Derlemeler/Reviews C. K l ç, E. Eflel. Stres Tepkisi Süreci. Dr. Canan K l ç, Dr. Ertu rul Eflel 1

Transkript

1 Derlemeler/Reviews C. K l ç, E. Eflel Stres Tepkisi Süreci Dr. Canan K l ç, Dr. Ertu rul Eflel 1 ÖZET: STRES TEPK S SÜREC Stres tepkisi süreci (STS) bireyin yaflam n tehdit eden gerçek, sembolik veya hayali herhangi bir uyarana bireyin tepkisinin genel bir ifadesidir. Strese yan tta önemli rol oynayan iki sistem, noradrenerjik sistem ve hipotalamo-pitiuter-adrenal (HPA) sistemdir. Akut stres s ras nda bu sistemlerin aktivasyonu hayati bir rol oynarken, uzun süren veya kontrol edilemeyen stres durumlar beyinde baz y k c de iflikliklere yol açar. Strese yan t sistemindeki bu kal c de ifliklikler bireyi strese karfl daha incinebilir hale getirebilir ve anksiyete bozukluklar, depresyon, travma sonras stres bozuklu u gibi psikiyatrik hastal klar n geliflmesi için temel oluflturabilir. Bu derlemede stres tepki süreci ile iliflkili bilgilerin gözden geçirilmesi ve güncel literatür fl nda konunun irdelenmesi amaçlanm flt r Anahtar Sözcükler: Stres, stres tepkisi süreci, hipotalamopitiuter-adrenal (HPA) eksen, noradrenalin, kortikotropin salg lat c faktör Klinik Psikofarmokoloji Bülteni 2002;12:41-48 ABSTRACT: THE STRESS-REACTION PROCESS Stress-reaction process (SRP) is an individual s general response to a real, estimated or imaginary event (stimulus) threatening the individual s life. Two important systems involved in the SRP are noradrenergic and hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) systems. While the activation of these systems during an acute stress plays a life-saving role, long-lasting or uncontrollable SRPs may cause some destructive alterations in the brain. These persistent alterations in the stressresponse system of the brain may lead the individual to be vulnerable to stress and may predispose to the development of some psychiatric disorders such as anxiety disorders, depression and post-traumatic stress disorder. In this article was aimed that, information related stress reaction process is reviewed and evaluated by the light of current literature. Key Words: Stress, stress-reaction process, hypothalamopituitary-adrenal (HPA) axis, noradrenaline, corticotropinreleasing factor Bull Clin Psychopharmacol 2002;12:41-48 G R fi Stres terimi günümüzde de iflik anlamlarda kullan lmaktad r. Nörobiyolojik çal flmalarda "stresör" ile "uyaran" (stimulus) efl anlaml d r. Psikosomatik araflt rmalarda "stres", stresör ve stresöre bireyin tepkisinin genel bir ifadesi olarak kullan l r. "Uyaran ve yan t" bir sürecin seyrinde karfl l kl birbirini etkileyen, birbirine yak ndan ba l bileflenler olarak etki etti inden bu süreç "stres tepkisi süreci" (STS) terimiyle en do ru flekilde aç klanabilir. STS, fizyolojik ya da psikososyal, hayali ya da beklenen gerginlikler taraf ndan tetiklenir (6). Strese (yani bireyin yaflam n gerçek, sembolik veya hayali olarak tehdit eden herhangi bir olaya) bedenin tepkisi genellikle stresörün etkisini azaltma çarelerini a- ramak fleklinde olur. Baflka bir aç klama da organizman n dengesini (homeostaz n ) bozan stresöre bedenin yan t n n, homeostaz yeniden kurmaya yani yeni duruma uyum sa lamaya çal flma fleklinde oldu udur. Bireyin fizyolojik olarak strese tepki sürecinin birbiriyle ba lant l olan iki aya n n oldu u düflünülmektedir: 1) Strese nörotransmitter cevab (genellikle lokus seruleustaki noradrenerjik sistemin aktivasyonu), 2)Strese endokrin cevap [hipotalamusta kortikotropin salg lat c faktör (CRF) sal nmas ile bafllayan hipotalamo-pituiter-adrenal (HPA) sistemin aktivasyon süreci]. Strese norepinefrin (NE) yan t : De iflik türdeki stresörler beyinde noradrenerjik nöronlar n merkezi say lan ve ponsta bulunan lokus seruleus ta noradrenerjik aktivasyonu art r r. Bir yandan lokus seruleustan ön beyne ve hipotalamusun paraventriküler nükleusuna projekte olan noradrenerjik nöronlar yoluyla CRF sal nmas artarken bir yandan da lokus seruleustan ç k p adrenal medullaya inen nöronlar vas tas yla periferik NE sal nmas art r l r (1). Ancak stresörün uzun sürmesi durumunda otonomik sinir sisteminin stresöre yan t n n azald ve yeni stresörlere karfl organizmay daha duyarl hale getirdi i ileri sürülmektedir. Lokus seruleus hücrelerinin aktivasyonu artm fl u- yan kl k ile iliflkilidir (2). Ön beyin NE projeksiyonlar - n n hasar ile s çanlarda yeni davran fl kazanma becerisinde ve afl r uyar lm fll k durumlar nda dikkat etmede bozulma izlenmifltir (1). 1 Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri AD Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Dr. Canan K l ç, Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Talas Yolu, Kayseri Tel/Fax: +90 (352) mynet. com. tr Kabul tarihi / Acceptation date:

2 Stres Tepkisi Süreci Nöronal adrenerjik reseptörlerin uyar m kortikal bilgi üretimini art r r ve geçiflini kolaylaflt r r. Serebral kan damarlar n n adrenerjik reseptörlerinin uyar m perfüzyon art fl n, beyin glukoz al m art fl n ve enerji metabolizmas n n art fl n sa lar. Astrositik adrenoreseptörlerin aktivasyonu glukojenolizi ve glukoz ile laktat sal nmas n uyar r (3), çeflitli nörotrofik faktörlerin sal nmas n sa lar (4,5). Sonuç olarak ön beyin norepinefrin aktivitesinin artmas n n, stresöre yani bireyi tehdit eden duruma kiflinin dikkatini yöneltmesi için gerekli bir mekanizma oldu u düflünülmektedir (1). Strese HPA eksen yan t : nsan ve hayvanlarda strese cevap olarak görülen temel endokrin tepki HPA eksen aktivasyonudur (6). Bu aktivasyon, hipotalamusun paraventriküler çekirde inden portal venöz dolafl ma ç kan CRF taraf ndan bafllat l r. CRF sal nmas ön hipofizde ACTH ve ß endorfin sal verilmesine neden olur. ACTH ise dolafl ma geçerek adrenal korteksten glukokortikoid sal nmas na yol açar. Stresörle artan CRF, lokus seruleusta bulunan reseptörleri vas tas yla bir yandan da lokus seruleus noradrenerjik aktivitesini art rmaktad r. Hipotalamustan CRF sal nmas hipokampustan gelen inhibitör uyar larla kontrol edilir (1). STS nde HPA eksen aktivasyonu d fl nda CRF nin direkt etkileri de önemli rol oynar. CRF stresöre davran flsal yan t art rmaktad r. CRF, santral sinir sisteminde (SSS) hipotalamusun d fl ndaki baz yap larda da bulunur. Bu yap lar aras nda amigdala n n santral nükleusu, parabrakial alan, substantia innominata, stria terminalisin bed nükleusu, lokus seruleus, rafe çekirdekleri ve olfaktor bulbus vard r (7,8). CRF nin bu yap larda bulunmas, onun duygudurum ve anksiyete bozukluklar n n patofizyolojisinde rol ald klar na inan lan monoaminerjik nörotransmitter sistemlerinin kontrolünde önemli bir madde oldu u izlenimi vermektedir. CRF1 ve CRF2 olmak üzere iki CRF reseptörü vard r (9). Beynin ventrikülleri içine CRF enjekte edilirse EEG de aktivasyon art fl ortaya ç kar (10). Hücresel düzeyde lokus seruleusda spontan atefllemenin artt izlenir (11). SSS ine CRF enjeksiyonu artm fl uyar lm fll kla veya stresle ortaya ç kan davran fllarla karakterize çok çeflitli etkilere yol açar (12,13). Bu etkiler CRF ün sistemik verilmesiyle oluflmaz; hipofizektomi ve dekzametazon süpresyon testi (DST) ile bloke olmaz. Bu bulgu, CRF ün bu etkilerinin HPA eksenden ba ms z olarak ortaya ç kt n gösterir (14,15). CRF verilen s çanlar n aç k alanda de erlendirilebilen davran fllar nda inhibisyon gözlenmektedir (16). CRF akustik irkilme yan t n, duruma ba l korkuyu, strese ba l ortaya ç kan donma davran fl n artt r rken, yiyecek al m n (17) ve cinsel davran fl azalt r (18). CRF antagonistleri ile bu etkiler bloke edilebilir. Araflt rmalar n sonuçlar CRF ün anksiyete oluflturucu ve olas a- norektik bir nöropeptid olarak etki etti ini göstermektedir. CRF etkilerinin depresyon semptomlar na benzerli i ise oldukça dikkat çekicidir (19). Beyinde lokus seruleus, hipotalamusun paraventriküler nükleusu, stria terminalisin bed nükleusu, amigdala n n santral nükleusu CRF ün davran flsal etkileri ile iliflkili görünmektedir. Bu bölgelerin hepsi önbeyin NE projeksiyonlar ile iliflkilidir (1). Hem otonom hem de emosyonel stres lokus seruleusda CRF sal nmas n aktive eder. Lokus seruleusdaki bu aktivasyon ön beyin terminal projeksiyonlar nda NE sal nmas na neden olur. Bu bölgelerdeki NE de CRF sal nmas n uyar r. Bu alanlar yüksek oranda CRF içeren bölgelerdir ve strese davran flsal yan tta CRF e arac l k ederler. Sonuçta bu noradrenerjik terminal alanlardan köken alan CRF ün lokus seruleusu i- nerve etmesi güçlü, potansiyel bir ileri besleyici ("feedforward") sistem olarak de erlendirilir. Bu mekanizma tekrarlayan karfl laflma ile strese yan tta ilerleyici bir artma olabilece ini göstermektedir (1). Denetlenebilen-Denetlenemeyen Stres: E er birey kendi çabas yla STS ni sonland rabilirse "denetlenebilen STS" ortaya ç kar; oysa yeterli bafla ç kma stratejileri yoksa ya da stresi sonland rmaya yetmiyorsa "denetlenemeyen STS" ortaya ç kar. Denetlenebilen STS nin tekrarlayan yaflant lan m bireyin çevresel gereksinimlere adaptasyonunu kolaylaflt r r. Denetlenebilen ve denetlenemeyen STS nin ard arda gelen deneyimleri davran flsal, emosyonel ve biliflsel strateji örüntülerinin karmafl k ve esnek olabilmesi için gereklidir (6). Tehdit edici olarak de erlendirilen bir uyaran n alg lanmas veya hayal edilmesi bellek ile iliflkili ve asosiyatif kortikal ve subkortikal yap larda karakteristik bir uyar lm fll k örüntüsü ortaya ç kar r. Bu sürecin seyri esnas nda prefrontal korteks aktive olur. Bu asosiyatif kortikal alanlar limbik sistemde karakteristik bir aktivasyona neden olur (6). Limbik sistem, özellikle amigdala, emosyonel durumun düzenlenmesinde, dürtülerde, içgüdüsel aktivasyonlarda rol oynar, ayr ca endokrin ve otonom sinir sisteminin kontrol merkezi olarak hereket eder (20). Bu kortikal ve limbik alanlardan inen yollar lokus seruleusun, beyin sap n n, periferal sempatik ve adrenomedüller sistemin noradrenerjik hücre gruplar n aktive eder (21). Beyin sap noradrenerjik nöronlar n n ç - kan yollar prefrontal korteksde, amigdala da ve hipotalamik hücre gruplar nda aktivasyonu art r r. Bu döngü sonucunda hipotalamustaki nükleus paraventrikülarisin nörosekretuar hücreleri aktive olur. Sonuç olarak HPA eksen uyar l r (6). Strese ba ml adrenal glukokortioid sal n m beyin ifllevlerini son derece ciddi biçimde etkileyebilir. Sempatik sinir sisteminin stres nedeniyle uyar m ve adrenal medulladan katekolamin sal n m beyinde birkaç dolayl etkiye neden olabilir; serebral kan ak m de iflikli i, artm fl enerji kullan m ve monoamin sentezin- 42

3 C. K l ç, E. Eflel Table 1. Denetlenebilen ya da denetlenemeyen stresin beyinde yol açt de ifliklikler (21). Denetlenebilen stres Adrenerjik sistemin aktivasyonu Beyin kan ak m ve enerji metabolizmas n n art fl camp üretiminin stimülasyonu Nörotrofik faktörlerin sal nmas Gen ifadesinin modülasyonu ile yap sal de iflikliklerin indüklenmesi Kolaylaflt rma ve ayr flma sürecinin uyar lmas ve stabilizasyonu Beynin çeflitli alanlar nda noradrenerjik inervasyonlar n art fl Korteksin çeflitli alanlar nda artm fl vaskülarizasyon, dendritik a ac n genifllemesi, sinaps yo unlu unun artmas Denetlenemeyen stres HPA sistem aktivasyonu NA in serebral üretim ve sal n m n n azalmas camp üretiminin bask lanmas Nörotrofik faktör üretiminin bask lanmas Aksonal dallanman n bask lanmas Kortikal noradrenerjik aksonlar n dejenerasyonu Hipokampusta piramidal nöron ve aksonlar n degenerasyonu Nörotrofik etkili steroid hormonlar n üretim ve sal n m n azalmas de prekürsörlerin de iflimi bu etkilerdendir (21). Hem denetlenebilen hem de denetlenemeyen STS nin ilk aflamalar tipiktir. Her ikisi de limbik sistem ve korteks yap lar nda ciddi bir uyar lmaya neden olan yeni, beklenilmez, tehdit eden bir uyaranla bafllar. nen yollarla bu aktivasyon baflta periferik sempatik sistem ve santral noradrenerjik nöronlar olmak üzere daha a- fla beyin yap lar na yay l r. Sonuçta artan noradrenalin ve adrenalin sal nmas santral ve periferik noradrenerjik nöronlar n atefllenmesine neden olur. E er stresör denetlenebilirse kortekste oluflan nonspesifik uyar lm fll k örüntüsü stresöre davran flsal yan t içeren nöronal yollar n ve devrelerin spesifik bir aktivasyonunu ortaya ç kar r. Santral stres-yan t sisteminin tekrarlayan uyar mlar daha fazla atefllenemez ve HPA sistemi hafif düzeyde aktive olur. Denetlenebilen STS esnas nda artm fl noradrenerjik sal n m, herhangi bir denetlenebilen stresöre yan t olarak oluflan nöronal yol ve ba lant lar n stabilizasyonuna katk da bulunur (6). "Denetlenemeyen stres" durumunda kortikal ve subkortikal yap lar n ilk uyar lmas devam ederek HPA sistemi ve adrenal glukokortikoid salg s n n uzun süreli aktivasyonu ile sonuçlanacakt r. Davran fl düzeyinde, dolaflan glukokortikoidlerin yüksek yo unluklar n n önceden kazan lm fl tepkimelerin yok olmas n kolaylaflt rd gösterilmifltir (6) (Tablo 1). Strese Ba l Beynin Uyumsal Yap sal Reorganizasyonu: Son zamanlara kadar insan beyninin nöronal yap ve ba lant lar n n sabit ve de iflmez oldu u düflünülürdü. Bu düflünce yerini beyinde nöronal ba lant lar n hayat boyu uyumsal de iflikliklere ve yeniden düzenlemelere maruz kald ve bu uyumsal de iflikliklerin kullanmaya ba l (yaflant ya-ba ml plastisite) oldu u gerçe ine b rakmaktad r. Bu, sinaptik ba lant lar n büyüklü ünde artma veya azalma, transmitter-reseptör yo- unlu u veya özelliklerinde de ifliklikler, hücre içi sinyal iletiminde de ifliklikler yoluyla olur. Artm fl aksonal büyüme veya kollateral dallanma yeni sinaps oluflumuna neden olabilir veya terminal dejenerasyonla ortadan kald r labilir. Postsinaptik oluflumlar n say s dendritik a ac n ve onun dikensi uçlar n n yo unlu undaki de ifliklik arac l yla ya da nöronal yüzeyin glial k l f ndaki de ifliklikler arac l yla artar ya da azalabilir (6). Yetiflkin beyninde en genifl yap sal yeniden düzenleme süreci, hayvanlarda k fl uykusundan uyanma döneminde gözlenir. Duyusal inputlarda ve dolaflan hormon düzeylerindeki dramatik de iflikliklerin sonucu o- larak piramidal nöronlar n önemli ölçüde dejenere olmufl uçlar yeniden büyümeye bafllar, birkaç saat içinde özgün büyüklüklerine ulafl r (22). Yetiflkin insan beyni, hormonal ya da duyusal inputlar ndaki de iflikli e yan t olarak nöronal yap y düzeltebilir ve yeniden düzenleyebilir. Böylesi uyumsal de ifliklikler süregen gereksinim ve zorlanmalarla tetiklenebilir. Deneysel stres araflt rmalar nda beynin strese yan ta yaln zca kaynak de il ayn zamanda primer hedef oldu u gözlenmektedir (21). Tekrarlayan ya da fliddetli stres ya da genetik faktörlerden dolay strese artm fl duyarl l k nöronal ifllevlerde istenmeyen etkilere yol açabilir. Hipokampusun disfonksiyonu depresyon hastalar nda gözlenen bellek bozukluklar ve alg sal bozukluklar n yan s ra vejetatif ve endokrin anormalliklerle sonuçlanabilir. Hipokampal nöronlar n strese maruz kalma ya da HPA ekseninin aktivasyonu ve glukokortikoidlerin yükselmesiyle zedelendi i bildirilmifltir (23). Hipokampustaki CA3 piramidal nöronlar n n strese ve adrenal glukokortikoidlere oldukça duyarl oldu u bilinmektedir. Strese kronik maruz kalman n bu nöronlar n üzerindeki istenmeyen etkileri üç alana yay labilir: (1) Tekrarlayan, zorlay c strese maruz kalmay takiben rodent ve insan olmayan pirimatlarda CA3 nöronlar nda atrofi oluflur.. Bu etki ayr ca stresle ortaya ç kan düzeyde glukokortikoid verilmesinde de gözlenmifltir. Atrofi CA3 nöronlar n n apikal dendritlerinin dallanma noktalar n n uzunlu unda ve say s nda azalma ile belirgindir. (2) fiiddetli ve uzun dönem strese veya glukokortiroid tedaviye cevap olarak CA3 nöronlar nda ölüm 43

4 Stres Tepkisi Süreci meydana gelir. (3) Strese maruz kalma ile CA3 nöronlar nda zedelenme gözlenir. Bu durumda strese akut maruz kalma ve glukokortikoidler hipoglisemi, hipoksi ve eksitotoksinlerle CA3 nöronlar n n zedelenmesini art r r (24,25,26,27). Yetiflkin sinir sisteminin ço u alan nda yeni hücre do umu kapasitesi izlenmemesine ra men hipokampusun dentate girusu yetiflkin nörogenezinin gösterildi i birkaç alandan biridir. Hipokampustaki dentate girus granül nöronlar göreceli olarak atrofi ve ölüme dirençli olmalar na ra men stresin yetiflkin hayvanlarda bu hücrelerin nörogenezini ve oluflumunu azaltt bildirilmifltir (23). Akut stres ya da yüksek düzeyde glukokortikoide maruz kalma granül hücrelerinin nörogenezini azalt r (28,29). Nörogenezin kesin ifllevi bilinmemekle birlikte ö renme ve bellek ile iliflkili oldu u düflünülmektedir. Strese yan t olarak nörogenezin down regülasyonu hipokampusun ifllevsel kapasitesinde azalmaya neden olabilir (23). Klinik çal flmalar depresyonlu hastalarda hipokampusun boyutunun ve ifllevinin azald n göstermektedir. Beyin görüntüleme çal flmalar depresyonlu veya travma sonras stres bozuklu u (TSSB) olan hastalarda hipokampusun hacminin küçüldü ünü göstermektedir (30). Azalm fl hipokampal hacim Cushing hastal olan hastalarda da bildirilmifltir. Bu da yükselmifl glukokortikoid düzeylerinin hacim azalmas nda etkin oldu unu düflündürmektedir. Bu etki Cushing hastalar nda geri dönüflümlüdür. Depresyondaki volüm azalmas n n da remisyon s ras nda tersine döndü ü izlenmektedir (27). Depresyonlu hastalarda prefrontal korteksin hacim ve kan ak m nda azalma gösterilmifltir (31). Major depresif bozukluk veya bipolar bozuklu u olan hastalar n subgenual prefrontal korteksinde glia say s nda azalma olmaktad r (32). Prefrontal ve rostral orbitofrontal kortekste nöron boyu, nöron ve glia say s nda azalma bildirilmektedir (33). Nöronal atrofi ve yaflam üzerine stresin ve glukokortikoidlerin etkileri çok kompleks ve iç içe geçmifl intrasellüler yollar içerir. Bu yollar hakk ndaki çal flmalar üç önemli etkiyi belirlemifltir: 1) Glukozun emilmesi ve metabolizmas, 2) Glutamat ve Ca ++ uyar m nda art fl, 3) Nörotropik faktörlerin azalmas (25). Glukokortikoidler ya hücrelerinde glukoz tafl y c - lar n n ekspresyonunu azaltarak glukoz al m nda azalmaya yol açar. Bu, hücre metabolizmas nda azalmaya ve sonuçta nörotoksisiteye (hipoglisemi, hipoksi ve eksitotoksinler) neden olur. Beyinde de benzer mekanizman n etkili oldu u düflünülmektedir (34). Stres ve glukokortikoidler hipokampusda (ekstrasellüler dializ materyalinde) glutamat düzeyini art r r. Glutamat, Ca ++ nun intraselüller düzeyini art r r ve glutamata ba l devaml Ca ++ yüksekli inin konvülziyonlar ve iskeminin alt nda yatan neden oldu u düflünülür (25). Akut ve tekrarlayan strese maruz kalmayla hipokampusun önemli alt bölgelerinde (CA1 ve CA3 piramidal ve dendate girus granüler hücre tabakas ) beyin kaynakl nörotropik faktör (BDNF) mrna düzeylerinde azalma tespit edilmifltir (35). BDNF ün azalmas hipokampal nöronlarda stresin istenmeyen etkilerine katk da bulunabilir. Kortikosteron verilmesi dentate girusta BDNF mrna seviyesinde küçük bir azalma o- luflturmaktad r (36). Fakat CA1 ve CA3 piramidal hücre tabakalar nda azalma oluflmamaktad r. Bu durum stresin bu etkisine baflka faktörlerin de kat ld n gösterir. Stresle aktive olan NE ve serotonin BDNF nin ekspresyonunu etkiliyor olabilir. 5HT 2A reseptör antagonistleri ile BDNF ün down regülasyonu azal r (37,38). Çocukluktaki fliddetli ve zorlu yaflant lar ile duygudurum ve anksiyete bozuklu u geliflimi aras nda iliflki vard r. Erken dönemde hafif stres, strese daha az hassas ve böylece daha uyumsal bir fenotip geliflimine neden olur. Ancak uzam fl anneden ayr lmayla oluflturulan daha fliddetli stres eriflkin dönemde strese artm fl duyarl l kla sonuçlan r (39). Ayr ca erken dönemde yaflanan stresin nörobiyolojik sistem üzerine etkilerinin kritik bir pencere dönemi oldu u düflünülmektedir. Erken dönemde anneden ayr tutulmufl s çanlarda eriflkin dönemde hem bazal hem de strese cevap olarak artm fl ACTH konsantrasyonu izlenir (kortikosteron normal). Bu s çanlarda istirahat halinde pituiter CRF reseptörlerinde azalma, parabrakial nükleusda, amigdala n n santral nükleusunda, stira terminalisin bed nükleusunda, lokus seruleusta ve median eminensde CRF konsantrasyonunda artma oldu u gösterilmifltir (40). HPA ekseninde artm fl duyarl l k psikolojik stresle iliflkili görünmektedir. Çocuklukta karfl lafl lm fl uzun dönem etkili kontrol edilemeyen stres STS ne iliflkin nöronal ba lant sisteminin iyi geliflmemesine neden olmaktad r, böylece eriflkin yaflta stresle bafla ç kma mekanizmalar iyi çal flamamaktad r (6). Kronik strese maruz kalma durumunda da HPA sistemin uzun süreli aktivasyonu devam edecektir. Kronik stres, dolaflan glukokortikoidlerin ve santral CRF nin artm fl miktarlar sonucunda hipokampusun CA3 piramidal nöronlar nda atrofi ve ölüm izlenmifltir. Hipokampusun CA1 ve CA3 alt bölgelerinde BDNF mrna düzeylerinde azalma gözlenir. Kronik stres belli bir stresöre karfl otonom sinir sisteminin cevab n azaltabilir ve izleyen stresörlerin etkilerine daha hassas b rakabilir (23). Sonuç olarak stres, santral sinir sistemi CRF sisteminde kal c artm fl aktivite ve HPA eksen duyarl l na neden olabilir. Stresin Uyum Sa lama ve Ruhsal Geliflme Ü- zerine Etkileri: Yaflam boyunca stresörlerin kontrol edilebilirli i ile ilgili tekrarlayan deneyimler normal olarak denetim kayb duygular yla art arda gelir. Bu yüzden denetlenebilen stresörlere tekrar tekrar maruz kalmaktan ileri gelen merkezi uyum sa lamalar, en az ndan k smen, 44

5 C. K l ç, E. Eflel denetim kayb yafland dönemlerde kaybolur. Sonuç olarak bir bireyin yaflam koflullar n n denetlenebilir ya da denetlenemez oluflu ile ilgili dönüflümlü deneyimleri; beynin nöronal düzeyde, en hassas, en tamamlay - c ve en yo rulabilir bölümlerinin sinaptik ba lant lar - n kurmaya, yeniden biçimlendirmeye, kolaylaflt rmaya ya da dengesizlefltirmeye katk da bulunur. Santral sinir sisteminin aktivasyonu bir kavramsal, duygusal ya da davran fl tepkisi ile sona erdirilebildi i sürece bu tepkiye kat lan nöron devreleri kolaylafl r. E er santral stres-tepki sisteminin aktivasyonunu sona erdirecek bir kavramsal, duygusal ve davran fl tepkisi yoksa, altta yatan nöron a lar dengesizleflir, böylece nöron devrelerinin yeniden düzenlenifli ve alternatif sorun çözme stratejilerinin edinilmesi için yeni f rsatlar sa lar ve de- iflen çevre taleplerinin daha verimli kontrolüne imkan verir. E er stres yeterli sorun çözme stratejileri edinimi ve kolaylaflmas n önleyen tarzda ve yo unlukta ve erken yafllarda yaflan rsa normal geliflmeyi bozabilir ve sonuç olarak çeflitli zihinsel ve bedensel hastal klar n ortaya ç kmas n kolaylaflt rabilir. Bütün di er uyum süreçleri gibi STS s ras nda nöronal ba lant n n uyumlu de iflimi ve yeniden düzenlenifli, denetlenmesi zor olan stresörlerle belli bireylerde uyumsuzluk ve hastal - a neden olabilen dinamikleri gelifltirebilir (6). Hem denetlenebilen hem de denetlenemeyen STS leri nöron devresi ve davran flla ilgili farkl uyum de iflikliklerinin tetikleyicileri olarak davrand klar ndan, her biri k s r bir döngüden geçebilir, ayr ca karakteristik uyumsuzluk örüntülerine ve stresin arac oldu- u bedensel ve psikiyatrik hastal klar n ortaya ç kmas - na yol açabilir. Psikoanalitik teoriye göre nörotik çat flma süreci defansif bir çat flman n suboptimal bir uzlaflma çözümünden kaynaklan r. Belirli koflullarda, bir birey öznel bir denetlenebilirlik duygusu kazanabilir ve böylece nörotik bir belirti gelifltirerek denetlenemeyen STS ni sona erdirebilir. Birey bu davran fl denetlenemeyen stresi denetlenebilir hale getiren yeterli bir tepki olarak yorumlar. Böylece yeni de erlendirme ve sorun çözme stratejilerinin kazan lmas önlenir. Bu süreç s ras nda yetersizlik riski artar ve nörotik bir hastal k geliflebilir (6). Psikiyatrik Hastal klar n Stresle liflkisi: Duygulan m bozukluklar ile stresin iliflkisi uzun y llard r bilinmektedir. Çevresel olaylar depresif epizodlar n muhtemel tetikleyicileri olarak görülür. Depresyon ataklar ndan önce birçok kez fliddetli bir stresörün oldu- u, ayr ca kronik stresin de stresli yaflam olaylar n n depresyon oluflturma etkisini art rd bildirilmektedir. Kayb içeren sosyal de ifliklikler depresyonu ortaya ç - karabilir. Depresyonun bafllamas ile en s k iliflkili çevresel stres etkeni efl kayb d r. Çocuklar n kaybetmenin de ayn derecede önemli oldu u düflünülmektedir. Bekarl k, boflanma, dulluk, yaln z yaflama gibi durumlar n depresyon riskini art rd bilinmektedir. Zaman bask - s, yak n gözlem alt nda çal flma, ifl güvensizli i gibi ifl streslerinin de depresyon gelifliminde önemli oldu u düflünülmektedir (41,42,43). Bunun d fl nda erken çocukluk döneminde yaflanan olumsuz deneyimlerin eriflkin hayatta depresyon riskini art rd bilinmektedir (44,45). Genetik ve genetik olmayan (epigenetik) faktörlerin birbirini tamamlay c biçimde, perinatal dönemden peripubertal döneme kadar uzanan bir geliflimsel dönem boyunca etkileflerek, bireyin depresyona yatk nl n veya çevresel stresörlere karfl incinebilirli ini art rd klar düflünülmektedir. Erken yaflamdaki olumsuz o- laylar n ve kronik stresin CRF içeren hücrelerde uzun süreli de iflikliklere yol açt ve bu flekilde depresyona yatk nl k oluflturdu u ileri sürülmektedir (46). Böylece erken yaflamdaki stresin HPA ekseni üzerinde kal c etkiler oluflturarak depresyona e ilim oluflturdu u kuram, erken yaflam olaylar n n eriflkin psikopatolojisinde as l rolü oynad n savunan psikoanalitik görüfle de biyolojik bir destek sa lamaktad r. Depresyonda HPA a- fl r aktivitesi, idrarda artm fl serbest kortizol düzeyi, artm fl BOS kortizol düzeyi ve dekzametazon süpresyon testine (DST) kortizol direnci gözlenir (47). Travma sonras stres bozuklu u (TSSB) genellikle stresin sebep oldu u en tipik psikopatoloji olarak de- erlendirilir. TSSB çocuklukta kötüye kullan lman n do rudan sonucu olabilece i gibi, çocuklukta fiziksel veya cinsel taciz, anne-baba kayb gibi travmatik yaflant lara maruz kalanlar n, eriflkin yaflamda baflka bir stresörle TSSB gelifltirme flanslar da yüksektir. Erken yaflam travmalar n n strese yan t veren nörobiyolojik sistemlerde kal c de iflikliklere yol açarak bireylerde strese afl r duyarl l k oluflturdu u ve bu flekilde hem TSSB, panik bozukluk, genelleflmifl anksiyete bozuklu u gibi anksiyete bozukluklar na hem de depresyona yatk nl - a neden oldu u ileri sürülmektedir (48). TSSB hastalar nda görülen travmatik olay n tekrar tekrar yaflanmas deneyimi ("reexperiencing") denetlenemeyen STS lerinin bir tekrar olarak görülebilir. Bu istenmeden zihne gelen hat ralar, fliddetli ve denetlenemeyen STS nin tekrarlanmas fleklinde düflünülebilir. Bu koflullarda assosiyatif a lar n dengelerinin bozulmas sonucu giderek tek bafl na çal flan birimlere ayr flmas o- las d r. Bu görüflü TSSB lu hastalar n travmatik deneyimi global bilgi ifllemlemeye ("information processing") entegre edememeleri desteklemektedir (6). TSSB da HPA ekseni ile ilgili de ifliklikler bildirilmifltir. Genellikle TSSB lu hastalarda azalm fl idrar kortizol at m, azalm fl plazma kortizol konsantrasyonu gibi bulgular n gösterdi i bir azalm fl adrenokortikal aktivite izlenmektedir. Ayr ca TSSB lu hastalar depresyonlular n aksine, d flardan verilen dekzametazona afl - r bir kortizol supresyonu ile cevap vermektedirler (48). Beyin görüntüleme çal flmalar nda TSSB lu hastalarda hipokampal volüm azalmas da tespit edilmifltir (49,50). Dolay s yla, TSSB lu hastalarda daha çok a- zalm fl adrenokortikal aktivite ve artm fl negatif geri bildirim duyarl l n n oldu undan söz edilmektedir. Fakat merkezi CRF hipersekresyonunun depresyonlular gibi TSSB lu hastalarda da oldu u ve kronik artm fl 45

6 Stres Tepkisi Süreci CRF sal nmas na ba l olarak hipofizer CRF reseptörlerinde down regülasyon geliflti i bildirilmektedir (48). Kifliler aras çat flma veya ciddi hastal klar hassas bireylerde panik bozuklu unu tetikleyebilir. Özellikle kad nlarda çocuklukta cinsel ve fiziksel kötüye kullan m panik bozukluk geliflimi için risk faktörüdür. Panik a- taklar s ras nda plazma kortizol düzeylerinde artma tespit edilememifltir (51). Özellikle panik bozukluk tedavisinde etkili oldu u bilinen bir benzodiazepin olan alprazolam n akut ve kronik verilmesi ile lokus seruleusta CRF konsantrasyonunda azalmaya yol açt bildirilmifltir (52). Kronik alprazolam tedavisi HPA ekseninin bazal aktivitesinde, amigdala n n santral nükleusunda CRF mrna ifadesinde, bazolateral amigdala da reseptör ba lanmas ve CRF1 mrna ifadesinde azalmaya neden olur (53). Alprazolam muhtemelen GA- BAerjik nöronlar n inhibitör etkilerini art rmak suretiyle CRF sal nmas n azalt r. Alprazolam n antipanik etkisinin bu yolla olabilece i de iddia edilmektedir. Alprazolam n lokus seruleus ve hipotalamusta yapt etkilerin stres sonras izlenen de iflikliklere karfl t etkiler olmas ilginçtir (54). Psikotik bozukluklar ile stresin iliflkisi daha zay ft r. Ancak olumsuz yaflam olaylar ve sosyal, ailesel zorluklar genel olarak hastal n seyrini belirlemede k smen de relapslar belirlemede önemli rol oynar. Kronik kifliler aras stres flizofrenide relaps için önemli bir risk faktörü olarak gösterilir. Emosyonlar n ifadesinin yüksek oldu u ("expressed emotion") ailelerde yaflayan flizofreniklerdeki relaps riski, düflük emosyonel ifadenin oldu u ailelerde yaflayanlara göre iki kat fazlad r (49). Kronik yorgunluk sendromunda ise HPA disregülasyonu ve hipotalamusta göreceli ya da mutlak CRH yetmezli inin sonucu olarak yaflam tehdit etmeyen düzeyde glukokortikoid yetmezli i oldu u düflünülmektedir. Bu durum kronik yorgunluk sendromlu hastan n stres cevab n oluflturamamas ile sonuçlanmaktad r (55). Stresin alkol ba ml l n n bafllamas, devam etmesi ve relaps oluflmas nda önemli bir katk s n n oldu u bilinmektedir. Gerçekten de travmatik olaylara maruz kalma, son bir y l içinde olumsuz olaylarla karfl laflma ve erken çocukluk yaflam ndaki stresli yaflam olaylar yla alkol ba ml l n n geliflmesi aras nda iliflki oldu u bildirilmifltir. Fakat stres ve alkol ba ml l aras ndaki nedensel iliflki tam olarak kurulabilmifl de ildir. Bu iliflki muhtemelen serotonin, dopamin, endojen opioid peptid sistemi ve HPA ekseni gibi iki durumda da ifle kar flt bilinen ortak nörokimyasal sistemler taraf ndan kurulmaktad r (56). Alkol yoksunluk dönemindeki hastalarda en çok bildirilen HPA eksen de ifliklikleri bazal kortizol düzeyinde artma, ACTH düzeyinde azalma, DST pozitifli i ve CRH'ya yetersiz ACTH cevab d r. Alkol ba ml lar nda yoksunluk dönemlerinde ortaya ç - kan epizodik kortizol art fllar n n ileri dönemlerde hipokampal atrofiye neden olarak kronik alkol ba ml lar nda görülen kognitif gerilemeden ve depresyona e ilimli olufltan sorumlu olabilece i ileri sürülmektedir (57). SONUÇ Stres ile psikiyatrik hastal klar n iliflkisi uzun y llard r a- raflt r lmaktad r. Bu konudaki son çal flmalar "biyolojik araflt rmalar" ile "psikoanalitik psikiyatri" aras nda yeni bir ba kuruyor gibi görünmektedir. Belki de Freud un y llar önce ortaya koymak istedi i ruhsal olaylar ve hastal klarla beynin çal flmas aras ndaki nedensellik i- liflkisine ulaflmak o kadar da uzakta de ildir. Kaynaklar: 1. Koob GF. Corticotropin- releasing factor, norepinephrine and stress. Biol Psychiatry 1999; 46: Foote SL, Aston-Jones GS. Pharmacology and physiology of central noradrenergic systems. In: Bloom FE, Kupfer DJ, editors. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press, 1995; Pentreath VW, Seal LH, Morrison JH, Magistretti PJ. Transmitter mediated regulation of energy metabolism in nervous tissue at the cellular level. Neurochem Int 1986; 9: Furukawa Y, Tomioka N, Sato W, Satoyoshi E, Hayashi K, Furukawa S. Catecholamines increase nerve growth-factor RNA content in both mouse astroglial cells and fibroblast cells. FEBS Letters 1989; 247: Eiring A, Hal Manier D, Bieck PR, Mowells RD, Sulser F. The "serotonin/norepinephrine link" beyond the ß -adrenoceptor. Mol Brain Res 1992; 16: Huether G, Doering S, Rüger U, Rüther E, Schüssler G. The stressreaction process and the adaptive modification and reorganization of neuronal networks. Psychiatry Res 1999; 87: Bloom FE, Battenberg EL, Rivier J, Vale W. Corticotropinreleasing factor (CRF): Immunoreactive neurons and fibers in rat hypothalamus. Regul Pept 1982; 4: Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. The organization of ovine corticotropin-releasing factor (CRF) immunoreactive cells and fibres in the rat brain: An immunohistochemical study. Neuroendocrinology 1983; 36: Lovenberg TW, Liaw CW, Grigoriadis DE, Clevenger W, Chalmers DT, De Souza EB, Oltersdof T. Cloning and characterization of a functionally distinct corticotropin-releasing factor receptor subtype from rat brain. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: Ehlers CL, Henriksen SJ, Wang M, Rivier J, Vale W, Bloom FE. Corticotropin-releasing factor produces increases in brain excitability and convulsive seizures in the rat. Brain Res 1983; 278: Valentino RJ, Foote SL. Corticotropin-releasing factor disrupts sensory responses of brain noradrenergic neurons. Neuroendocrinology 1987; 45:

7 C. K l ç, E. Eflel 12. Aldenhoff JB, Groul DL, Rivier J, Vale W, Siggins GR. Corticotropin-releasing factor decreases post-burst hyperpolarization and excites hippocampal pyramidal neurons in vitro. Science 1983; 221: Baldwin HA, Britton KT, Koob GF. Behavioral effects of corticotropin-releasing factor. In: Pfaff DW, Ganten D, editors. Behavioral Aspects of Neuroendocrinology, (series title:current Topics in Neuroendocrinology, vol. 10). Berlin:Springer- Verlag, 1990; pp: Britton DR, Varela M, Garcia A, Rivier J. Dexamethasone suppresses pituitary-adrenal but not behavioral effects of centrally administered CRF. Life Sci 1986; 38: Eaves M, Britton KT, Rivier J, Vale W, Koob GF. Effects of corticotropin-releasing factor on locomotor activity in hypophysectomized rats. Peptides 1985; 6: Sutton RE, Koob GF, Le Moal M, Rivier J, Vale W. Corticotropin-releasing factor (CRF) produces behavioral activation in rats. Nature 1982; 297: Arase K, York DA, Shimizu H, Shargill N, Bray GA. Effects of corticotropin-releasing factor on food intake and brown adipose tissue thermogenesis in rats. Am J Physiol 1988; 255:E255-E Sirinathsinghji DJS. Regulation of lordosis behavior in the female rat by corticotropin-releasing factor, endorphin/corticotropin and luteinizing hormone-releasing hormone neuronal systems in the medial preoptic area. Brain Res 1986; 375: Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid corticotropin-releasing factor targets locus coeruleus dendrites. Substrate for the coordination of emotional and cognitive limbs of the stress response. J Neuroendocrinol 1998; 10: Davis M. The role of the amygdala in conditioned fear. In: Aggleton, JP (Ed.), The Amygdala, Neurobiological Aspects of Emotion, Memory, and Mental Dysfunction. Wiley Liss, New York, 1992; Huether G. The central adaptation sydrome: psychosocial stress as a trigger for adaptive modifications of brain structure and brain function. Prog in Neurobiol 1996; 48: Popov V, Bocharova L, Bragin A. Repeated changes of dendritic morphology in the hippocampus of ground squirrels in the course of hibernation. Neuroscience 1992; 48: Duman RS, Malberg J, Thome S. Neural plasticity to stres and antidepressant treatment. Biol Psychiatry 1999; 46: Sapolsky RM. Glucocorticoids and atrophy of the human hippocampus. Science 1996; 273: Sapolsky RM. Stress, glucocorticoids and damage to the nervous system: the current state of confusion. Stress 1996; 1: McEwen BS. Stress and hippocampal plasticity. Annu Rev Neurosci 1999; 22: Sapolsky RM. Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: Gould E, Tanapat P, Mc Ewen BS, Flugge G, Fuchs E. Proliferation of granule precursors in the dendate gyrus of adult monkeys is diminished by stress. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: Gould E, McEwen BS, Tanapat P, Galea LAM, Fuchs E. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA receptor activation. J Neurosci 1997; 17: Sheline YI, Wany P, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW. Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: Drevets WC, Price JL, Simpson JR, Tood RD, Reich T, Vannier M, Raichle ME. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. Nature 1997; 386: Ongur D, Drevets WC, Price JL. Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J, Dilley G, Pittman SD, Meltzer HY, Overholser JC, Roth BC, Stockmeier CA. Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry 1999; 45: Horner H, Packan D, Sapolsky R. Glucocorticoids inhibit glucose transport in cultured hippocampal neurons and glia. Neuroendocrinol 1990; 52: Nibuya M, Takahashi M, Russell DS, Duman RS. Chronic stress increases catalytic TrkB mrna in rat hippocampus. Neurosci Lett 1993; 267: Smith MA, Makino S, Kvetnansky R, Post RM. Stress alters the expression of brain derived neurotropic factor and neurotrophin-3 mrnas in the hippocampus. J Neurosci 1995; 15: Vaidya VA, Duman RS. Role of 5-HT2A receptors in downregulation of BDNF by stress. Neurosci Lett 1999; 286: Vaidya VA, Marek GJ Aghajanian GA, Duman RS. 5-HT2A receptor-mediated regulation of brain-derived neurotrophic factor mrna in the hippocampus and the neocortex. J Neurosci 1997; 17: Plotsky PM, Meaney. Early postnatal experience alters hypothalamic corticotropin-releasing factor (CRF) mrna, median eminence CRF contert and stress-induced release in adult rats. Mol Brain Res 1993; 18: Ladd CO, Owens MJ, Nemeroff CB. Persistent changes in corticotropin-releasing factor neuronal systems induced by maternal deprivation. Endocrinology 1996; 137: Checkley S. Neuroendocrine mechanisms and the precipitation of depression by life events. Br J Psychiatry 1992; 160 (Suppl 15): Berksun OE, Ünal S, Gö üfl AK. Psikiyatrik rahats zl klar ve presipitan faktör olarak yaflam olaylar. Türk Psikiyatri Dergisi 1991; 2: Kessler RC. The effects of stressful life events on depression. Annu Rev Psychol 1997; 48: Kivela SL, Luukinen H, Koski K, Viramo P, Pahkala K. Early loss of mother or father predicts depression in old age. Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13: Weiss EL, Longhurst JG, Mazure CM. Childhood sexual abuse as a risk factor for depression in women: psychosocial and neurobiological correlates. Am J Psychiatry 1999; 156:

8 Stres Tepkisi Süreci 46. Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB. The role of corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders. J Endocrinology 1999; 160: Eflel E, Sofuo lu S. Depresyonun nöroendokrinolojisi. Duygudurum Dizisi 2001; 3: Heim C, Nemeroff CB: The impact of early adverse experiences on brain systems involved in the pathopysiology of anxiety and affective disorders. Biol Psychiatry 1999; 46: Gurvits TG, Shenton MR, Hokama H, Ohta H, Lasko NB, Gilbertson MW, Orr SP, Kikinis R, Jolesz FA, McCarley RW, Pitman RK. Magnetic resonance imaging study of hippocampal volume in chronic, combat-related posttraumatic stress disorder. Biological Psychiatry 1996; 40: Bremner JD, Penny R, Vermetten E, Staib L, Bronen RA, Mazure C, Capelli S, McCarthy G, Innis RB, Charney DS. Magnetic resonance imaging-based measurement of hippocampal volume in post-traumatic stress disorder related to childhood physical and sexual abuse: A preliminary report. Biological Psychiatry 1997; 41: Dimsdale JE, Keefe FJ, Stein MB. Stress and Psychiatry. In: Sadock BJ, SadockVA, editors. Kaplan & Sadock s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 7nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2001: Skelton KH, Nemeroff CB, Knight DL, Owens MJ. Chronic administration of the triazolobenzodiazepine alprazolam produces opposite effects on corticotropin-releasing factor and urocortin neuronal systems. J Neurosci 2000; 20: Owens MJ, Nemeroff CB. The role of corticotropin-releasing factor in the pathophysiology of affective and anxiety disorders: laboratory and clinical studies. Ciba Found Symp 1993; 172: Rohrer T, von Richthofen V, Schulz C, Beyer J, Lehnert H. The stress-, but not corticotropin-releasing hormone-induced activation of the pituitary-adrenal axis in man is blocked by alprazolam. Horm Metab Res 1994; 26 (4): Sofuo lu S, Gönül AS. Kronik Yorgunluk Sendromu veya Canl Cenaze Sendromu, 5G Matbaac l k. stanbul, Eflel E. Alkol ve hipotalamik pitiuter-adrenal eksen. Klinik Psikiyatri Dergisi 2001; 4: Eflel E, Sofuo lu S, Aslan SS, Kula M, Yabano lu I, Turan MT. Plasma levels of beta-endorphin, adrenocorticotropic hormone and cortisol during early and late alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol 2001; 36: