Diabetes mellitus patogenezinde vitamin eksikliğinin rolü. Ersin Akarsu

Transkript

1 Diabetes mellitus patogenezinde vitamin eksikliğinin rolü Ersin Akarsu

2 Tip 1 DM Patogenezi Genler + Çevre İmmun regülasyon Atoimmunitenin indüksiyonu Tetikleyici? Virus Beta hücre yıkımı Tip 1 diyabet

3 T1DM in Doğal Seyri? Viral Tetikleyici -hücre kütlesi %100 Otoimmun cevabın başlaması Dolaşan otoantikorların tespiti (ICA, GAD65, IAA, IAA-2) Genetik predispozisyon Insülitis -hücre hasarı CD4+ & CD8+ hücreler tarafından indüklenen beta hücre kaybı Pre - diyabet Glukoz intoleransı Diyabet < % fonksiyonel beta hücre kütlesi Zaman (Aylar) Eisenbarth GS. N Engl J Med. 1986;314:

4 T2DM Patogenezi Genler ve çevre Bozulmuş insülin sekresyonu + Insülin direnci Bozulmuş glukoz toleransı Tip 2 diyabet

5 T2DM in Doğal Seyri Glukoz Postprandial Glukoz Insülin Direnci Açlık glukoz Relatif 200 Fonksiyon Diyabet riski Beta hücre yetm Diyabet süresi Insülin düzeyi Bergenstal, 2000 International Diabetes Center Used with permission.

6 Vitaminler A B C D E

7 D Diyabet patogenezinde vitamin eksikliğinin rolü konusunda en çok ilgi gören D vitaminidir. Vitamin D eksikliği kardiyovasküler hastalık riskinde de artışla ilişkilidir. Bu risk, düşük D vitamini seviyeleriyle obezite, diabetes mellitus, dislipidemi, endotel disfonksiyonu ve hipertansiyon arasındaki ilişkiye bağlı olabilir. Muscogiuri G, et al. Nutrition, Metabolism&Cardiovascular Diseases 2012;22:81-87

8 Vitamin D metabolizması

9 Souberbielle JC et al, Autoimmune reviews, 2010 Dolaşımdaki 25(OH)D3 düzeylerine göre vitamin D durumu Vitamin D 25(OH)D konsantrasyonu (ng/ml) Eksikliği 0 12 Yetersizliği >12 30 Yeterliliği >30 to 100 Toksisitesi >100

10 D vitamininin periferik dokular üzerine başlıca etkileri Palomer et al, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008

11 1.25(OH)2D3 pankreasta insülin salgılayan β hücreleri üzerine etkilidir genomik mekanizmalar + nongenomik etkiler sitozolik kalsiyumda hızlı ve devamlı artış Biochem Biophys Res Commun 1989;164: Giulietti A. Diabetologia 2004; 47:451-62

12 İntraselüler kalsiyum artışı ve VDR nin uyarılması sonucu insülin salgısının uyarılır Maalouf NM, Current opinion in Nephrology and hypertension, 2008

13 Vitamin D nin effektör kısmı, calbindin- D28K formunda β hücrelerinde gösterilmiştir. Calbindin-D28K, (Ca bağlayan protein) insülin salınımını düzenler ve artmış β hücre ölümünü engeller Christakos S, J Cell Biochem 2003;88: Bourlon PM, J Endocrinol 1996:148:223-32

14 Vitamin D reseptörü (VDR) geninin yapısı ve bazı polimorfizmlerin pozisyonu Diyabet (tip 1ve tip 2) riski ile Bsml, ApaI ve TaqI in restriktion fragman uzunluğu ve VDR nin exon 2 splice bölgesi Fok polimorfizmi arasında ilişkiler bulunmuştur Diabetologia 1997;40:971-5 Diabetes 1998;47: Diabetes 2000;49:504-7 Science 1980;209(4458):823-5

15 1,25(OH)2D3 ün U937 hücrelerinde insülin reseptörü üzerine doza bağlı etkisi 1,25(OH)2D3 tedavisi, U-937 insan promonositik hücrelerinde insülin reseptörlerinde artış sağlamıştır Maestro B, Endocr J 2000; 47:383-91

16 Tip 1 diyabet patogenezinde, sitokinlerle/inflamatuar maddelerle uyarılan β hücre apopitozisi önemlidir 1,25(OH)D3 ün invivo etkileri sitokinlerin β hücre fonksiyonundaki etkilerini değiştirir sitokin ve kemokin ekspresyonunu düzenler sitokinin indüklediği hücre ölümünü (azaltır?) D vitamini ve analogları Tip 1 diyabetin önlenmesinde invivo etkilere sahiptir Endocrionology 2002; 143: Endocrinology 2005;146:

17 Vitamin D eksikliği olan ve olmayan NOD farelerde diyabet insidansı Yaşamın ilk dönemlerindeki vitamin D eksikliği Tip 1 diyabet insidansını artırmaktadır Giulietti A. Diabetologia 2004; 47:451-62

18 Vitamin ve D metabolitleri: Klinik anlamları Vitamin D eksikliği insülin sekresyonunu azaltmaktadır Vitamin D eksikliği, T2D de T1D ye göre daha sıktır. (yaş cinsiyet ve insülin tedavisinden bağımsız) Üremili hastalarda 1.25(OH)2D3 tedavisinden sonra insülin direncinde iyileşme olmaktadır Tip 2 diyabetli kadınlarda D vitamini desteği ilk faz insülin salınımını artırmaktadır D vitamini eksikliği olan 3 kadında vitamin D desteğinin insülin direncini artırdığı rapor edilmiştir

19 Vitamin ve D metabolitleri: Klinik anlamları T1D insidansı, güneşe maruz kalma süresiyle ters ilişkilidir Kuzey veya güneyde yaşama Tip 1 diyabet insidansını etkiler EURODIAB Erken çocukluk döneminde Vitamin D replasmanı, Tip 1 diabetes mellitus riskini azaltmaktadır DAISY: Gebelik sırasında vitamin D desteği alan kadınların çocuklarında adacık otoantikoru görülme sıklığında azalmıştır Vitamin D desteği ile Tip 1 diyabete karşı koruma; immun etkiler ile β hücre koruyucu etkilerin kombinasyonuna bağlıdır

20 Erken çocukluk döneminde Vitamin D replasmanı ve Tip 1 diabetes mellitus riski 820 hasta, 2335 kontrol EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999;42:51-4.

21 Erken çocukluk döneminde vitamin D replasmanı ve Tip 1 diabetes mellitus riski D vitamini eksikliğiyle, Tip 1 diyabet arasında dikkat çekici bir korelasyon öne sürülmüştür Replasman almamış <1yıl replasman almış OR=0.69, 95% CI Replasman almamış >1yıl replasman almış OR=0.64, 95% CI Bu ilişki, D vitaminin intraselüler ve ekstraselüler β kalsiyum havuzunu düzenleyerek, insülin salınımınını koruma etkisine bağlı olabilir EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999;42:51-4.

22 Tip 1 diyabetin önlenmesinde D3 ve analogları nın etkisi: İmmun sistem yeniden şekillenir Antijen sunumumu azaltır T-helper lemfositlerin gelişimini dolaylı olarak inhibe eder ve supresör T hücrelerinin indüksiyonunu artırır T hücrelerine direkt etki: Sitokin yapımını düzenler Th1-sitokinleri olan IL2 ve IFN-γ yapımını azaltır, Th2-sitokini IL-4 ün üretimi artarak, net etki Th2 fenotipine kayar Sonuçta; 1,25(OH)2 D3 insülin biyosentezi için gereklidir, inflamatuar sitokinlere karşı β-hücre fonksiyonunu korumaktadır

23 Tip 2 diyabet ve D vitamini Bazı çalışmalarda D vitamini eksikliğiyle Tip 2 diyabet ve bozulmuş glukoz toleransı arasında ilişki gösterilmiş olması, Tip 2 diyabet etyolojisinde D vitamininin rolüne olan ilgiyi artırmıştır. Gedik O, Akalın S. Effects of vitamin D and repletion on insulin secretion in man. Diabetologia 1986;29;142-5

24 D vitamininin dokulardaki fonksiyonları Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012

25 İnsülin direncinde D vitamini eksikliğinin rolü Kalıtımsal gen polimorfizleri DBP, VDR ve CYP1alfa gen polimorfizmleri Vitamin D transport, etki ve üretim bozukluğu İmmunoregulatuar fonksiyon Aktive olmuş immunite Dendiritik hücre olgunlaşmasında, makrofaj diferansiyasyonunda ve sitokin salınımında artış Artmış T hücre proliferasyonu IL-12, IL-2,INF-У ve TNFα salınımı (β-hücre destrüksiyonu) DBP: vitamin D binding protein; VDR: vitamin D receptor; CYP1alpha: vitamin D 1alpha-hydroxylase; IL-12: interleukin- 12; INF-γ: interferon-γ; TNF α: tumor necrosis factorα; NF-κB: nuclear factor κb; IκB-α: the inhibitor of NF-κB; TLR: Tolllike receptors; PTH: parathyroid hormone. Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012

26 İnsülin direncinde D vitamini eksikliğinin rolü İnflamasyon NF-κB nin upregulasyonu ve TNF-α nın proinflamatuar etkilerinin artışı mrna stabilitesini azaltarak ve IκB-α fosforilizasyonunu artırarak, IκB-α downregülasyonu Monositlerde TLR2 ve TLR4 protein ve mrna ekspresyonunda artış Glukoz homeostazisini değiştirmek için D vitamininin diğer moleküler etkileri Hipokalsemi:Beta hücrelerinde glukoz ile uyarılmış insülin sekresyonunu azaltır PTH düzeyi: Yüksek PTH; KC, kas ve yağ hücresinde glukoz alımını azaltır Obeziite: Vitamin D eksikiği adipoziteyi artırabilir ve yağ dokusunda D vitaminin sekestrasyonu da artabilir. Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012

27 Vitamin D makrofaj ve monosit gibi immun hücrelerin inflamatuar cevabını düzenler

28 Vitamin D eksikliği ve NASH ilişkisi İlgili parametreler steatoz nekroinflamasyon fibrozis D vit. eksikliği, NASH için bağımsız bir risk faktörüdür. Moleküler mekanizmalar? Zuniga S, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:

29 Vitamin D eksikliği ve Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) GDM olgularında, D vitamini düzeyi ile glukoz yüklemesi testinde elde edilen glukoz seviyeleri arasında ters ilişki olduğu gösterilmiştir. Maternal D vitamini seviyeleriyle, onların çocuklarında Tip 1 diyabet gelişimi arasında da ilişki ileri sürmektedir Burris HH et al. Am J of Obstet Gynecol 2012;207:182.e1-8. Vitamin D deficiency in pregnancy and gestasyonel diabetes mellitus.

30 Diyabet patogenezinde D vitamini eksikliği D vitamini eksikliği, diyabete yatkınlık oluşturur D vitamini eksikliği, β hücre fonksiyonunu bozar. Hem hayvan modellerinde hem de insanlarda kalsiyuma bağlı bir mekanizma aracılığıyla glukoz intoleransına yol açmaktadır Yaşamın ilk dönemlerinde D vitamini eksikliği olan ve genetik olarak riskli bireylerde, daha sonraki dönemde diyabet riski artışı arasında bir ilişki olabilir. Av Diabetol 2006;22(3):

31 Diyabet ve Vitamin A Driscoll HK et al. Metabolism 1996;45(2):248-53

32 Farklı retinoid içeren diyet alan rat larda kümülatif diyabet insidansı. Driscoll HK et al. Metabolism 1996;45(2):248-53

33 Diyabet ve Vitamin C C vitamini memeli hücrelerine glukoz taşıyıcılarıyla girer Hiperglisemi bu olayı yarışmalı olarak inhibe eder. Hiperglisemi C vitamininin hücreye geçişinin engellenmesi Oksidatif Stres Price KD, et al. Atherosclerosis 2001;158:1-12.

34 Diyabet ve Vitamin C Hipergliseminin yol açtığı askorbik asid eksikliği endotel disfonksiyonu ve ateroskleroz gelişmesinde rol oynayabilir Akut ve kronik hiperglisemi sırasında C vitamini verilmesi önerilebilir. Price KD, et al. Atherosclerosis 2001;158:1-12.

35 Diyabet ve Vitamin E Bazı çalışmalarda, düşük E vitamini düzeyinin, tip 2 diyabet için bir risk faktörü olup olmadığı araştırılmış ve düşük E vitamini düzeyiyle artmış diyabet riski arasında önemli bir ilişki bulunduğu ileri sürülmüştür. Salonen JT, et al. BMJ 1995;311:1124-7

36 Hiperglisemiyle indüklenen DAG-PKC aktivasyonunun etkileri ve mekanizması

37 Diyabet gelişen ve gelişmeyen olgularda Vitamin E düzeyleri

38 Düşük plazma Vitamin E düzeyleri diyabet riskini artırır Salonen JT, et al. BMJ 1995;311:1124-7

40 RAGE yolağı aktivasyonu polinöropatilerin genel mekanizmasıdır. RAGE yolağı (The receptor for advanced glycation end products) aktivasyonunun çeşitli tip PNP patogenezinde rolü olabilir. Değişik hasta gruplarına Sural sinir biyopsisi yapılıyor. Araştırma: Epinöral damarlarda CML, RAGE ve NF-?Bp65 ekspresyonu Sadece diyabetli kişilerde bu üç antijenin ko-ekspresyonu gösteriliyor Elde edilen veriler, RAGE yolağı aktivasyonun, Vitamin B12 eksikliği ve diyabete bağlı olarak PNP patogenezine katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır. Haslbeck, KM. Neurological Research 2007;29(1): (8)

41 Diyabet patogenezinde Vitamin(ler) a b c D e

42 Klinik görünüm ve beklentiler Hem Tip 1 hem de Tip 2 diyabet patogenezinde major rol alan faktörler üzerine, D3 ve analogları etkilidir D vitamininin insülin sentezi ve sekresyonunu uyardığı,hem in vitro hem de in vivo olarak gösterilmiştir. Bu pozitif etki, sadece vitamin D eksikliği olanlarda değil, aynı zamanda vitamin D yeterli durumda da görülür Ayrıca D vitamininin, metabolik ve inflamatuar streslere karşı doğrudan β hücre koruyucu etkisi gösterilmiştir. Av Diabetol 2006;22(3):

43 Teşekkür ederim