Yeni Parkinson hastal substansiya nigras nda yüksek çözünürlüklü difüzyon tensor görüntülemesi

Transkript

1 06_4-30 ( ) 7/9/09 3:03 AM Page 4 Yeni Parkinson hastal substansiya nigras nda yüksek çözünürlüklü difüzyon tensor görüntülemesi D.E. Vaillancourt, PhD M.B. Spraker, BS J. Prodoehl, PhD, PT I. Abraham D.M. Corcos, PhD X.J. Zhou, PhD C.L. Comella, MD D.M. Little, PhD Yaz flma adresi ve reprint istekleri için Dr. David E. Vaillancourt, University of Illinois at Chicago, 1919 West Taylor, 650 AHSB, MC 994, Chicago, IL 6061 court1@uic.edu ÖZET Arka plan: Parkinson hastal (PH) olan hastalar n orta beyninde seçici olarak ventrolateral ve kaudal substansiya nigradaki (SN) dopaminerjik nöronlarda kay p görülür. PH nin bir fare modelinde, araflt rmac lar 1-metil-4-fenil-1,,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) uygulam fllar ve difüzyon tensor görüntüleme (DTG) kullanarak yapt klar ölçümlerin intoksikasyonun ard ndan ortaya ç kan dopamin nöron kayb ile korelasyon gösterdi ini bulmufllard r. Yöntemler: Çal flma, SN deki belirli dejenerasyon kesitlerini incelemek için sekiz kanall faz dizisi halkas ile 3 Tesla yüksek çözünürlüklü DTG protokolü ve paralel görüntüleme kullan larak 8 birey (14 erken evre, tedavi edilmemifl PH ve 14 yafl ve cinsiyet efllefltirmesi yap lm fl kontrol) üzerinde yap ld. Rostral, orta ve kaudal SN üzerinde ilgili alanlar çift kör ve ba ms z ölçücüler taraf ndan çizildi. Bulgular: Kontrollere k yasla PH hastalar nda SN de parçal anizotropi (FA) azalm flt (p < 0.001). Post hoc analizde PH hastalar ndaki azalm fl FA n n ilgili kaudal alanda rostral alana k yasla daha fazla oldu u belirlendi (p < ). Kaudal SN deki bir al c operatör karakteristik analizi PH hastalar n sa l kl bireylerden ay rt etmenin özgünlü ünün ve özgüllü ünün %100 oldu unu ortaya ç kard. Bulgular her iki ölçücü aras nda tutarl idi. Sonuçlar: Bu bulgular substansiya nigran n yüksek çözünürlüklü tensor görüntülemesinin hasta baz nda erken evre, yeni Parkinson hastal olanlar sa l kl bireylerden ay rt edici oldu una ve PH için giriflimsel olmayan erken bir biyobelirteç olma potansiyeli oldu una dair bir kan t sunmaktad r. Neurology 009;7: SÖZLÜK DTG = difüzyon tensor görüntüleme; FA = parçal anizotropi; MPTP = 1-metil-4-fenil-1,,3,6-tetrahidropiridin; PH = Parkinson hastal ; ROC = al c operatör karakteristik; ROI = ilgili alan; SN = substansiya nigra; UPDRS = Birleflik Parkinson Hastal De erlendirme Ölçe i. Parkinson hastal (PH) olan hastalar n orta beyninde substansiya nigra (SN) pars kompaktada motor ifllev bozuklu una yol açan seçici dopaminerjik nöron kayb olur. PH klinik olarak aç a ç kt nda substansiya nigra (SN) pars kompaktadaki dopaminerjik hücrelerin yaklafl k yar s n n kaybedildi i tahmin edilmektedir. 1, Ayr ca, PH ile iliflkili hücre kayb esas olarak SN pars kompaktan n ventrolateral ve kaudal kesiminde gerçekleflir. 3 PH hastalar nda SN pars kompaktadaki hücre kayb ile ilgili çal flmalar kadavra çal flmalar yla s n rl d r. Nörogörüntüleme tekniklerindeki son geliflmeler yaflarken SN deki dejenerasyonun saptanmas için yeni belirteçler belirlenmesinde yeni bir umuttur. 4,6 Difüzyon tensor görüntüleme (DTG) tipik olarak ak madde yolaklar n incelemek için kullan l yor olsa da, 7,8 gri madde alanlar ndaki anormallikleri incelemek için de yeni bir yöntemdir. Yöntem olarak, DTG de iflen derecelerde dokuya ba ml anizotropi sergile- Elektronik bask s 7 Ocak 009 dan itibaren adresinde bulunmaktad r. Departments of Kinesiology and Nutrition (D.E.V., J.P., I.A., D.M.C.), Bioengineering (D.E.V., M.B.S., D.M.C., X.J.Z.), Neurology and Rehabilitation (D.E.V., D.M.L.), Physical Therapy (D.M.C.), Anatomy and Cell Biology (D.M.L.), Ophthalmology and Visual Sciences (D.M.L.), Psychology (D.M.L.), Neurosurgery (X.J.Z.) ve Radiology (X.J.Z.), and Center for MR Research (X.J.Z.), University of Illinois at Chicago ve Department of Neurological Sciences (C.L.C.), Rush University Medical Center, Chicago, IL. NIH (R01-NS-5318, R01-NS58487, R01-NS-817, R01-NS-4090, R1-AG866) burslar ile desteklenmifltir. Beyan: Yazarlar n bir beyan yoktur. 4 Copyright 009 by AAN Enterprises Inc.

2 06_4-30 ( ) 7/9/09 3:03 AM Page 5 Tablo 1 Hasta özellikleri Birey Yaş, yıl Cinsiyet Hastalık süresi* UPDRS III Hoehn ve Yahr P1 47 K 4 10 I P 7 E 34 3 II P3 66 K 30 0 II P4 55 K 17 1 I P5 57 E 4 5 II P6 60 E 17 1 I P7 69 E 6 18 II P8 45 K 5 18 II P9 57 E II P10 36 E P11 55 E II P1 60 K 1 11 II P13 58 K II P14 64 E 16 5 II Ortalama (SD) 57. (9.6) 16.5 (10.8) 18 (8.1) *Tanıdan itibaren geçen aylar. UPDRS Birleştirilmiş Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği. 1 4 I yen su moleküllerinin difüzyon kabiliyetine dayan r. Ak maddede, su molekülleri difüzyon yönlerinde s n rl d r ve bu durum yüksek bir parçal anizotropi (FA) de eri ile sonuçlan r. 9 Ancak, gri maddede ve BOS ta su molekülleri anlaml olarak daha az yön ba- ml l sergiler, bu nedenle ak maddeye k - yasla FA de erleri daha düflüktür. 1-metil- 4-fenil-1,,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) uygulanan PH mürin modelinde intoksikasyon sonras nda kaybedilen SN dopaminerjik nöronlar n n say s DTG ile edinilen ölçümler ile anlaml düzeyde korelasyon göstermifltir. 10 Yazarlar DTG nin SN deki dopaminerjik dejenerasyon için do rudan olmayan bir ölçüm sa layabilece ini öne sürmüfllerdir, çünkü SN deki hücre kayb mikro-yap sal bütünlü ü ve su moleküllerinin difüzyon özelli ini de ifltirir. Bu çal flmada, PH hastalar ile sa l kl bireylerde SN karfl laflt rmas için yüksek çözünürlüklü DTG kullan lm flt r. Erken evre, tedavi almam fl PH hastalar kullan lm flt r, çünkü sa l kl bireylerden ayr lmas en zor olan hasta grubudur ve henüz hiç ilaç kullanmam fllard r. Her PH hastas prospektif olarak yafl ve cinsiyete göre sa l kl bir kontrol ile efllefltirilmifltir. Önceki çal flmalarda PH da en fazla dejenerasyonun SN pars kompaktan n ventrolateral ve kaudal bölümünde oldu u ileri sürülmüfl oldu undan, 3,5 yeni PH hastalar n sa l kl bireylerden ay rt etmede en yüksek özgüllük ve özgünlü ün bu bölgede oldu u hipotezini test ettik. YÖNTEMLER Bireyler. Bu çal flma 8 kiflinin dahil edildi i prospektif vaka kontrollü bir çal flmayd. Çal flmaya 14 yeni PH hastas ve 14 sa l kl birey kat ld (tablo 1). Hastalar Rush Üniversitesi T p Merkezinin Hareket Bozukluklar Bölümü nden seçildiler. Antiparkinson tedavisi kullanmayan ve hiçbir zaman kullanmam fl olan, klinik olarak anlaml düzeyde biliflsel bozuklu u olmayan hastalar dahil edildiler. Antiparkinson tedavisi olarak PH semptomlar n de ifltirmek veya PH nin ilerlemesini durdurmak için tasarlanm fl herhangi bir ilaç tedavisi olarak tan mlad k. Bütün hastalar n PH tan s bir hareket bozukluklar nörolo u taraf ndan kondu ve tüm hastalar PH Beyin Bankas Grubu tan ölçütlerini 11,1 karfl lad. Her hasta Birlefltirilmifl PH De erlendirme Ölçe i kullanan ayn nörolog taraf ndan puanland (tablo 1). Puanlamalar DTG verilerine kör olarak yap ld. On dört sa l kl kontrol Chicago bölgesinde reklamlar arac l ile seçildi ve her PH hastas ile yafl ve cinsiyet bak m ndan efllefltirildi. PH grubunun yafl (ortalama 57. y l) kontrol grubununkinden (ortalama 58.0 y l) farkl de ildi (t 0.1; p 0.9). Bütün bireyler, Rush Üniversitesi T p Merkezi ve Chicago daki Illinois Üniversitesi bölgesel Gözden Geçirme Komiteleri taraf ndan onaylanm fl, Helsinki Deklarasyonuna uygun yaz l bilgilendirilmifl onam verdi. DTG çekimi. Veriler, girdap ak m n n oluflturdu u bozulmay azaltmak için tasarlanm fl DTG çarpma kesiti kullan larak 13, General Electric 3.0-Tesla Signa HD taray c s nda (General Electric Healthcare, Waukesha, WI) topland. Çarpma kesiti, girdap ak m etkilerini s f rlamak ve maksimum görüntü kaymas ile bozulmay piksel alt düzeyde s n rlamak için görüntüleme gradientlerini ve al c frekans n dinamik olarak ayarlayabilir düzeydeydi. Bütün görüntüler sekiz kanall faz dizisi bafl halkas kullan larak, uzaysal çözünürlü ü artt rmak için paralel görüntüleme ile birlikte (h zlanma faktörü ) al nd. Veri toplama anahtar parametreleri: tekrarlama zaman 4500 msn, eko zaman = 8 msn, b de erleri 0, sn/mm, difüzyon gradient yönleri 7, görüfl alan 0 cm 0 cm, matriks 56 56, uyarmalar n say s 4, dilim kal nl = 4 mm, dilim atlama = 1 mm, dilim say s 15. En yukar daki dilim korpus kallozumun yaklafl k 4 mm üstünden al nd. Difüzyon gradient yönelimleri elektrostatik repülsiyon modeline göre tasarland. 14 DTG analizi. Parçal anizotropi (FA) difüzyon anizotropi derecesinin bir ölçümüdür ve flöyle gösterilir: FA λ 1, λ ve λ 3 difüzyon tensor matriksinin eigen de erleridir. 15 S f ra yak n FA de erleri izotropik difüzyonu ve 1 e yak n FA de erleri anizotropik difüzyonu gösterir. yi organize ak maddenin FA de eri yüksektir, çünkü su molekülü difüzyonu s k bir flekilde lif yolunun dik aç s nda yol al r. SN de FA de erleri ak maddeye k yasla oldukça dü- 1 3 Neurology 7 April 1, 009 5

3 06_4-30 ( ) 7/9/09 3:03 AM Page 6 Şekil 1 Substansiya nigrada ilgili alanları çizmek için kullanılan prosedür A B0 kesiti B B0 kesiti C FA kesiti D Harita Kırmızı nukleus E SN-rostral SN-orta SN-kaudal Serebral pedinkül (A) Kırmızı nukleus ve substansiya nigrayı içeren kesit. İlk bu kesit alındı. (B) A da gösterilen kesitin hemen altından geçen kesit ve bu üç ilgili alanı çizdiğimiz kesit. (C) parçalı anizotropi kesiti ve (D) B deki kesitin haritasını gösterir. Serebral pedinkül için ilgili alan da gösterilmiştir. (E) Rostral, orta ve kaudal substansiya nigradaki üç ilgili alanın ve serebral pedinküldeki ilgili alanın daha büyük resimleri. Bütün resimler DTG Studio sunda oluşturulmuştur. flüktür. Bu çal flmada, FA önceden belirtilen protokol ile al nm fl difüzyon a rl kl görüntülerden tekil dekompozisyon de eri kullan larak DtiStudio da 16 hesapland. Radyal difüzyon kapasitesi [λ R = (λ λ 3 )/] ve uzunlamas na difüzyon kapasitesi [λ L = λ 1 ] hesapland, burada λ 1, λ ve λ 3 azalan s radad r. Radyal difüzyon kapasitesi akson liflerine dik ortalama difüzyon kapasitesini ve uzunlamas na difüzyon kapasitesi akson liflerine paralel ortalama difüzyon kapasitesini gösterir. Ortalama difüzyon kapasitesi de de erlendirildi. 9,17 Bu ölçümler Neurology dergisinin internet sayfas ndaki ek e-1 ve tablo e-1 de gösterilmifltir. Görüntü kalitesini ve difüzyon ölçümlerinin güvenilirli ini garantilemek için DTG verilerinin bafl hareketi AF- NI kullan larak de erlendirildi ve bütün bireylerde 1 mm den az oldu u bulundu. Gruplar aras nda bafl hareketinde anlaml düzeyde fark saptanmad. Bafl hareketini uygulamad k. fiekil 1 de, ilgilendi imiz alanlar n (ROI) SN de nas l ve nerede çizildi ini göstermek için B0 kesiti (asl nda T a rl kl kesit) k rm z nukleus ve substansiya nigran n oldu u kesit (A), B0 bir alt kesiti (B), FA haritas (C) ve renkli harita (D) gösterilmifltir. Ayr ROI, rostral, orta ve kaudal alanlar üç ayr daire kullan larak çizildi. Canl larda T a rl kl kesitlerle SN pars kompaktay SN pars retikulatadan ay rt etmek zordur, bu nedenle alanlar SN pars kompakta olarak de il SN içi olarak yorumland. Ayr ca, önceki çal flmalar T a rl kl bir kesitte SN deki hipointens alan n rostral k sm n n serebral pedinkülü ve SN yi içine ald n göstermifltir. 18 Bu nedenle, gruplar aras ndaki fark, PH de hücre kayb n n en belirgin oldu u kaudal ROI alan na k yasla bu bölgede daha az olabilir. 3 ROI çizmek için flu yöntem kullan lm flt r: her ROI dört voksel çap ndayd ve her voksel mm idi. Bu ROI hacminin 30 mm 3 olmas na eflittir. lk olarak, B0 görüntülemesinde k rm z nukleus, subtalamik nukleus ve SN nin belirgin oldu u kesiti belirledik (flekil 1A). kinci olarak, bir alt dilime geçtik, çünkü SN nin büyük bir k sm k rm z nukleusun alt ndad r. Bu kesitte, substansiya nigra her zaman görüntülendi ve k rm z nukleus ya görüntülenmedi ya da silik olarak görüntülendi (flekil 1B). Bu yöntem ventral SN ye odaklanmak için kullan ld. Üçüncü olarak, beyin sap içinde kald m zdan emin olunarak ROI SN nin rostral bölümünün hipointens k sm na yerlefltirildi. Dördüncü olarak, iki daire kesiflmeyecek flekilde orta ROI birinci dairenin lateral ve posteriyoruna yerlefltirildi. Beflinci olarak, iki daire kesiflmeyecek flekilde kaudal ROI orta dairenin lateral ve posteriyoruna yerlefltirildi (flekil 1 E). Üç ROI y yerlefltirirken ROI m z n lateralde serebral pedinkül içinde olmad ndan emin olmak için FA haritas n ve renkli haritay kulland k (flekil 1, C ve D). Rostral, orta ve kaudal ROI da FA, radyal difüzyon kapasitesi, uzunlamas na difüzyon kapasitesi hesapland. Sonra, her ilgili sol ve sa ROI da ilgili ba ml ölçümün (örn., FA) ortalamas hesapland. SN de sol ve sa boyunca ortalama de er istatistik analizinde kullan ld. Kontrol prosedürü olarak, bir ROI tam SN lateralinde serebral pedinküle çizildi (flekil 1B) ve bulgular tablo e-1 de gösterildi. DtiStudio da bütün kesitlere standart bir parazit efli i uyguland. Bu eflik uyguland ktan sonra, ROI da veya çevre dokuda sinyal kayb olmad ndan emin olunmas için her kesit görsel olarak incelendi. ROI ba ms z olarak iki araflt rmac taraf ndan çizildi. ki araflt rmac da daha önce anlat lm fl olan yöntemde uzlaflt lar. Bütün ROI lar hasta veya kontrol olup olmad klar bilinmeden çizildi. 6 Neurology 7 April 1, 009

4 06_4-30 ( ) 7/9/09 3:03 AM Page 7 Parçalı anizotropi Şekil Gruplar arasındaki farklar Kontrol PH Rostral Orta Kaudal Parkinson hastalığı olan hastaların (gri) ve sağlıklı kontrollerin (siyah) substansiya nigra rostral, orta ve kaudal alanındaki ortalama parçalı anizotropisi. Hata sütunları 1 SD. statistik analiz. Her ba ml ölçüme ayr iki yönlü kar fl k model varyans analizi uyguland. Bireyler aras faktör grup (kontrol ve PH) ve tekrarlayan faktör ROI (rostral, orta ve kaudal) idi. Etkileflimleri incelemek için post hoc çiftlenmemifl t testleri kullan ld. Serebral pedinkülde, PH ve kontrol grubu aras nda ayr çiftlenmemifl t testleri yap ld. Birinci ve ikinci puanlamac aras güvenilirlik SPSS 15.0 da 19 s n f içi korelasyon katsay s kullan larak hesapland. Al c operatör karakteristik (ROC) e rileri üç SN ROI s n n özgüllük ve özgünlü ünü belirlemek için kullan ld. BULGULAR Kontrol grubuna k yasla PH grubunda FA de eri azalm flt [F(1.6) 8.7, p 0.001] ve FA de eri ROI boyunca da azalm flt [F(.5) 4.9, p 0.05] (flekil ve tablo e-). ROI etkileflimi taraf ndan bir grup bulunmaktayd [F(.5) 5.9, p 0.01]. Gruplar aras FA fark rostral bölgede kaudal bölgeye k yasla daha azd (flekil A). Örne in, rostral bölgede FA de eri gruplar aras nda farkl de il iken (t 1.5; p 0.1), orta (t 3.7; p 0.001) ve kaudal (t 11.9; p ) bölgelerde FA farkl l klar gruplar aras nda belirgindi. Kaudal t de erinin 11.9 oldu unun alt n çizmek, bu bulgunun flans eseri olma olas l n n olmad - n göstermesi aç s ndan önemlidir. ki puanlay c taraf ndan ba ms z olarak de- erlendirilmifl olan bütün PH hastalar nda yüksek çözünürlüklü DTG tekni ine dayal ölçümler SN nin kaudal k sm nda hastal k belirlemesi aç s ndan duyarl idi (flekil 3, A ve B). Birinci puanlay c n n rostral, orta ve kaudal ROI da FA de eri üzerindeki ROC analizi ROC e risi alt ndaki alan n kaudal ROI da orta ve rostral ROI ya k yasla en büyük oldu unu gösterdi (flekil 3C ve tablo ). Kaudal ROI için özgüllük ve özgünlük %100 idi (tablo ). Birinci ile ikinci puanlay c aras güvenilirlik de erlendirmesinde ilgili üç birincil alan için güçlü bir ortak görüfl bulunmaktayd : s n f içi korelasyon katsay s rostral ROI dan 0.808, orta RO- I dan 0.83 v kaudal ROI dan 0.96 idi. Her RO- I da FA için iki puanlay c aras nda çiftlenmemifl t testleri uygulad k ve üç t testi de anlaml düzeyde de ildi. Serebral pedinküldeki kontrol analizinin detaylar, di er ba ml ölçümler ve FA ile Birlefltirilmifl Parkinson Hastal Puanlama Ölçe i aras ndaki iliflki tablo e- de gösterilmifltir. TARTIfiMA Bu çal flmada üç yeni bulgu vard. Birincisi, erken evre, tedavi almayan PH hastalar - n n SN sinde FA de erlerinin azald n gösterdik. kinci olarak, yeni PH hastalar ile sa l kl kontroller aras ndaki fark SN nin kaudal bölgesinde orta ve rostral bölgelere k yasla en fazlayd. Üçüncü olarak, bütün yeni PH hastalar bütün sa l kl kontrollerden %100 özgüllük ve özgünlükle ay rt edildi. Bu bulgular kör iki puanlay c aras nda tutarl l k gösterdi. Böylece DTG de erlendirmemiz yaln z grup farkl l klar n de il ayr - ca do ru bireysel de erlendirmeyi de belirledi. Daha önce insanlarda DTG kullan larak yap lm fl iki çal flmada PH hastalar nda sa l kl bireylere k yasla substansiya nigrada FA de erinin azalm fl oldu u gösterilmifltir. 4,6 O çal flmalardaki hastalar bizim çal flmam zdakilere k yasla daha ileri evredeydiler ve o çal flmalardaki hastalar dopaminerjik tedavi almaktayken incelenmifllerdi. Bu çal flma önceki literatür bilgisini geniflleterek erken evre yeni PH hastalar n n SN sinde FA de erinin azald n göstermifltir. Ayr ca, önceki iki çal flmada PH hastalar ile kontroller aras nda SN de grup düzeyinde FA farkl l klar anlaml düzeyde bulunmufl olsa da, 4,6 bireysel düzeyde FA de erleri tutarl olarak hastalar belirleyememifltir. Örne in, bir vaka-kontrol çal flmas nda4 e ri alt ndaki alan n orta düzeyde oldu u (0.653) ve DTG nin ilerde bireysel PH hastalar n belirlemek için kullan labilecek bir yöntem olmad bildirilmifltir. DTG nin PH hastalar n sa l kl bireylerden ay rt etmeyi sa layabilmesini çeflitli faktörler etkileyebilir. Bu faktörler aras nda m knat s n alan kuvveti, uzaysal çözünürlük, sinyal-parazit oran, kontrast-parazit oran, görüntü artefaktlar ve SN de ROI n n çizilmifl oldu u alanlar say labilir. Daha önceki DTG çal flmalar nda 1.5 Tesla MRG kullan lm flt r. 4,6 Aksine, bu çal flmada paralel görüntüleme teknikleri ile birlikte 3 Tesla da yüksek çözünürlüklü DTG kesitleri kullan ld. Bu teknik yüksek bir uzaysal çözünürlük ile uygun sinyal-parazit oran sa lar. SN nin hedeflenmifl bölgelerine üç adet 30.6 mm 3 ROI çizildi. Önce- Neurology 7 April 1, 009 7

5 06_4-30 ( ) 7/9/09 3:03 AM Page 8 Şekil 3 A Bireyler arasındaki farklar B Puanlayıcı 1 Puanlayıcı FA ölçümü FA ölçümü Kontrol PH Kontrol PH C 1.0 ROC eğrisi 0.8 Özgüllük Özgünlük Rostral Orta Kaudal (A) İlgili kaudal alan için birinci puanlayıcının verdiği Parkinson hastalığı (PH) olan hastaların (gri) ve sağlıklı kontrollerin (siyah) parçalı anizotropi değerleri. Siyah sembol kontroller için ortalama artı/eksi 1 SD yi temsil eder. Gri sembol PH olan hastalar için ortalama artı/eksi 1 SD yi temsil eder. (B) A gibi ama ikinci puanlayıcının verileri. (C) Rostral (kesik gri), orta (gri) ve kaudal (siyah) ilgili alanın alıcı operatör karakteristik eğrisi. Kaudal alanın özgüllüğü ve özgünlüğü en yüksektir. SN Tablo Alıcı operatör karakteristiklerin analizi Rostral SN Orta SN Kaudal SN Özgüllük, % Özgünlük, % Eğri adlındaki alan substansiya nigra. ki DTG çal flmalar nda SN ye tipik olarak bir ROI çizilmiflti. Bir çal flmada 40 mm 3 hacminde tek bir ROI kullan lm flt. 4 PH da bilinen dejenerasyon flekline dayanarak daha küçük üç ROI kullanmay seçmemiz SN de belirli dejenerasyon alanlar n odaklayabilmemizi ve bölgesel de iflimleri belirlememizi güçlendirmifl olabilir. Orta ve rostral ROI ya k yasla kaudal ROI da daha fazla bozulman n bulunmas nigra dejenerasyonunun patolojik flekilleri ile ayn çizgidedir ve DTG ye dayal FA n n, PH ile iliflkili patolojinin esas oda na anatomik olarak odaklanan bir ölçüm oldu unu düflündürür. Rostral ve kaudal ROI da FA da gruplar aras farkl l n iki olas aç klamas bulunmaktad r ve bunlar birbirlerini karfl l kl olarak d fllamazlar. Birinci aç klama: T a rl kl kesitin hipointens alan n n rostral bölgesi SN den fazlas n içerebilir. T a rl kl kesitler ile proton dansitesi a rl kl spin-eko ve h zl k sa inversiyon zaman inversiyon-iyileflme görüntülemesi, aksiyal kesitte T a l kl hipointens alan n rostral k sm n n görüntülemesinin hem SN hem de serebral pedinkül içerdi ini gösterir. Bizim rostral ROI çizimimiz SN ile serebral pedinkülü içermifl olabilir ve bu durum rostral SN de PH hastalar ile sa l kl kontrolleri ay rt edebilmemizi zorlaflt rm fl olabilir. Bu k s tlama, en be- 8 Neurology 7 April 1, 009

6 06_4-30 ( ) 7/9/09 3:03 AM Page 9 lirgin etkilerin gözlendi i kaudal ROI için geçerli de ildir. SN lateraline serebral pedinküle yerlefltirilmifl kontrol ROI n n gruplar aras nda hiçbir ölçümde farkl l k göstermedi ini vurgulamak önemlidir (flekil 1 ve ek e-1). Ayr ca, serebral pedinkülün FA de eri SN deki rostral ROI n n FA de erinden oldukça yüksek bulundu (e-verileri). kinci aç klama: PH hastalar n n SN deki dejenerasyonu rostral alana k yasla ventral ve kaudal alanlarda daha fazla olur. Gerçekte, insanlardaki kadavra çal flmalar nda dopaminerjik hücre kayb n n en fazla SN pars kompaktan n ventrolateral ve kaudal alanlar nda oldu u, aksine normal yafllanman n SN pars kompaktan n dorsomedial alan n etkiledi ini göstermifltir. 3 En fazla fark kaudal ROI de bulundu ve bu bulgu dopaminerjik hücre kayb - n n PH da birincil olarak SN de görülen alan yla uyumludur. 1,3 Ayr ca, SN nin rostral alan na k yasla kaudal alan n n daha fazla etkilendi in bulunmas, kaudaldeki daha fazla demir içeri i oldu unu gösteren yeni proton dansitesi görüntüleme teknikleri ile de uyumludur. 5 PET veya SPECT gibi di er nörogörüntüleme testleri PH hastalar n sa l kl bireylerden ay rt ettirir. [ 18 ]F-Dopa al m n de erlendiren PET kesitleri klinik olarak orta evre PH hastalar n sa l kl kontrollerden %100 0, hastal n erken evresindekileri %85 oran nda 1 do ru olarak ay rt ettirmifltir. [11-C]FE-CIT kullan ld nda, PET kesitleri hafif düzeyde PH hastalar n sa l kl kontrollerden %100 oran nda do ru olarak ay rt ettirmifltir. [ 13 ]FP-CIT ile yap lan SPECT kesitleri ile hafiften a ra PH hastalar n sa l kl kontrollerden ay rt etmenin toplam özgüllük ve özgünlü ü %96 olarak gözlenmifltir. 3 Verilerimiz yüksek çözünürlüklü DTG nin PET ve SPECT kadar baflar l oldu unu iflaret eder. Bulgular m z önemlidir, çünkü PET ünitelerine ulaflmak 3 Tesla MRG ünitelerine ulaflmaktan daha zordur ve PET nin maliyeti MRG den yüksktir. 4 En önemlisi, DTG giriflimsel de ildir ve radyoaktif arac lar n kullan lmas n gerektirmez ve bu nedenle uzunlamas na izlem ve tekrar de erlendirmeler için potansiyel olarak daha güvenlidir. 5 Gelecek çal flmalarda DTG nin SN de klinik öncesi dejenerasyonu gösterilebilip gösterilemeyece i ve PH için hastal k öncesinde öngörücü bir test olarak kullan labilirli i araflt r labilir. Ek olarak, önceki çal flmalarda DTG nin PH yi atipik parkinsonizmden ay rt etmek için kullan labilece- i ileri sürülmüflse de, 6,8 farkl hasta kohortlar nda hareket bozukluklar nörolo unu tan n n alt n standard olarak kullanacak ve DTG ile karfl laflt racak genifl ölçekli çal flmalar yap lmal d r. Hastal k ilerlemesinin ve tedavi giriflimlerinin etkilerinin DTG ye göre ölçümleri de yap lmal d r. TEfiEKKÜR Yazarlar Dr Christopher Goetz e makaleye yapt yorumlar için ve hastalara çal flmaya ay rd klar zaman ve katk lar ndan dolay teflekkür ederler. 10 Temmuz 008 de al nd. Son haliyle 3 Kas m 008 de yay na kabul edildi. KAYNAKLAR 1. Hodaie M, Neimat JS, Lozano AM. The dopaminergic nigrostriatal system and Parkinson s disease: molecular events in development, disease, and cell death, and new therapeutic strategies. Neurosurgery 007;60:17 8; discussion Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson s disease. Neurobiol Aging 003;4: Fearnley JM, Lees AJ. Ageing and Parkinson s disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 1991;114: Chan LL, Rumpel H, Yap K, et al. Case control study of diffusion tensor imaging in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 007;78: Martin WR, Wieler M, Gee M. Midbrain iron content in early Parkinson disease: a potential biomarker of disease status. Neurology 008;70: Yoshikawa K, Nakata Y, Yamada K, Nakagawa M. Early pathological changes in the parkinsonian brain demonstrated by diffusion tensor MRI. J Neurol Neurosurg Psychiatry 004;75: Kraus MF, Susmaras T, Caughlin BP, Walker CJ, Sweeney JA, Little DM. White matter integrity and cognition in chronic traumatic brain injury: a diffusion tensor imaging study. Brain 007;130: Mori S, Zhang J. Principles of diffusion tensor imaging and its applications to basic neuroscience research. Neuron 006;51: Basser PJ, Mattiello J, LeBihan D. MR diffusion tensor spectroscopy and imaging. Biophys J 1994;66: Boska MD, Hasan KM, Kibuule D, et al. Quantitative diffusion tensor imaging detects dopaminergic neuronal degeneration in a murine model of Parkinson s disease. Neurobiol Dis 007;6: Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis ofi diopathic Parkinson s disease: a clinico-pathological study of 100 cases [see comments]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 199;55: Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body Parkinson s disease. Neurology 001;57: Zhou XJ, Maier JK, Reynolds HG. Method to reduce eddy current effects in diffusion-weighted echo planar imaging. United States Patent, ;864: Jones DK, Simmons A, Williams SC, Horsfield MA. Noninvasive assessment of axonal fiber connectivity in the human brain via diffusion tensor MRI. Magn Reson Med 1999;4: Basser PJ, Pierpaoli C. Microstructural and physiological features of tissues elucidated by quantitative-diffusiontensor MRI. J Magn Reson B 1996;111: Wakana S, Jiang H, Nagae-Poetscher LM, van Zijl PC, Mori S. Fiber tract-based atlas of human white matter anatomy. Radiology 004;30: Hasan KM, Narayana PA. Retrospective measurement of the diffusion tensor eigenvalues from diffusion anisotropy Neurology 7 April 1, 009 9

7 06_4-30 ( ) 7/9/09 3:03 AM Page 30 and mean diffusivity in DTI. Magn Reson Med 006;56: Oikawa H, Sasaki M, Tamakawa Y, Ehara S, Tohyama K. The substantia nigra in Parkinson disease: proton densityweighted spin-echo and fast short inversion time inversionrecovery MR findings. AJNR Am J Neuroradiol 00;3: Maclennan RN. Interrater reliability with SPSS for Windows 5.0. Am Statistician 1993;47: Hu MT, White SJ, Herlihy AH, Chaudhuri KR, Hajnal JV, Brooks DJ. A comparison of (18)F-dopa PET and inversion recovery MRI in the diagnosis of Parkinson s disease. Neurology 001;56: Morrish PK, Sawle GV, Brooks DJ. Clinical and [18F] dopa PET findings in early Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59: Antonini A, Moresco RM, Gobbo C, et al. The status of dopamine nerve terminals in Parkinson s disease and essential tremor: a PET study with the tracer [11-C]FE-CIT. Neurol Sci 001;: Benamer TS, Patterson J, Grosset DG, et al. Accurate differentiation of parkinsonism and essential tremor using visual assessment of [13I]-FP-CIT SPECT imaging: the [13I]-FP-CIT study group. Mov Disord 000;15: Ravina B, Eidelberg D, Ahlskog JE, et al. The role of radiotracer imaging in Parkinson disease. Neurology 005;64: Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaging the living human brain: magnetic resonance imaging and positron emission tomography. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94: Schocke MF, Seppi K, Esterhammer R, et al. Diffusionweighted MRI differentiates the Parkinson variant of multiple system atrophy from PD. Neurology 00;58: Schocke MF, Seppi K, Esterhammer R, et al. Trace of diffusion tensor differentiates the Parkinson variant of multiple system atrophy and Parkinson s disease. Neuroimage 004;1: Paviour DC, Price SL, Stevens JM, Lees AJ, Fox NC. Quantitative MRI measurement of superior cerebellar peduncle in progressive supranuclear palsy. Neurology 005; 64: Neurology 7 April 1, 009