negatif seçim (kolonal silinme): medulladaki TEH

4 T Hücre Eğitimi Sentral Tolerans-Klonal Silinme Treg gelişiminde özellikle DH ve medüller EH hücreler rol oynamaktadır Bu süreç, otoimmün regülatuar gen adı verilen (AIRE) genin kontrolündedir. Bu gen özellikle dokuya özgü self Ag nin epitelyal hücrelerce sunumunda rol oynar.

5 Sentral Tolerans-Klonal Değişim

6 Periferik Tolerans 1. MHC-TCR ilişkisi 2. Kostimülatör mol ilişkisi 3. Sitokin sinyalleri Anerji delesyon

7 Sentral ve Periferik Tolerans

8 T Hücre Tipleri Antagonizması Roitt Immunology 2017

9 T Reg Hücre Fonksiyonları

10 Otoimmünite = Self toleransın kaybı

Otoimmünite gelişiminde enfeksiyonların rolü A) Yüzeyinde self-antijen sunan istirahatteki APC lerin kostimülasyon yokluğunda erişkin self-reaktif T hücreler ile karşılaşması söz konusu.

11 Otoimmünite gelişiminde enfeksiyonların rolü A) Yüzeyinde self-antijen sunan istirahatteki APC lerin kostimülasyon yokluğunda erişkin self-reaktif T hücreler ile karşılaşması söz konusu. T hücrelerin anerjik hale gelmesi ile sonuçlanır (periferik tolerans) B) Bazen mikroplar self-antijen sunan istirahatteki APC leri aktive ederek bu hücrelerin yüzeyinde kostimülatör moleküllerin eksprese edilmesine neden olurlar. Self-antijen taşıyan bu hücrelerin self-reaktif T hücrelerle temas ederek onları uyarması doku hasarı ile sonuçlanır C) Bazı mikrobiyal antijenler selfantijenler ile moleküler (yapısal) benzerlik (moleküler taklit) gösterir. Söz konusu mikrobiyal antijenlerin sunulması ile aktive olan T lenfositleri mikrop yerine self antijeni taşıyan dokularla reaksiyona girer ve doku hasarına neden olur.

12 Otoimmünite Patolojik Mekanizmalar Sentral toleransta bozulma B hücre fonksiyonu ve toleransında bozulma Periferal toleransta bozulma VDJ rekombinasyonunda bozulma Apopitozda bozukluk Lenfositlerin hiperaktivasyonu Tip 1 INF yolağı aktivitesyonunda artma Kompleman yolunun başlangıç proteinlerinde bozukluk Hücresel debrislerin yeterince yokedilememesi Seidel MG. UpToDate 2017

13 PiY Sınıflandırması JL Casanova et al. J Clin Immunol (2015) 1. Antikor eksiklikleri 2. Kombine immün yetmezlikler 3. İyi tanımlanmış immün yetmezlikler 4. İmmün disregulasyon hastalıkları 5. Fagositer sistem hastalıkları 6. Doğal immünite bozuklukları 7. Otoinflamatuvar hastalıklar 8. Kompleman eksiklikleri 9. PİY fenokopyaları (ALPS, AHÜS,APECED, Alveolar proteinosis vb..)

14 PİY Enfeksiyon Kanser Allerji Otoimmünite

15 Cunningham-Rundles. Blood Rev 2002:16

16 Cunningham-Rundles. Blood Rev 2002:16

17 Paradoks?? Oto immünite PİY PİY

18 PİY Hastalıklarında Otoimmünite Sitopeniler Endokrinopatiler Enflamatuar enteropatiler

19 PİY ve Sitopeniler İmmün trombositopeni (ITP) Otoimmün hemolitik anemi (OİHA) Otoimmün nötropeni (OİN) Kombine sitopeniler - Evans sendromu (Coombs (+) HA ve ITP, nadiren OİN)

20 Sitopeni Nedenleri SeidelMG.Blood,2014:124

21 ITP Sys J et al. Blood rev

22 OİHA Oto Ab lar Komplemana bağlı temizlenme

23 PİY ve Otoimmünite Gelişimi Self reaktif T ve B hücrelerin yok edilmesinde sorunlar Fas ilişkili apopitozda bozukluk T reg hücre gelişimi ve fonksiyonunda anormallik Enfeksiyonların yeterince yok edilememesine bağlı olarak immün aktivasyon

24 Otoimmünite ve T Hücre Dengesi Treg Foxp3 Th17 ROR t Tolerans Enflamasyon

26 Apopitozda Bozukluk İnvitro Fas ilişkili apopitoz bozukluğu Kontrolsuz lenfoproliferasyon olur (LAP,HSM, Oİ sitopeni ve lenfoma) IL-10 artar, vit B12 artar

27 ALPS 1. LAP ve HSM ile birlikte lenfoproliferasyon 2. Bisitopeni veya pansitopeni 3. Hipergamaglobulinemi 4. PK da, hücre yüzeyinde α/β TCR (+),CD4 veya CD8(-) double (-) hücre >% 1

28 Lenfositlerin Hiperaktivasyonu T ve B hücre aktivasyonu için gerekli moleküller: Fosfoinositid 3-kinaz ( PI 3K), fosfolipaz C-gama-2 (PLC-gama-2), proteinkinaz C-delta eksikliği sonucu hiperaktivasyon,immündisregülasyon, lenfoproliferasyon olur

29 Cunningham-Rundles. Clin Experiment Immunol 2011:164;6-11

31 B hücre fonksiyonu ve toleransında bozulma B h toleransı Kİ de düzenleyici reseptörlerde olur CVID: TACI,BAFF, Cd19,20,21,81 genlerinde mutasyon TACI mutasyonu (transmembran aktivatörü ve Ca-modülatörü ve siklofilin ligand) otoreaktif B hücre (Plazma h farklılaşması ve Ab üretiminde önemli )

32 Cunningham-Rundles. Clin Experiment Immunol 2011:164;6-11

33 B hücre fonksiyonu ve toleransında bozulma Hiper IgM sendromu: CD40 ve CD40-ligand, aktivasyonla indüklenen stidin deamiaz (AID) ve urasil-dna glikosilaz (UNG) gen defektleri AID; Ig dönüşümü ve somatik hipermutasyonda önemli bir RNA düzenleyici enzimdir Sitopeni, SLE veya Chron hst

34 VDJ Rekombinasyonunda bozukluk B ve T hücre gen yeniden yapılanması ve sinyal yolaklarında kırılma oluşur. Hipomorfik T ve B hücre bozukluğu varsa self reaktivite olur Örnek PİY: Omenn s, idiopatik CD4 lenfopenisi

35 İmmundisregülasyon, Poliendokrinopati, Enteropati, X e bağlı geçiş (IPEX Sendromu) En yaygın olarak erken çocukluk dönemi başlangıçlı, ağır ve sulu ishal, Tip 1 diyabet ve büyüme geriliği ile başvururlar. Hastalığın klasik triadı : ENTEROPATİ + ENDOKRİNOPATİ + DERMATİT şeklindedir. Bu sendromda hastalarda sıklıkla eozinofili ve ağır atopi saptanır. FOXP3 kodlayan genlerdeki mutasyonlar IPEX e neden olur. Laboratuar - Artmış IgE ve IgA düzeyleri - Periferal eozinofili - CD4+CD25+FOXP3+ düzenleyici T lenfositlerin kaybı

Tip 1 INF Yolağı Aktivasyonunda Artma INF alfa ve beta tedavisi MHC sınıf II ekspresyonu T hücre aktivasyonu INF üretimindeki monogenik defektler INF nun

36 Tip 1 INF Yolağı Aktivasyonunda Artma INF alfa ve beta tedavisi MHC sınıf II ekspresyonu T hücre aktivasyonu INF üretimindeki monogenik defektler INF nun reseptörüne bağlanması ile başlayan yolaktaki STAT-1 proteininin fonksiyon kazanması Örnek: Kronik mükokutanöz kandidiazis Proenflamatuar sitokinler Otoimmünite

39 ALPS:7 CVID:2 CID:2 Ab eksikliği:2 Bilinmeyen:10 21 ITP, 2 OİHA, 5 Kombine Oİ Kronik ITP:16 Kronik OİHA:5 Kronik OİN:11

40 Kompleman yolunun başlangıç C1q, C1r, C1s, C2,C4 :SLE proteinlerinde bozukluk Bu proteinler akut faz reaktanıdır Apopitotik hücre ve immün komplekslerin opsonizasyonunda önemli

41 Hücresel debrislerin yeterince yok edilememesi Kompleman defektleri,fc reseptör defektleri, CRP varyantları,monositlerde C3bi reseptör defektleri Fagositoz, apopitotik hücreler hücre debrislerinin yokedilememesi SLE

42 Otoimmünitede Ne Zaman PİY Araştırılmalı Alışılmış dönemden önce otoimmünite gelişimi IPEX s: Tip1 diyabet, tiroidit,enflamatuar barsak hst Birden çok organda otoimmünite saptanması 2 yaşında ITP, 5 yaşında enflamatuar barsak hst

43 AI Ghaithi I et al. Pediatr blood Cancer 2016:63:

45 AI Ghaithi I et al. Pediatr blood Cancer 2016:63:

46 TEŞEKKÜRLER DOĞRU HEDEF = BAŞARI

Benzer belgeler

Regülatör T hücreleri ve İnsan Hastalıkları

Regülatör T hücreleri ve İnsan Hastalıkları Haner Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi İmmün-tolerans Adaptif immün yanıt etkili anti-bakteryal immünite ile antiself yanıtın dengede tutulmasına bağlıdır.