BİPOLAR I BOZUKLUK TANILI HASTALARIN TEDAVİ ÖNCESİ VE SONRASI SİTOKİN DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Cengiz TUĞLU BİPOLAR I BOZUKLUK TANILI HASTALARIN TEDAVİ ÖNCESİ VE SONRASI SİTOKİN DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Vesile UYANIK EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve becerilerimin gelişmesindeki değerli katkılarından dolayı Psikiyatri AD başkanı Prof. Dr. Ercan ABAY a, tezimin yöneticisi olan, eğitimimde ve tezimin hazırlanmasında destek ve katkılarını esirgemeyen Doç. Dr. Cengiz TUĞLU ya, eğitimim süresince değerli katkılarıdan dolayı Doç. Dr. Erdal VARDAR ve Doç. Dr. Okan ÇALIYURT a, çalışmamın laboratuvar aşamasındaki yardımları için Mikrobiyoloji AD öğretim üyesi Yrd. Doç. Dr. Hakan KUNDURACILAR a teşekkür ederim.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 BİPOLAR BOZUKLUK... 3 BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ VE SİTOKİNLER GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE VE KISALTMALAR BB BDNF CRP DSM-IV-TR ELISA HPA hs-crp IFN- γ IL-4 IL-6 IL-8 IL-10 MHC TNF-α Th1 Th2 YMDÖ Bipolar Bozukluk Brain-derived Neurotropic Factör C-Reactive Protein Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, Yeniden Gözden Geçirilmiş Tam Metin Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Hipotalamo-Pitüiter-Adrenal High Sensitivity C-Reactive Protein İnterferon-gama İnterlökin-4 İnterlökin-6 İnterlökin-8 İnterlökin-10 Major Histokompatibilite Kompleksi Tümör Nekrotizan Faktör-alfa T Helper-1 T Helper-2 Young Mani Derecelendirme Ölçeği

5 GİRİŞ VE AMAÇ Bipolar bozukluk (BB) dünya genelinde işlevsellik kaybına en çok neden olan altıncı tıbbi durum olup artmış mortalite ile de ilişkili bulunmaktadır (1,2). BB si olan hastalarda; genel toplum oranları ile karşılaştırıldığında kalp hastalığı, inme ve kanser gibi genel tıbbi durumlara bağlı ölümlerin arttığı gözlenmiştir (3,4). Tıbbi eş tanının sık görülmesinin yanında bipolar bozukluğa sahip hastalarda %25-50 oranında özkıyım girişiminin olduğu ve bu bozukluğa sahip hastaların %15-19 unun bu nedenle hayatını kaybettiği bildirilmektedir. Özkıyım sonucu hayatını kaybetme oranları genel topluma göre 20 kat artmış olarak bulunmuştur (5). Bipolar bozukluğun patofizyolojisini açıklamaya yönelik biyolojik, genetik ve psikososyal faktörleri araştıran pek çok çalışma yapılmış olmasına rağmen, bipolar bozukluğun oluş mekanizması henüz tam olarak açıklanabilmiş değildir. Giderek artan sayıda çalışma, duygudurum bozukluğu belirtilerinin oluşumunda immünomodülatörlerin etkisi olduğunu göstermektedir (6). Beyin, kan-beyin bariyeri ile kandaki immün mediatörlerle teması olmayan bir organ olarak tanımlanmıştır (7). Yakın dönemde ise beynin hem immün süreçleri başlattığı hem de onlardan etkilendiği düşünülmektedir (8,9). Bunun da ötesinde immünolojik anormallikler, psikososyal stres ve çeşitli psikiyatrik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir (10). Geçtiğimiz onyılda sitokinlerin psikiyatrik hastalıklarla olan ilişkisini gösteren, sitokinlerin merkezi sinir sistemindeki etkilerini ele alan, şizofrenideki otoimmünite üzerinde duran ve depresyondaki hipotalamo-pitüiter-adrenal (HPA) eksenin görevlerini araştıran pekçok çalışma yapılmıştır. Şizofreni ve depresyonda sitokinlerin etkileriyle ilgili 1

6 birçok çalışma yapılmış olsa da bipolar bozuklukta sitokinlerin etkileri ile ilgili bilgiler hala çok kısıtlıdır (11). Bipolar bozukluğun patofizyolojisinde sitokinlerin rollerini araştıran pekçok çalışma yapılmıştır (12-14). Mevcut çalışmalarda, proinflamatuvar sitokinlerin manik dönemdeki rolleri konusunda benzer bulguların olduğundan bahsedilmekle birlikte, inflamatuvar ve antiinflamatuvar sitokinlerin manik dönemdeki etkileri konusunda tartışma devam etmektedir. Ayrıca tedavi öncesi ve tedavi sonrasında sitokin düzeylerinde olan değişikliklerin klinik karşılıkları hakkında yeterli bilgi bulunmamakta ve hangi sitokinin klinik yanıt ile daha fazla ilişkili olduğu bilinmemektedir. Bunun yanında hastaların kullanmakta oldukları antipsikotik ve duygudurum düzenleyici ilaçların sitokin düzeylerine olan etkileri çalışma sonuçları ile yorum yapmakta güçlüklere neden olmaktadır. Çalışmamızda bipolar bozukluğun manik döneminde; sitokinlerin, interlökin-4 (IL-4), interlökin-6 (IL-6), interlökin-10 (IL-10), tümör nekrotizan faktör-α (TNF-α) ve interferongama (IFN-γ), kortizol düzeylerinin ve bir akut faz reaktanı olan high sensitivity C-reactive protein (hs-crp) düzeylerinin manik dönemin şiddeti ile olan ilişkisini ve tedavi yanıtını öngörmede etkilerinin olup olmadığını değerlendirmeyi amaçladık. 2

7 GENEL BİLGİLER BİPOLAR BOZUKLUK Tarihçe Hipokrat insanın duygudurumu ile beden sıvıları arasında bağlantı kurmuş, hafif kanlı mizaç, ağır kanlı mizaç, kara sevdalı mizaç ve sinirli mizaç olarak birbirinden farklı mizaç türleri tanımlamıştır (15). Kapadokyalı Aretaeus melankoli ve mani arasında bir bağlantı olduğunu, aynı hastaların bu iki bozukluğu farklı zamanlarda yaşadığını gözlemlemiştir (16). Ondokuzuncu yüzyılda, hastanede yatan hastalarla ilgili gözlemler, bazı psikotik hastaların diğerlerinden farklı olarak kendiliğinden iyileşmeler gösterdiğini ve hastalıklarının belli dönemlerde ortaya çıktığını göstermiştir. Bu gözlemler sonucu (1840 yılında) Esquirol, depresyon ve maninin kronik akıl hastalıklarından farklı olduğunu ortaya koymuştur (15). Bu tabloları tanımlamak için Jean Pierre Falret (1851 yılında) folie circulaire (döngüsel ruh hastalığı) ve Jules Ballarges folie a double forme (iki biçimli ruhsal hastalık) gibi çeşitli terimler kullanmıştır (16). Kraepelin (1895 yılında) manik-depresif hastalığı tanımlayarak, bu hastalık için üç önemli tanı ölçütü olarak; depresyon ya da öfori tarzında yoğun emosyonel tonus, daha önceki sağlıklı işlevselliğe geri dönebilme, hastanın yaşamı boyunca tekrarlayan birçok atağının olması gibi özellikleri öne sürmüştür (16). Bleuler (1930 yılında) affektif bozukluk terimini kullanarak manik ve depresif belirtileri bir araya toplamıştır. Leonard (1959 yılında) Kraepelin in tanımladığı manik depresif hastalık tanısını; manik ve depresif atakların bir arada olduğu durumu bipolar bozukluk olarak, sadece depresif ya da sadece manik atakların olduğu durumu monopolar 3

8 bozukluk olarak iki alt guruba bölmeyi önermiştir. Lityumun 1960 lı yıllarda kullanıma girmesi ile BB ile ilgili daha fazla farmakolojik ve etyolojiye yönelik biyolojik araştırmalar yapılmaya başlanmıştır. Duygulanım bozukluğu tanımı 1970 li yıllardan itibaren kabul görmeye başlamıştır. Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı III (DSM-III) tanı sisteminin (1980 yılında) kullanıma girmesi ile affektif bozukluk tanımı kabul edilmiş ve temel ayırım major depresyon ve BB arasında yapılmıştır. Duygudurum bozuklukları terimi ise (1987 yılında) DSM III-R de kullanılmaya başlamıştır.dsm-iv sınıflandırmasında ise (1994) bipolar I, bipolar II, siklotimi ve başka türlü adlandırılamayan BB tanımlanmıştır (17). DSM-IV-TR sınıflandırmasının 2000 yılında kullanıma girmesi ile BB sınıflandırılmasında farklılık olmamıştır. DSM-IV-TR de duygudurum bozuklukları başlığı altında toplanan diğer durumlar; genel tıbbi duruma ya da madde kullanımına bağlı duygudurum bozukluğu tanılarıdır (18). BB tekrarlayan depresif, manik ya da karma ataklarla giden ve ataklar arasında kişinin sağlıklı duyguduruma dönebildiği bir duygudurum bozukluğu olarak tanımlanmaktadır (18). Duygudurum bozukluğu dönemlerinin başlangıcı genellikle ergenlik ya da erken erişkinlik yıllarında olur (19,20). Bipolar bozuklukta ara dönemler sağlıklı duyguduruma ulaşılan süreler olarak tanımlanmakla birlikte; BB tam ya da kısmi düzelme ile giden değişken duygudurum dönemlerinin gözlenebildiği düzensiz bir seyir göstermektedir. Bipolar bozuklukta; duygudurum bozukluğu belirtilerinin tam olarak bulunduğu dönemlere ek olarak hastalık dönemleri arasında subsendromal (eşik-altı) özellikte affektif belirtiler, ek tanılar (anksiyete bozukluğu, madde kötüye kullanımı vb.) ve genel tıbbi durumlar (obezite, migren vb.) ile birliktelik gözlenebilir (21,22). Epidemiyoloji Bipolar bozukluğun yaşam boyu yaygınlığı %0,4-1,6 arasında değişmektedir. Bipolar bozukluk spektrum olarak ele alınırsa bu oran %5 i geçmektedir (23-25). Kültürel ve etnik guruplar arasında fark yoktur (26). Başlangıç yaşıyla, ilk tedavi veya hastaneye yatış arasında 5-10 yıllık bir süre vardır (27,28). Bipolar II bozukluğu, kadınlarda daha sık görülmekle birlikte bipolar I bozukluğunun görülme sıklığı cinse bağlı olarak değişmemektedir (29). Yapılan çalışmalarda mani için başlangıç yaşı erkeklerde ortalama 24,4 ve kadınlarda 24,8 olarak bulunmuştur (30). Hastaların %20-30 unda ilk dönem 21 yaşından önce ortaya çıkarken, 50 yaşından sonra başlayan olgular %10 olarak bildirilmektedir (31). Manik dönemler erkeklerde, depresif dönemler ise kadınlarda daha sık gözlenir (32). Bununla 4

9 birlikte, erkeklerde ilk başlangıç sıklıkla mani, kadınlarda ise depresyondur (17). Bipolar I bozukluğu boşanmış ve yalnız yaşayan bireylerde, evli kişilere kıyasla daha sık görülmektedir. Ancak bu farklılığın hastalığın erken başlangıcından ve hastalığın evlilikteki uyumsuzluklara neden olmasından kaynaklanabileceği de düşünülmektedir (32). Etyoloji Genetik faktörler: Bipolar bozukluk tanılı hastalarla yapılan çalışmalar hastalığın genetik temelleri olduğunu düşündürmektedir. BB tanılı hastaların birinci derece akrabalarında BB görülme riski %4,5 tur (32,33). Yapılan çalışmalar BB nin Mendel in genetik yasalarıyla kalıtımsal geçiş göstermediğini ve tek bir genetik alanda belirlenen dominant geçişe de uymadığını göstermektedir (34). Genetik polimorfizm ile ilgili çalışmalarda; polimorfizm sonucunda ortaya çıkan fenotiple tedaviye verilen yanıt ve geçirilen atak sayısı arasında ilişki olabileceği öne sürülmektedir (35). Eğer bir ebeveyn BB Tip I tanısına sahipse herhangi bir çocuğunda duygudurum bozukluğu olma olasılığı %25, eğer her iki ebeveynde de bozukluk mevcutsa bu oran %50-75 tir (32). BB ta gen ve çevre etkileşimiyle ilgili çeşitli modeller ileri sürülmekte olup, bunlar içinde iki model ön plana çıkmaktadır. Birinci modele göre, genlerin etkisi ile çevre etkisi bağımsız kuvvetler olarak ele alınmakta ve bireydeki hastalığın ana-babadan kalıtımla geçtiği ve çevresel şartların da hastalığın ortaya çıkmasında hazırlayıcı rol oynadığı öne sürülmektedir. İkinci modelde ise genetik ve çevresel etkenlerin etkileşiminin daha fazla olduğu ve çevreden gelen etkiler zemininde var olan genlerin ekpresyonunun etkilendiği öne sürülmektedir (34). Monoamin hipotezi: Biyojenik aminlerden olan noradrenalin ve serotonin duygudurum bozukluklarının patofizyolojisiyle en çok ilişkili bulunan nörotransmitterlerdir. BB da araştırmacıların çoğu monoaminerjik sistemde, özellikle de noradrenerjik sistemde artış olduğunu ileri sürmektedir. Manik dönem sırasında noradrenalin metaboliti olan metoksi hidroksi fenil glikolün plazmada arttığı bilinmektedir. Ayrıca sinaptik aralıkta katekolamin miktarını artıran uyaranlar ya da trisiklik antidepresanlar manik nöbetlere neden olabilmektedir. BB nin etyopatogenezinde serotonin metabolizması ile ilgili görüşler de ileri sürülmektedir. L-triptofanın yüksek dozlarda verilmesi mani tablosunun oluşmasına yol açabilmektedir (32). 5

10 Hem depresyon hem manide serotonin düzeyinde azalma olduğu gösterilmiştir. Dopaminin de bipolar bozukluğun etyolojisinde rol oynadığına ilişkin kanıtlar vardır. Dopamini artıran ilaçlar manik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açabilir. Nörotransmitterlerden belli bir gurubun manik dönemde gözlenen bazı belirtilerden sorumlu olduğu öne sürülmektedir. Aşırı hareketlilikten dopamin sorumlu tutulurken noradrenalin ise öfori ile ilişkilendirilmiştir. Dopamin etkinliğinin artmasının beyin sapında yer alan ve noradrenalin deposu olan locus seruleus ın, substantia nigra üzerindeki inhibitör etkisinin ortadan kalkması sonucu oluştuğu öne sürülmektedir (36). İkincil mesajcı sistemin rolü: Bipolar hastaların postmortem çalışmalarında; hastaların oksipital, prefrontal ve temporal kortekslerinde G protein etkinliği ve konsantrasyonunda artış, prefrontal kortekste proteinkinaz C etkinliğinde değişiklikler, oksipital kortekste fosfotidilinozitol hidrolizinde azalma saptanmıştır. Mitokondriyal işlev bozukluğunun bipolar bozukluğun patofizyolojisinde yer alabileceğini öngören bir çalışmada mitokondriyal endoplazmik retikulum da kalsiyum düzenleyici sistemin kalsiyum anormalliklerine katkıda bulunduğu öngörülmüştür (37). İkincil mesajcı sistemde duygudurum bozukluğunda çeşitli değişiklikler olduğu bildirilmişse de etyolojideki rolleriyle ilgili bilgiler kısıtlıdır. Elektrolit dengesi: Duygudurum bozukluklarında elektrolit ve sıvı dengesizliği olduğu varsayımı ile bağlantılı olarak BB de sodyum pompası ya da Na-K ATPaz değişiklikleri olduğu ileri sürülmüştür. Bipolar hastalarda eritrositlerde Na-K ATPaz etkinliğinde azalma olduğu saptanmıştır (37). Manik dönem sırasında hücre içi sodyum düzeyinin arttığı ve iyileşme döneminde ise normale döndüğü bildirilmektedir. Aynı zamanda antikonvülzan ilaçlar hızlı sodyum kanalları üzerinde inhibisyon yaparak etki göstermektedirler (17). Kalsiyum düzeyi ile ilgili olarak ise; fosfoinositol kalsiyum bağlantısındaki düzensizliğin bipolar bozukluğun patofizyolojisinde rol oynayabileceği ve bipolar hastaların trombositlerinde uyaranla birlikte serbest kalsiyum düzeyinin arttığı bildirilmektedir (38). Nöroplastisite: Bipolar bozukluk ve depresyon ile ilgili yapılan çalışmalarda her iki bozukluğun da nörodejeneratif hastalıklar olmadığı ancak bozulmuş hücresel nöroplastisite ile ilişkili olabilecekleri gösterilmiştir (6). Stres ve glukortikoidler doğrudan atrofiye neden 6

11 olmanın yanında hücresel esnekliği de azaltarak bazı nöronları iskemi, hipoglisemi, eksitatör aminoasit toksisitesi gibi diğer hasarlara yatkın hale getirmektedir (6). Dolayısıyla yineleyici stres ve sıklıkla hiperkortizolemi ile ilişkili olası yenileyici duygudurum bozukluğu dönemlerinin, farklı fizyolojik (yaşlanma gibi) ya da patolojik (iskemi gibi) olaylara yanıt olarak hücresel ölüm ya da atrofiye yatkınlığa yol açabileceği düşünülmektedir. Lityum ve antidepresan kullanımı hipokampusda nörogenezisi artırmaktadır. Brainderived neurotropic factör (BDNF) güçlü bir fizyolojik sağkalım faktörüdür. Sinaptik alana, gama amino butirik asit, dopamin ve serotonin salıverilmesi üzerine etkileri vardır (39). Yine lityumun Bcl-2 ve BDNF düzeylerini artırıp Bax ve p53 gibi bazı hücre ölüm faktör düzeylerini azalttığı bilinmektedir (32). Dört haftalık lityum tedavisi ile magnetik rezonans spektroskopide gri cevher değişikliğinin olup olmadığının saptanmaya çalışıldığı bir araştırmada; N-asetil aspartat düzeylerinde anlamlı artışın olduğu tespit edilmiş ve bu durum araştırmacılar tarafından lityumun nöron koruyucu etkisinin olduğu bilgisini desteklediği şeklinde yorumlanmıştır (40). Giderek artan sayıda bulgu, özgül duygudurum belirtilerinin oluşumunda ya da duygudurum bozukluklarının patofizyolojisinde immünmodülatörlerin kritik bir rol oynadığını göstermektedir (6). Ateşlenme (Kindling) modeli: Bipolar bozuklukta hastalık belirtilerini ve döngüselliği açıklamaya yönelik ateşlenme (kindling) modeline göre; ilk manik ya da depresif dönem stresli yaşam olayları ile tetiklenir ve sonraki hastalık dönemlerinde kişinin beyninde bir takım biyokimyasal değişikliklere yol açar. Bu değişiklikler hastalardaki duyarlılığı artırarak hastaları diğer stresörlere karşı yatkın bir hale getirmektedir. Bu duyarlılaşma süreci bir dış stres olmadan da hastalık ataklarının kendiliğinden oluşmasına kadar devam etmekte ve hastalığın ilerlemesine paralel olarak hastalık dönemlerindeki sıklık da artmaktadır (41). Yapısal ve işlevsel beyin görüntüleme: Bipolar bozuklukta beyin görüntülemede; ventrikül çevresindeki beyaz cevherde hiperintens lezyonlar bulunduğu bildirilmekle birlikte bu bulgunun BB ye özgül olmadığı fakat hastalık şiddeti ve yaş ile bu bulguların ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Duyguların ifadesinde önemli rolü olan prefrontal korteks üzerinde yapılan çalışmalarda ön singulat hacminde ve gri cevher yoğunluğunda azalma olduğu, lityum kullanımı olan hastalarda ise böyle bir farklılığın olmadığı saptanmıştır (42). 7

12 Bipolar Bozukluk Tipleri Bipolar bozukluk DSM-IV-TR da duygudurum bozuklukları ana başlığı altında yer almaktadır (Tablo 1). DSM-IV-TR daki bipolar bozukluk tipleri bozukluğun tekrarlayan manik, depresif ya da hipomanik dönemlerinin nasıl seyir gösterdiği, aralarda duygudurum belirtilerinin devam edip etmemesi, belirtilerin ortaya çıkışına yol açan tıbbı durumun varlığı ya da yokluğu gibi özelliklere göre tanımlanmaktadır. Tablo 1. Bipolar bozukluk tipleri (18) Bipolar Bozukluk Tip I Bipolar Bozukluk Tip II Siklotimik Bozukluk Başka Türlü Adlandırılamayan Bipolar Bozukluk Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı yeniden gözden geçirilmiş tam metin de yer alan BB sınıflandırmasının yanında çeşitli araştırmacılar bipolar bozukluğun klinikte izlenen farklı alt tiplerini tanımlamaya çalışmıştır. Bunlardan biri olan Klerman 1987 yılında altı tip tanımlamıştır (43). Tanı sistemlerindeki BB sınıflandırmasına en fazla katkı ve eleştiri Akiskal tarafından yapılmıştır. Akiskal, DSM deki BB sınıflandırmasını genel anlamda yetersiz olması, bazı noktalarda ise tutucu olması nedeniyle eleştirmektedir. Kısa depresif dönemlerle giden kronik hipomanik olan hastalardan, akrabaları arasında BB si olan depresif hastalara kadar yeterince tanımlanmamış klinik durumları bir araya toplamış ve Bipolar Spektrum kavramını gündeme getirmiştir (24). Akiskal, bipolar bozukluk Tip I ve Tip II nin dışında farklı klinik özellikleri olan ara gruplar olduğundan söz etmiştir. Sağaltımla ortaya çıkan hipomanik kaymanın BB olduğu, karma maniler kadar karma depresyonların da varlığı, BB II de depresyonun belirgin rolü ve kişilik bozuklukları ile BB arasındaki ilişki Akiskal ın üzerinde durduğu diğer konulardır (30). Akiskal in tanımladığı BB spekturumu Tablo 2 de gösterilmiştir. 8

13 Tablo 2. Akiskal e göre bipolar spektrum bozuklukları (44) BB ½ Şizobipolar bozukluk BB I Manik-depresif hastalık BB I ½ Uzamış hipomani ve depresyon BB II Spontan hipomanik dönemler ve depresyon BB II ½ Siklotimiye eklenmiş depresyon BB III Depresyon ve antidepresan ya da somatik sağaltımla ilişkili hipomani BB III ½ Madde ve/ veya alkol kullanımıyla ilişkili duygudurum dalgalanmaları BB IV Hipertimiye eklenen depresyon BB: Bipolar Bozukluk. Manik Dönemdeki Klinik Görünüm Yükselmiş, taşkın ya da irritabl duygudurum manik dönemin temel belirtilerindendir. Hastanın duygudurumu, bozukluğun ilk dönemlerinde öforik iken ilerleyen dönemlerde irritabl olur. Bu dönemde davranışlar sıklıkla dürtüsel, aynı zamanda tutkulu ve amaca dönüktür. Hastalar sıklıkla dini, politik, ekonomik konular, cinsellik ve başkalalarından zarar görme ile ilgili aşırı düşünce uğraşlarına sahiptir ve bu düşünceler sanrısal boyut da alabilir. Ergenlik döneminde gözlenen mani, sıklıkla şizofreni ya da antisosyal kişilik bozukluğu olarak yanlış tanı alabilir. Ayrıca ergenlik döneminde ortaya çıkan manik dönemde madde kullanımı, suça karışma gibi sorunlar ortaya çıkabilmektedir (32). Bipolar I bozukluğunun başlıca özelliği, bir ya da birden çok manik dönemin ya da karma dönemin ortaya çıkması ile belirli bir klinik gidişin olmasıdır. Tanı için manik dönem ya da karma dönemin görülmesi gereklidir. Çoğu zaman daha önce bir ya da birden çok depresif dönem geçirilmiş olmakla birlikte, tanı için depresif dönemin görülmesi gerekli değildir. Manik ya da depresif dönemler, genel tıbbi durum, ilaç tedavisi, ilaç kötüye kullanımı ya da depresyon tedavisi için kullanılan ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkmamıştır ve belirtiler şizofreni ya da sanrısal bozukluk gibi bir psikotik bozuklukla bağlantılı değildir (32). Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı, yeniden gözden geçirilmiş tam metin e göre BB tanı ölçütleri Tablo 3 te özetlenmiştir. 9

14 Tablo 3. Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı, yeniden gözden geçirilmiş tam metin e göre bipolar I bozukluk tanı ölçütleri (18) A. En az bir manik ya da karma dönem vardır. B. Depresif dönem geçirilmiştir ya da ilerde ortaya çıkacağı varsayılmaktadır. C. Duygudurum dönemleri şizoaffektif bozukluğa uymamaktadır. D. Belirtiler sosyal, iş ya da diğer önemli alanlarda klinik olarak anlamlı bozulmaya yol açar. E. Belirtiler bir maddenin ya da genel tıbbi durumun fizyolojik etkilerine bağlı değildir. Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı, yeniden gözden geçirilmiş tam metin e göre manik dönem tanı ölçütleri ise aşağıdaki gibidir (18); A. En az bir hafta süren ( hastaneye yatırılmayı gerektiriyorsa herhangi bir süre ) olağandışı ve sürekli yükselmiş taşkın ya da irritabl bir duygudurum döneminin olması B. Duygudurum bozukluğu dönemi sırasında aşağıdaki belirtilerden üçü ya da daha fazlası (duygudurum irritabl ise dördü ) bulunur: 1. Benlik saygısında abartılı ölçüde artma ve grandiyozite, 2. Uyku gereksiniminde azalma, 3. Her zamankinden daha konuşkan olma ya da konuşmaya tutma, 4. Fikir uçuşmaları ya da düşüncelerin sanki yarışıyor gibi birbirlerinin peşisıra gelmesi, 5. Dikkat dağınıklığı, çelinebilirlik (dikkatin önemsiz ya da ilgisiz bir dış uyaranla kolaylıkla çelinebilir olması), 6. Amaca yönelik etkinlikte artış ya da psikomotor ajitasyon, 7. Kötü sonuçlar doğurma olasılığı yüksek, zevk veren etkinliklere aşırı katılma, C. Bu belirtiler bir karma nöbet belirtilerini karşılamamaktadır. D. Bu duygudurum bozukluğu mesleki işlevsellikte, olağan toplumsal etkinliklerde ya da başkalarıyla olan ilişkilerde belirgin bozulmaya yol açacak veya kendisine, başkalarına zarar vermesini önlemek için hastaneye yatırılacak düzeyde şiddetlidir veya psikotik özellikler gösterir. E. Bu belirtiler bir maddenin (örn: ilaç kötüye kullanımı, tedavi edici ilaç) doğrudan fizyolojik etkilerine ya da genel tıbbi bir duruma bağlı değildir. 10

15 Bipolar Bozukluk Ayırıcı Tanısı Benzer belirtileri ile oldukça karmaşık bir grup hastalığı içeren duygudurum bozukluklarının arasında BB tanısını koyabilmek için detaylı bir öykü şarttır (17). Şizofreni ile ayırımında; şizofrenide gözlenen taşkınlık durumlarında davranışlar, sanrılar ve varsanılar genellikle düzensiz, dağınık ve duygudurumla uyumsuzdur. Manik dönem daha ani başlarken şizofrenide başlangıç çoğu zaman sinsidir. Şizofrenide de zaman zaman düzelmeler görülse de negatif belirtiler düzelme döneminde devam eder. BB de hastalık dönemleri arasında işlevsellik korunurken şizofrenide bozukluk süreğen seyrettiği için işlevsellikte belirgin kayıplar izlenir. Özellikle duygudurumla uyumsuz psikotik belirtilerin olduğu ilk psikotik atak döneminde ayrım yapmak güçleşebilir. Bu durumda tanı koymak için acele etmemek ve hastalığın gidişini izlemek gereklidir (45). Şizoaffektif bozukluklar ile BB ayırımında, BB da göreceli olarak korunmuş işlevsellik düzeyinin olması ve ara dönemlerde belirtilerin gözlenmemesi, şizoaffektif bozuklukta ise işlevselliğin daha kötü olması ve ara dönemlerde psikotik belirtilerin sürmesi ayırıcı tanıda yol göstericidir. Sınır kişilik bozukluğu yoğun disforik dönemler, irritabilite ve duygudurumda dalgalanmalar yaşanması nedeniyle BB ile ayrıcı tanıda önem kazanmaktadır. Sağaltımın planlanması açısından BB ile ayırıcı tanısının yapılması gerekmektedir. Toksik ve organik nedenlere bağlı manik dönem ayırıcı tanısı uygun laboratuvar tetkikleri ve klinik öykü ile yapılmalıdır. Seyir ve Prognoz Hızlı döngülülük, hastalık öncesi düşük işlevsellik düzeyi, madde kötüye kullanımı eştanısı, erken başlangıç, erkek cinsiyet, düşük sosyo-ekonomik düzeyde olma, ailede BB öyküsünün varlığı, ayrılmış ya da hiç evlenmemiş olma olumsuz bir hastalık gidişini öngörmektedir (30). Bipolar bozuklukta ortalama manik dönem sayısı 9 olarak bildirilmekle birlikte hastalar 2-30 manik dönem yaşayabilir (32). Hastalarda ara dönemlerde tama yakın iyileşme beklenmesine karşın, sıklıkla duygudurumda dalgalanmalar ve diğer kalıntı belirtiler devam etmektedir (46,47). Yüksek işsizlik oranı, sık hastaneye yatış, sık intihar girişimleri, depresif ve disforik duygudurum nedeniyle yaşam kalitesinin bozulması, tıbbi hastalıklarla birliktelik, madde kötüye kullanımının fazlalığı, bu kötü gidişte izlenen olumsuzluklardandır (48). Yaşam boyu hastalık sürelerinin %20'ye yakını hastanede geçmektedir. Hastalık dönemelerinin beşte biri 2-7 ay sürmekte ve ortalama 2,2 yılda bir hastalık dönemi ortaya çıkmaktadır (49). Hastaların yaklaşık %40-50 si ilk dönemden sonra iki yıl içinde ikinci manik dönem geçirirler (32). 11

16 Manik hastaların uzun dönem takiplerinde hastaların %35 inin işlevselliğinde önemli bir azalma oluştuğu izlenmektedir (50). Hastaların 2/3 ünde işverimi düşmekte, 1/3 ünde sosyal işlevsellikte azalmakta oluşmakta ve %45 i hastalıkları sebebiyle eşlerinden ayrılmaktadır. Genel olarak hastaneye yatıştan 5 yıl sonra hastaların %60 nın işlevselliğinde bozulma oluştuğu görülmektedir. Manik dönemlerin %60-70 ı genellikle depresif dönemden hemen önce ya da sonra ortaya çıkmaktadır. Hastanın yaşlanması ile hastalık dönemleri arasında geçen süre azalmaktadır. BB tip I tanılı hastaların %15 i bir yıl içinde 4 ya da daha fazla hastalık dönemi geçirmekte olup, bu hastalar hızlı döngülü olarak kabul edilmektedir. (32). Özkıyım girişiminin varlığı BB tanılı hastaların takibinde yaşanan önemli güçlüklerden birisidir. Angst ve ark. nın (4) 2002 yılında yapmış oldukları ve 202 hastanın takip edildiği bir çalışmada koruyucu sağaltım almayan hastalarda özkıyım riski %30-35 olarak saptanırken, koruyucu sağaltım alan hastalarda %5-10 olarak saptanmıştır. Sachs ve ark. nın (51) 2003 de yaptıkları bir çalışmada ise; bipolar bozukluğu olan hastalarda %27 oranında yinelemenin sürdüğü, %15 civarında kronikleşmenin olduğu ve %25 inde hastalık belirtilerinde düzelmenin olduğu saptanmıştır. Bipolar bozukluğu olan hastalarda genel topluma oranla boşanma oranının 3 kat, işsizlik oranının ise 2 kat fazla olduğu bildirilmektedir. Bipolar bozukluğun manik dönemlerinde aşırı para harcama, trafik kazası geçirme, kendisine ya da çevresine zarar verici davranışlarda bulunma, alkol/madde kötüye kullanımı gibi kişinin yaşamında ciddi sorunlara yol açabilecek durumlar sıkça gözlenmektedir. Tedavi harcamaları, sık hastane yatışları ve iş gücü kaybı gibi nedenler ekonomik kayıpların oluşmasına yol açmaktadır (17). BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ Bağışıklık sistemi en önemli görevlerinden biri olan, organizmayı infeksiyonlara karşı koruma işlevini özel roller üstlenmiş hücre ve moleküllerin organizyonunu bünyesinde toplamasıyla gerçekleştirmektedir. Bağışıklık sisteminin kazanılmış ve doğal bağışıklık olmak üzere iki temel bileşeni vardır. Doğal (doğuştan) bağışıklık, kalıtsal öğeler içerir ve ilk savunma hattını oluşturur. Kazanılmış (edinsel) bağışıklıkta ise tekrar eden infeksiyonlara bir yanıt söz konusudur. Bu tür bir yanıtın gelişmesi günler alabilir ve ilk saldırıyı önlemede pek etkili değildir, fakat kazanılmış bağışıklığın etkisiyle tekrarlayan infeksiyonlar önlenir ve uzun süreli infeksiyonlar da ortadan kaldırılmış olur (52). 12

17 Doğal Bağışıklık Doğal bağışıklığın hücresel bileşenleri: Doğal bağışıklık fagositik hücreleri (nötrofiller, monositler ve makrofajlar), inflamatuvar mediatörleri salgılayan hücreleri (bazofiller, mast hücreleri ve eozinofiller) ve doğal öldürücü hücreleri içerir. Doğal bağışıklığın moleküler bileşenleri; kompleman sistemi, akut faz proteinleri ve sitokinlerdir. Dolayısıyla doğal bağışıklık immünojenik bellek haricindeki tüm bağışıklık sistemini kapsamaktadır. Doğal bağışıklığın temel özellikleri antijen varlığında da değişmeden kalmaktadır (53). Makrofajların reseptörleri, omurgalılarda bulunmayan mannoz gibi karbonhidrat yapısında molekülleri içerir. Bu özellikleri sayesinde moleküllerin yabancı olup olmadıklarını ayırt edebilirler (52). Bunun yanında hem makrofajlar hem de nötrofiller yüzeylerinde kompleman ve antikor reseptörleri barındırırlar ve bu sayede antikor, kompleman veya her ikisi ile kaplı mikroorganizmaları fagosite edebilirler (54). Dentritik hücreler yavaş fakat kararlı bir şekilde hücre-dışı antijenlerin endositozunda görev alırlar. Bunun yanında mikroorganizmaları dendiritik hücre yüzeyinde bulunan durum tanımlama reseptörleri ile tanıyan dendiritik hücreler, antijen sunan hücreler haline de dönüşebilirler. Ayrıca virüslerle infekte hücrelerden interferon alfa salınması, ısı şok proteinlerinin salınımda artış veya nekrotik hücre sayısında artış gibi endojen tehlike sinyalleri ile de dendiritik hücreler aktive olabilirler (52). Antijenler, Major histokompatabiliti kompleksleri (MHC) aracılığıyla sunulurlar. İki sınıf MHC mevcuttur; sınıf I ve sınıf II. Sınıf I ise üçe ayrılmaktadır. HLA A, B ve C. Aynı şekilde sınıf II de üçe ayrılmaktadır; HLA DP, DQ ve DR. MHC sınıf II molekülleri, peptidleri yardımcı T hücrelerinin yüzeylerinde bulunan reseptörlere sunarlar. Dendiritik hücreler, bağışıklılığı başlatan ve bellek bağışıklılığı gelişmeden önceki bağışıklıktan sorumlu olan hücrelerdir (54).Nötrofiller ise makrofaj ve dendritik hücrelerin aksine zayıf fagositörlerdir. Parazitleri salgıladıkları katyonik proteinler ve reaktif oksijen metabolitleri ile öldürdükleri düşünülmektedir. Ayrıca lökotirienlerin, prostoglandinlerin ve çeşitli sitokinlerin de salınımına yol açarlar (55). Her ne kadar tüm çekirdekli hücreler MHC sınıf I moleküllerini yüzeylerinde eksprese etseler de; bu özelliklerini kaybedebilirler. Bu durum mikroorganizmalarla temas sonrası gelişebilmektedir (52,55). Kompleman sistemi: Bir patojenle infeksiyon sonucu bağışıklık sisteminin hücreleri infeksiyon sahasına doğru yola çıkarlar. Bağışıklık sisteminin infeksiyona olan bu savunmacı eğiliminde rol alan sistemlerden birisi de kompleman sistemidir. Kompleman sistemi kan 13

18 pıhtılaşmasındaki enzimatik yolaklara benzer yolaklarla üç farklı yoldan uyarılmaktadır. Klasik yolak, antijen antikor kompleksleri ile uyarılmakta; alternatif yolak, mikrobiyal hücre duvarları ile uyarılmakta ve lektin yolağı ise mikrobiyal karbonhidratların mannoz bağlayıcı proteinlerle plazmada etkileşime girmesi sonucu uyarılmaktadır (56). Akut faz proteinleri: İnfeksiyonlara direnci sağlayan ve hasarlı dokuların iyileştirilmesinde rol oynayan moleküllerin tümüne birden akut faz proteinleri adı verilmektedir (57). Akut faz proteinlerinin plazma düzeyleri infeksiyon, inflamasyon veya doku hasarına hızlıca yanıt verir. Bazı kompleman sistemi proteinlerine ek olarak akut faz proteinleri; C-reactive protein (CRP), serum amiloid A proteini, proteinaz inhibitörleri ve koagülasyon proteinlerini içerirler. CRP inflamasyonu göstermede kullanışlı bir belirteçtir (52). Sitokinler: Sitokinler çözünebilir protein ya da glikoprotein yapısında, zararlı uyaranlara karşı immün sistem hücreleri tarafından salgılanan sinyal oluşturabilen moleküllerdir (58). Sitokinler bağışıklık sistemi hücreleri arasında ve bağışıklık sistemi ile diğer hücreler arasında haberci olarak görev almakta ve mononükleer fagositler, lenfositler, endotelyal hücreler, epitelyal hücreler, fibroblastlar ve kondrositler gibi pek çok hücre tarafından sentezlenmektedir (59). Sitokinler hücre adezyonu, migrasyonu, aktivasyonu, anjiogenezis, doku yıkım ve yapımı ile fibrozisle ilişkili moleküllerdir. Ayrıca inflamatuvar bölgedeki hücrelerin hücre içi temas yoluyla sağladıkları hücreler arası iletişim sitokin üretimini artırmaktadır (59). Bu özellik nedeniyle bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde birleşik bir ağ yapısı oluşmuş olur. Sitokinlerin varlığı özelleşmiş sitokin reseptörleri tarafından algılanmaktadır. Bazı sitokin reseptörleri çözünür halde bulunurken bazıları ise hücre membranına yerleşmiştir. Haberci olmanın yanında bazı sitokinler savunmada da doğrudan rol üstlenirler. Günümüzde belli sitokinler ve sitokin antagonistleri artan bir şekilde tıbbi tedavide kullanılmaktadır (52). Proinflamatuvar sitokinler: İnterlökin-1, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinler, patojenin hızlı bir şekilde ortadan kaldırılması ve inflamatuvar sürecin hızlı bir şekilde çözülmesi amacıyla bağışıklılık yanıtını arttırarak proinflamatuvar yanıt olarak adlandırılan özellikler sergileyebilir. Bu etkiyi sağlamak için pekçok mekanizma görev almaktadır. Metabolizma uygun proinflamatuvar yanıtın elde edilmesi amacıyla ısıyı artırır ve böylece metabolizma 14

19 hızlanır. Özel hücreler aktive edilerek daha fazla işlev görmeleri sağlanabilir. Bazı sitokinler doğrudan bazıları dolaylı olarak bazıları ise hem doğrudan hem de dolaylı etki gösterirler. Örnek olarak nötrofillerin inflamasyon bölgesine toplanmaları için İnterlökin-8 gibi kemotaktik ajanların varlığı ve interlökin-1 ve TNF-α gibi ajanların endotel üzerindeki adezyon moleküllerini dolaylı olarak artırmaları gerekmektedir (52). Antiinflamatuvar sitokinler: Sitokinler ayrıca inflamatuvar sürecin baskılanmasında da rol alırlar. Antiinflamatuvar sitokinlere örnek olarak IL-4, IL-10 ve interlökin-13 gösterilebilir. Bu sitokinlerin bazıları hücre fonksiyonlarının baskılanmasında bazıları da diğer sitokinlerin üretiminin baskılanmasında rol almaktadır. Sitokin sentez inhibitörü olan IL-10 T hücre kökenli sitokinlerin üretiminin baskılanmasında rol alır. Bazı sitokinler ise alışılmışın dışında hem proinflamatuvar hem de antiinflamatuvar özellikler gösterebilir. Sitokinler salgılandıkları T hücrelerinin tipine göre de iki temel kategoriye ayrılabilir. Tip 1 T hücreleri genel olarak hücresel fonksiyonların reaksiyonundan sorumludur ve IFN-γ, TNF-α ve interlökin-12 gibi sitokinlerin salınımlarından sorumlu iken; Tip 2 T hücreler antikor aracılı bağışıklıktan sorumludurlar ve IL-4 ile interlökin-5 in salınımını sağlarlar (54). Organizmada stres olması durumunda Tip I ve II inflamatuvar yanıtta değişiklikler olduğu bildirilmektedir (9). Genel olarak T helper 1 (Th1) lenfositleri IFN-γ, interlökin-2 ve interlökin-12 üretirlerken; T helper 2 (Th2) lenfositleri IL-4, interlökin-5, IL-6, IL-10 ve interlökin-13 üretirler (52). Bir Th2 sitokini olan IL-10 ve Th1 sitokini olan IFN-γ, Th1 ve Th2 nin reaksiyonlarını antagonize eder (59). Diğer taraftan sitokinler bir kaskad halinde salınmaktadırlar. Bu durumda önce yapılmış sitokinler sonra yapılacak olanları uyarır. Th1 tip yanıtını baskılayan antiinflamatuvar sitokinler olan IL-4, IL-10 ve interlökin-13 Th2 tarafından sentezlenmektedir (59). Bu sitokinler proinflamatuvar sitokinlerin ve proteolitik enzimlerin aktivitelerini baskılamakta ve interlökin-1 reseptör antagonistinin üretimini de artırmaktadır (60,61). Bunun yanında proinflamatuvar sitokinler kendi antagonistlerinin üretimlerini uyararak dengenin korunmasında görev alırlar. Sitokinler arasında interlökin-1β, TNF-α, IL-4 ve IFN-γ, T hücrelerinin ve monositlerin adezyonunu uyarır (59). Bir grup sitokin, inflamatuvar lökositlerin farklılaşması, büyümesi ve fonksiyon göstermelerinde etkin görev almaktadır. Tüm hematopoetik hücreler pluripotent hematopoetik kök hücreden köken alarak büyürler. Kemik iliğinin stromal hücreleri ve timus hematopoetik kök hücrenin büyümesi için IL-4, IL-6, interlökin-7, interlökin-11, lösemi inhibitör faktörü, 15

20 kök hücre faktörü, granülosit stimüle edici faktör ve granülosit monosit stimüle edici faktör gibi mediatörleri ortama salarlar (52). Sitokinler inflamatuvar durumlarda diğer çözünür halde bulunan mediatörlerle ilişki içinde olur. TNF-α kronik inflamasyonda merkezi bir rol oynayan ve kemokinlerin, diğer sitokinlerin, proteolitik enzimlerin ve prostaglandinlerin üretimlerini arttıran bir sitokin çeşididir. TNF-α nın haricindeki diğer sitokinler de kendi aralarında ilişki içerisindedir. Bu etkileşim inflamatuvar bir durum varlığında proinflamatuvar ve antinflamatuvar dengenin korunmasını sağlamakta ve inflamatuvar yanıta lökositlerin verdikleri yanıtı düzenlemektedir (55). Kazanılmış Bağışıklık Kazanılmış bağışıklık, antijen sunan hücreler ile antijene özel B ve T lenfositlerinden oluşur. B lenfositleri, hücre-dışı mikroorganizmaları temizlemekte görevli özel antikorlar olan immünglobulinleri salgılarlar. T lenfositleri ise bir yandan B lenfositlerine antikor yapımında yardım ederken diğer yandan makrofajları aktive ederek hücre-içi patojenlerin öldürülmesinde ve virüslerle infekte hücrelerin öldürülmesinde görev alırlar. Doğal ve kazanılmış bağışıklık patojenlerin temizlenmesinde birlikte çalışmaktadır (54). MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ VE SİTOKİNLER Yakın dönemdeki çalışmalara kadar beyin, kan-beyin bariyeri ile korunarak immün mediatörlerle teması olmayan bir organ olarak değerlendirilmiştir (7,8). Yakın dönemde ise beyinin hem immün süreçleri doğurduğu hem de onlardan etkilendiği düşünülmektedir (8,9). Duygudurum bozukluklarında immün sistem önemli bir rol oynamaktadır (58). Yakın zamanda yapılan çalışmalarda bipolar hastalarda nöroplastisite ve nöronal sağ kalımda azalma olduğu bildirilmektedir (62). Nöronal sağ kalım nörotransmitterler, hormonlar ve nörotrofinler gibi pek çok mediatörün işbirliği ile sağlanmaktadır (58). BDNF sinaptik plastisite, nöronal ve dendritik dallanma için anahtar bir moleküldür (63). Bununla birlikte azalmış serum BDNF düzeylerinin hem manide hem de bipolar bozukluğun depresif döneminde etkili olduğu da gösterilmiştir (64). Çeşitli morfolojik çalışmalarda bipolar hastalarda üçüncü ve dördüncü ventriküllerinde genişleme, gri cevher, hipokampus ve serebellum hacminde azalma, prefrontal korteksin bazı bölgelerinde hacim azalması olduğu saptanmıştır (65-67). Ayrıca amigdala boyutlarında da artış saptanmış ve bu durum hastalığa en fazla eşlik eden morfolojik bulgu olarak düşünülmüştür (68,69). Strakowski ve ark. ilk 16