Kronik İTP de Güncel Tedavi Yaklaşımı

Transkript

1 Kronik İTP de Güncel Tedavi Yaklaşımı Dr. Can BALKAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji B.D. TPHD 2017, İzmir

2 İTP İmmun mekanizmalar ile oluştuğu tanımlanan çocuk ve erişkin hastalığıdır Düşük trombosit sayısı(<100x10 9 /L, geçici veya persistan) Bozulmuş primer hemostaz nedeniyle artmış kanama eğilimi Primer İTP için halen kesin tanımlayıcı kriterler yoktur Diğer trombositopeni nedenlerinin dışlanması çok önemlidir SLE, lösemiler, HCV, HIV Rodeghiero F, et al. Blood 2009; 113: Chang M, et al. Blood 2003; 102: Cines Det al. N Engl J Med 2002; 346:

3 İnsidans ITP nadir bir durumdur Avrupa da / 100,000 erişkin / yıl 1 Avrupa ve ABD / 100,000 çocuk / yıl 1 İngiltere de 4.2 / 100,000 /yıl yaş arasında erkeklerde kızlardan daha yüksek insidans (9.7 vs 4.7 / 100,000 kişi / yıl) 2 Akut ITP tanısı alan çocukların %20-30 unda; Kronik ITP (>12 ay) gelişir 3 1. Terrell DR, et al. Am J Hematol 2010; 85: Yong M, et al. Br J Haematol 2010; 149: Bolton-Maggs PHB. Arch Dis Child 2000; 83: 220 2

4 İTP sınıflandırması Akut = 0-6 ay arası Tanı 3 ay 6 ay 12 ay Yeni tanı / akut ITP Persistan ITP Kronik ITP Rodeghiero F, et al. Blood 2009; 113: International Working Group

5 İTP: değişken klinik tablo Peteşi Birçok olgu asemptomatiktir Genellikle kolay morarma ve peteşi Trombosit sayısı düştükçe Purpura Epistaksis Gingival veya GİS kanama Hematüri veya menoraji İKK Purpura Cines D, McMillan R. Annu Rev Med 2005; 56: Sarpatwari A, et al. Haematologica 2010; 95:

6 Ağır klinik bulgular Çok düşük trombosit sayılarında (< 5-10 x 10 9 /L) Ağır purpurik lezyonlar Fatal İKK (%0.5) Cines D, McMillan R. Annu Rev Med 2005; 56:

7 Çocuklarda İTP seyri Çocukların %70 inde 6 ay içinde tamamen düzelir. 2 4 İleri yaş ve sinsi başlangıçlı olgularda daha fazla olmak üzere %20-30 kadarı kronikleşir. 5 Hastalık kronik (>12 ay) duruma geldikten sonra çocuklardaki spontan remisyon oranı azalır Rodeghiero F, et al. Blood 2009; 113: Neunert CE, et al. Blood 2013; 121: ; 3. Watts RG. Clin Pediatr 2004; 43: Kuhne T, et al. Lancet 2001; 358: Bolton-Maggs PHB. Arch Dis Child 2000; 83: 220 2

8 İTP: Kronikleşme için risk faktörleri Heitink-Polle KM, et al. Blood 2014; 124(22):

9 İTP de tedavi önerileri ITP International Consensus Report 2010 ASH 2011 guidelines Birinci basamak tedaviler: IVIG Kısa süreli KS Anti-D Kronik/persistan İTP de ikinci basamak tedaviler: Rituximab Kronik/persistan İTP li çocuklarda tedavinin amacı hemostatik etkinliği Deksametazon / Yüksek doz MP Splenektomi sağlayabilecek trombosit sayısını elde etmektir TPO-R agonistleri Bu kılavuzların yayınlandığı tarihe kadar çocuklarda yapılmış ve tamamlanmış olan güvenlilik ve etkililik çalışması bulunmamaktadır.

10 Kronik İTP ve Rituximab Oto-antikor üreten B lenfositlerini hedefleyen insan anti-cd20 monoklonal antikorudur Splenektomiye alternatif olarak veya splenektominin başarısız olduğu olgularda ikinci basamak tedavi 4 hafta boyunca 375 mg/m 2 /hafta Başlangıçtaki yanıt oranı % ay sonunda bu oran % 25 Stasi R, et al. Blood 2001; 98:952 Parodi E, et al. Br J Haematol 2009; 144:552

11 Kronik İTP ve Rituximab Ciddi yan etkiler tanımlanmıştır Ürtikeriyal döküntüler, baş ağrısı, ateş ve üşüme %5-10 unda serum hastalığı İmmun yetmezlik ve viral reaktivasyon Progresif multifokal lökoensefalopati 23 çocuk hastayı içeren bir erişkin çalışmasında* Yüksek doz deksametazon + rituximab kombinasyonu ile Etkililik artmış Yan etkiler azalmış Parodi E, et al. Br J Haematol 2009; 144:552 * Bussel jb, et al. Haematologica 2014; 99:1264

12 Kronik İTP ve Splenektomi Dirençli erişkin ve çocuk İTP sinde ikinci basamak tedavidir Splenektominin mantığı Yanıt alma oranı % Kronik İTP de %26-44 oranında spontan iyileşme potansiyeli Çocuklarda; Splenektominin etkinliği erişkinlerdekinden daha fazla Spontan remisyon şansı daha büyük Yaşam boyu post-splenektomi sepsis riski daha yüksek Schifferli A, et al.semin Hematol 2013; 50(1): 58-62

13 Kronik İTP ve Splenektomi ASH Splenektomi Guideline (1996) küratifhastalık bir tedavi süresi yaklaşımıdır 12 ayı aşan ve kanama semptomları olan 3-12 yaş arası çocuklarda trombosit sayısı < 10x10 9 /L ise; 8 yaşından büyüklerde ise trombosit sayısı 10-30x10 9 /L ise splenektomi yapılabilir. Diğer medikal tedavilere yanıtsızlık ASH Guideline (2011) The British Society of Hematology (2003) The International Guidelines (2010) Ciddi ve dirençli kanaması olan kronik/persistan ITP li hastalarda diğer tedavi modellerine yanıtsızlık veya intolerans olması durumunda ve/veya iyileştirilmiş yaşam kalitesi gereksinimi olanlarda splenektomi yapılabilir. Eğer mümkünse tanıdan sonra en az 12 ay geçmesi önerilir. Yaşam kalitesini bozacak trombositopeni ve kanama varlığı Spontan remisyon olasılığı ve post-splenektomi sepsis riski nedeniyle Aralıksız aydır süren ve yaşam kalitesinin belirgin bozulduğu hastalık durumunda ve yaşamı tehdit eden kanaması olan çocuklarda splenektomi bazen gereklidir. Fakat böyle çocukların sayısı azdır ve karar için mutlaka pediyatrik hematoloji uzmanına danışılmalıdır. 8 yaşından küçük çocuklarda onuncu yılda %51.2 Çocuklarda 5-6 yaş sonrasına kadar beklenmeli Çocukluk çağında ITP ye bağlı mortalite riskinin çok düşük (<%0.5) olması nedeniyle çocuklarda splenektomi yapılması nadiren önerilir. Ancak, komitemiz splenektominin pediyatrik ITP için efektif bir tedavi olduğu görüşündedir. Mümkünse tanıdan sonra en az 12 ay geçmeli Öncesinde gerekli aşılamalar yapılmalı Schifferli A, et al.semin Hematol 2013; 50(1): 58-62

14 Trombopoetin (TPO) etki mekanizması TPO; membran sinyal iletim yolakları aracılığıyla megakaryositlerin matürasyonunu ve trombosit üretimini düzenler. TPO-R TPO Hücre membranı JAK GRB2 STAT SHC P13K SOS RAS/RAF AKT MAPK/ERK Trombosit üretiminde artış NÜKLEUS Kaushansky K. J Clin Invest 2005; 115:

15 TPO-R agonistleri TPO reseptörlerine bağlanarak trombosit üretimini aktive ederler Non-peptid agonistler (eltrombopag Revolade ) Peptid agonistler (romiplostim Nplate )

16 TPO-R agonistleri TPO reseptörlerine bağlanarak trombosit üretimini aktive ederler Non-peptid agonistler (eltrombopag Revolade ) Peptid agonistler (romiplostim Nplate ) TPO ve romiplostim reseptörün ekstrasellüler kısmına bağlanır Eltrombopag ise daha küçük bir molekül olup reseptörün transmembran domainine bağlanır TPO eltrombopag romiplostim TPO-R Hücre membranı Kuter D. Blood 2007; 109:

17 Romiplostim Haftalık SC enjeksiyonlar şeklinde uygulanır (1-10 µg/kg) Erişkin kronik ITP de onayı var Çocuklarda Faz-III çalışma 1-18 yaş arası 42 olgu romiplostim 20 olgu plasebo Romiplostim ile uzun süreli yanıt %58 Plasebo ile %10 En düşük yanıt 1-6 yaş (%38) İlaç kesildiğinde trombosit sayısı düşüyor Myelofibrozis, tromboz ve göz komplikasyonları Tarantino MD, et al. Lancet ; 388: 45-54

18 Romiplostim ve Ege Pediyatri deneyimi 2 kız olgu (16 ve 14 yaş) Trombosit sayıları < 10 x 10 9 /L Yaşam kalitesi bozukluğu (+) 14 yaş hiç yanıt alınamadı (6 ayda max doza çıkıldı) 16 yaş 3. doz sonrası > 50 x 10 9 /L En yüksek trombosit sayısı 255 x 10 9 /L Birinci yıl sonunda KİB Normal 2 yıl sonunda antikor gelişimi saptandı ve çalışmadan çıkarıldı Her 2 olguda son KİB normal (myelofibrozis gelişmedi)

19 Eltrombopag ile erişkin İTP verileri RAISE Study: 179 hastanın 6 ay takip süreli çalışmasında; Eltrombopag grubundaki hastaların %79 u çalışma süresi boyunca en az bir kez yanıt vermiştir. (Plasebo grubu %28) Cheng G et al. Lancet 2011; 377: EXTEND Study: 302 hastanın %85 i en az bir kez /µL trombosit sayısına ulaştı, Yetişkinlerde, uzun vadeli güvenliliğinin 8.76 yıla kadar olduğu değerlendirilmiştir. Bussel et al EHA Abstract S517 Eltrombopag, her iki erişkin çalışmasında 1. haftadan itibaren gözlenen yanıtlarla trombosit sayılarını 2 haftada /µL ye çıkarmış ve bu düzeyleri uzun süreli tedavi boyunca korumuştur.

20 Pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmalar Çalışma PETIT 1 PETIT2 2 NCT NCT NCT Tanım Faz II çalışma Tamamlandı Faz III çalışma Tamamlandı Faz III uzun süreli güvenlilik çalışması Sürüyor Arttırılan dozlarda güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren faz III çalışma (Yetişkinler ve 12 yaş ve üzeri çocuklar) Sürüyor Faz IV uzatılabilen çalışma (Yetişkinler ve 1 yaş ve üzeri çocuklar) Sürüyor 1. Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e Grainger JD ve ark. Lancet 2015; 386:

21 Günlük başlangıç dozları Yaş grubu (yıl) PETIT 1 Doz Bulma Fazı PETIT 1 Çift Kör Faz 37.5 mg kg: 25 mg <27 kg: 12.5 mg 27 kg: 50 mg (25 mg Doğu Asya) <27 kg: 25 mg (12.5 mg Doğu Asya) Tablet formu mg/kg (0.5 mg/kg Doğu Asya) 1.5 mg/kg (0.8 mg/kg Doğu Asya) Oral süsp. tozu Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e Grainger JD ve ark. Lancet 2015; 386:

22 Çalışma gruplarının özellikleri Eltrombopag (n=45) Kontrol* (n=22) Yaş, yıl 9 10 Cinsiyet Erkek 18 (%40) 9 (%41) Vücut ağırlığı, kg ITP ilacı kullanımı referans değeri 5 (%11) 2 (%9) Önceki ITP ilacı Herhangi biri >2 ITP süresi 6 12 ay 12 ay 43 (%96) 38 (%84) 8 (%18) 37 (%82) 22 (%100) 19 (%86) 2 (%9) 20 (%91) Trombosit sayısı 15x10 9 /L 23 (%51) 11 (%50) Trombosit sayısı referans değeri (x10 9 /L) 15,5 12,4 Splenektomi 5 (%11) 0 Etnik köken Beyaz 40 (%89) 20 (%91) Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e315 25

23 Yanıt verenler (%) Eltrombopag ile önemli ölçüde fazla trombosit yanıtı gün arasında trombosit sayısı en az bir kez 50x10 9 /L olanlar /45 Hasta grupta 2 kat fazla oranda trombosit yanıtına ulaşılmıştır 60 % /22 20 %32 0 Eltrombopag Control Kontrol Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e315 25

24 Yanıt verenler (%) Yaş gruplarına göre etkinlik gün arasında trombosit sayısı en az bir kez 50x10 9 /L olanlar /16 (%63) 12/19 (%63) 6/10 (%60) 4/5 (80%) Eltrombopag Kontrol 40 3/9 (%33) / Yaş grubu (yıl) Eltrombopag ile trombosit yanıt oranları yaş grupları genelinde tutarlı olmuştur Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e315 25

25 Trombosit yanıtları ile klinik fayda arasındaki ilişki Doz Bulma Fazı Eltrombopag (n=45) Plasebo (n=22) Kurtarma tedavisi kullanımı 6 (%13) 11 (%50) Klinik olarak anlamlı kanama (WHO 2 4. Derece) Referans Değerde 7. Haftada Her türlü kanama (WHO 1 4. Derece) Referans Değerde 12. Haftada Açık Etiketli Faz 9 (%20) 4 (%9) 35 (%78) 14 (%31) 6 (%27) 7 (%32) 18 (%82) 18 (%82) Eşzamanlı ITP ilaçlarını azaltma ya da bırakma 6/13 (%46) N/A ELTROMBOPAG alan çocuklarda: Kanamada ve eşzamanlı ilaçlarda azalma Kontrol grubuna kıyasla daha az kurtarma tedavisi kullanımı Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e315 25

26 Eltrombopag tedavisi kronik İTP li çocukların trombosit sayılarını arttırmada etkili olmuştur Doz Bulma Fazı süresince: Eltrombopag ile tedavi edilen çocukların %24 ünde 3 haftadan uzun süre kesintisiz yanıt görülmüş, kontrol grubunda ise hiç yanıt veren olmamıştır Açık Etiketli Faz süresince: Çocukların %81 i Eltrombopag aldığı sürece en az bir kez 50x10 9 /L trombosit sayısına ulaşmıştır Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e315 25

27 PETIT2 çalışma tasarımı Bölüm 1 13 haftalık Çift Kör Faz Bölüm 2 24 haftalık Açık Etiketli Faz Eltrombopag (n=63) Eltrombopag Maskelemenin kaldırılması İzleme (24 28 hafta) Kontrol* (n=29) Eltrombopag Dozlar: 27 kg: 50 mg <27 kg: 37.5 mg 6-17 yaş 1-5 yaş (25 mg Doğu Asya) 1.2 mg/kg (0.8 mg/kg Doğu Asya) Grainger JD ve ark. Lancet 2015; 386:

28 Randomizasyon gruplarının özellikleri Eltrombopag (n=63) Kontrol (n=29) Yaş, yıl Cinsiyet Erkek 33 (%52) 15 (%52) Vücut ağırlığı, kg 41,0 42,7 ITP tanısından sonra geçen süre, ay ITP ilacı kullanımı referans değeri 13 (%21) 1 (%3,4) Önceki ITP ilacı Herhangi biri 2 60 (%95) 46 (%73) 28 (%97) 26 (%90) Splenektomi 4 (%6) 0 Trombosit 15x10 9 /L 38 (%60) 19 (%66) Etnik köken Doğu Asya* 20 (%32) Diğer 43 (%68) 10 (%34) 19 (%66) Grainger JD ve ark. Lancet 2015; 386:

29 Yanıt verenler (%) Trombosit sayısı en az 6 hafta süreyle 50x10 9 /L olan çocukların oranı ~13x /63 %40 %3 1/29 Eltrombopag Kontrol Control Eltrombopag alan çocukların %40 ı uzun süreli trombosit yanıtına ulaşmıştır Grainger JD ve ark. Lancet 2015; 386:

30 Yanıt verenler (%) Yaş gruplarına göre etkinlik 8. ila 43. günü arasında en az bir kez 50x10 9 /L trombosit sayısına ulaşmış çocukların oranı Eltrombopag 60 Kontrol /23 %39 1/10 11/26 %42 5/14 %36 0 %10 0/13 0/ Yaş grubu (yıl) Grainger JD ve ark. Lancet 2015; 386:

31 PETIT2 sonuçları Eltrombopag tedavisi alan hastaların %80 i en az 1 kez 50x10 9 /L trombosit sayısına ulaşmıştır Yanıt alma oranı ve devamlılığı tüm yaş gruplarında tutarlı olmuştur Kurtarma tedavisi gerekliliği anlamlı olarak daha az olmuştur İlk 12 haftadaki kanama insidansını %49 oranında azaltmıştır Başlangıçta eşzamanlı olarak KS tedavisi alan 15 hastanın 8 i bu tedaviyi bırakmıştır (%53). Grainger JD ve ark. Lancet 2015; 386:

32 PETIT ve PETIT2 sonuçlar: Eltrombopag, kronik ITP li çocuklarda trombosit sayısını arttırmada etkili olmuştur 1,2 Klinik fayda; kanamada ve eşzamanlı ilaç kullanımında azalma ile kanıtlanmıştır 1,2 Eltrombopaga verilen yanıtlar yaş grupları genelinde benzer olmuştur 1,2 Eltrombopag çocuklarda iyi tolere edilmiş, yeni bir güvenlik sorunu tanımlanmamıştır 1,2 Eltrombopag kronik ITP hastası çocuklarda kullanımı onaylanmış ilk ve tek TPO-R agonistidir; bu popülasyona etkili, iyi tolere edilmiş, immünosüpresif olmayan bir tedavi seçeneği sunar 1. Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e Grainger JD ve ark. Lancet 2015; 386: Novartis Medya Bülteni. Ağustos 2015

33 Eltrombopag: Yan etkiler Hiçbir tromboembolik olay veya malignite raporlanmamıştır 2 hastada katarakt oluşmuştur; her ikisi de kortikosteroid kullanmıştır ve bir hastada önceden katarakt mevcuttur Bozulmuş KCFT, tedavi bırakıldıktan sonra normale dönmüştür Çalışmalarda kemik iliği analizi yapılmamıştır Pediyatrik kronik ITP popülasyonunda yeni bir güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır Bussel JB ve ark. Lancet Haematol 2015; 2: e315 25

34 Eltrombopag: Farmasötik özellikler Eltrombopag Standart doz Sıklık Uygulama şekli Farmasötik form Başlangıç dozu Yetişkinlerde ve 6-17 yaş çocuklarda 50 mg/gün; 1-5 yaş çocuklarda 25 mg/gün* 50,000/μL trombosit sayısına ulaşmak ve bunu sürdürmek için en düşük doz kullanılmalıdır Günde bir kez Oral Film kaplı tablet ( 25 mg, 50 mg,) *For patients of East-Asian ancestry, Revolade should be initiated at a reduced dose of 25 mg once daily in children aged 6 17 years, and 25 mg once every other day in children aged 1 5 years. Eltrombopag Global Data Sheet. Version 12. March 2016.

35 Eltrombopag doz ayarları Önerilen başlangıç dozu:* 6-17 yaş çocuklarda günde bir kez 50 mg 1-5 yaş çocuklarda günde bir kez 25 mg 2 hafta bekleme <50,000/µL 50, ,000/µL 150, ,000/µL >250,000/µL Arttırın Koruma Düşürün Durdurun 25 mg dozu max. 75 mg/güne çıkarın 2 hafta içinde yeniden değerlendirin Dozu 50 mg/gün seviyesinde tutun Dozu 25 mg/güne düşürün 2 hafta içinde yeniden değerlendirin Ve trombosit izleme sıklığını haftada ikiye çıkarın. Trombosit sayısı <150,000/μL olduğunda, tedaviyi daha düşük günlük dozda tekrar başlatın *Doğu Asya kökenli hastalar içindir, Revolade 6 17 çocuklarda günde bir kez 25 mg düşük doz şeklinde, 1 5 yaş çocuklarda ise iki günde bir 25 mg tek doz şeklinde başlatılmalıdır.; İki günde bir 25 mg tek doz alan hastalarda, dozu 25 mg/güne çıkarınız; Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, 12,5 mg/gün dozlama veya iki günde bir 25 mg dozlama düşünülmelidir. Eltrombopag Global Veri Formu. Versiyon 12. Mart 2016

36 Eltrombopag dozlama programı Bazı gıdalar Eltrombopag emilimine etki edebilir Eltrombopag bu gıdaları tüketmeden 2 saat önce veya tükettikten 4 saat sonra alınmalıdır: Süt ürünleri ya da kalsiyum bakımından zengin gıdalar Antasitler Alüminyum, kalsiyum, demir, magnezyum, selenyum ve çinko içeren bazı vitamin ve mineral takviyeleri Eltrombopag Global Veri Formu. Versiyon 12. Mart 2016

37 Eltrombopaga başlama Eltrombopag: İzleme ve bırakma İzlem Tedaviden önce Doz ayarı fazı Stabil doz fazı Haftalık CBC Ayda bir CBC KCFT; ALT, AST ve bilirubin KCFT (2 haftada bir) KCFT (Ayda bir) Bırakma: max. 75 mg/gün doza rağmen trombosit sayısının klinik olarak yeterli düzeyde artmaması durumunda Eltrombopag ı bırakın Eltrombopag Global Veri Formu. Versiyon 12. Mart 2016

38 Eltrombopag Endikasyon durumu FDA onayı 2015, EMA onayı 2016 dan beri endikasyon kapsamında kullanılıyor: Revolade is indicated for chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP) patients aged 1 year and above who are refractory to other treatments (e.g. corticosteroids, immunoglobulins) Türkiye de erişkin için geri ödeme kapsamındaki endikasyonu Şubat 2011 REVOLADE, splenektomi sonrası nüks eden veya splenektominin kontrendike olduğu steroid ve immunsupresif tedavilere dirençli kanama riski bulunan erişkin kronik ITP hastalarının tedavisinde endikedir Türkiye de çocuklarda Mart 2017 itibariyle endikasyon ruhsat onayına sahiptir: REVOLADE, diğer tedavilere dirençli (örneğin KS, İVİG veya splenektomiye rağmen) ya da splenektominin kontrendike olduğu veya yapılamadığı durumlarda 1 yaşından itibaren kronik ITP hastalarının tedavisinde endikedir

39 Teşekkürler...