Psikiyatride sitokrom P450 fenotiplemesinin kullanımı. The use of cytochrome P450 phenotyping in psychiatry

Transkript

1 358 Psikiyatride sitokrom P450 fenotiplemesinin kullanımı Derleme / Review Psikiyatride sitokrom P450 fenotiplemesinin kullanımı Gökben HIZLI SAYAR, 1 Gül ERYILMAZ, 1 Eylem ÖZTEN, 1 IĢıl GÖGCEGÖZ GÜL, 1 Mehmet Emin CEYLAN 2 ÖZET Özellikle tedavisel aralığı dar olan ilaçlar için tedavi etkinliğini sağlayabilmek, yan etkileri en aza indirebilmek için farmakolojik tedavinin kiģiye özel uygulanması gereklidir. Sitokrom P450 enzimlerinin fenotiplemesi hem değerli bir araģtırma yöntemi, hem de metabolik kapasitesinin genetik temelinin değerlendirilmesi için bir araçtır. Teknik, bir prob ilaç (ölçüm maddesi) kullanarak metabolik kapasitenin tahmin edilmesine dayanır. Fenotipleme ilaç etkileģimleri, genetik polimorfizmler, hepatik hastalıklar ve ilacın farmakokinetiğini etkileyebilecek diğer etkenlerin toplam etkisini gösterir. Bunun için fenotiplemede her bir sitokrom enzim sistemine özgü substratların kullanımı gereklidir. Son dönemde birden fazla sitokrom enzim sisteminin in vivo değerlendirmesine olanak tanıyan ölçüm maddeleri kokteylleri ile fenotipleme kullanılmaya baģlanmıģtır. (Anadolu Psikiyatri Derg 2014; 15: ) Anahtar sözcükler: Fenotipleme, prob ilaçlar, sitokrom P450 ABSTRACT The use of cytochrome P450 phenotyping in psychiatry Individualization of pharmacotherapy is essential in order to optimize efficacy and minimize toxicity, especially for compounds with narrow therapeutic index. Cytochrome P450 phenotyping has been a valuable research tool and a way of assessing the genetic basis of metabolic capacity. Technique depends on estimating metabolic capacity based on conclusions drawn from another probe drug. Phenotyping allows estimation of the total influence of drug interactions, genetic polymorphisms, hepatic diseases and other factors altering pharmacokinetics. This requires the use of selective substrates for specific cytochrome enzymes. Recently some phenotyping methods are becoming widely used especially for the in vivo evaluation of multiple cytochrome enzymes by using probe cocktails. () Key words: phenotyping, probe drugs, cytochrome P450 GĠRĠġ ken, %30-50 si ya tedaviye yanıt vermemekte, ya da günlük yaģamın akıģını bozacak Ģiddetli Farmakoterapinin yetersiz ve/veya pahalı olduğu, psikiyatrik bozukluklar gibi birden çok gene farmakoterapi ile en doğru ilacın en doğru tera- yan etkilere maruz kalmaktadır. 2 Bireye özgü ve çevresel etkene bağlı hastalıklarda tedavinin bireyselleģtirilmesi özel öneme sahiptir. 1 artırılması, yan etkilerin ve etkileģimlerin Ģiddepötik dozda uygulanması, tedavinin etkinliğinin Tedavi edilen psikiyatrik hastaların %35-45 i tinin saptanması ve olası advers ilaç reaksiyonlarının öngörülebilmesi hedeflenir. 3,4 tedaviye yanıt verip günlük yaģama dönebilir- 1 Yrd.Doç.Dr., Üsküdar Üniversitesi, NPĠstanbul Hastanesi, Ġstanbul 2 Prof.Dr., Üsküdar Üniversitesi, Feneryolu SUAM, Ġstanbul YazıĢma Adresi / Correspondence address: Yrd.Doç.Dr. Gökben HIZLI SAYAR, NPĠstanbul Hastanesi, Alemdağ Cad. Site Yolu No.29, Ümraniye/Ġstanbul gokben.hizlisayar@uskudar.edu.tr GeliĢ tarihi: , Kabul tarihi: , doi: /apd.42867

2 Hızlı Sayar ve ark. 359 Psikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılan çoğu ilacın metabolizmasında önemli rol oynayan CYP2D6 enzimini kodlayan gendeki polimorfizm ve çevresel etkenler bu bozuklukların tedavisi sırasında görülen ilaç yanıtsızlığı ve yan etkilerinde önemli rol oynayan iki bileģendir. 5-7 Genetik etkenler ilaç yanıtındaki değiģimin en az %20-40 ından ve yan etkilerin de %50 sinden sorumlu tutulmaktadır. 8 Sitokrom P450 enzim sisteminde (CYP) meydana gelen genotipik farklılıklar veya bu enzim sisteminin çevresel etkenler, besinler veya diğer ilaçlar tarafından indüksiyonu veya inhibisyonu sonucu meydana gelen fenotipik değiģiklikler merkezi sinir sistemine etkili psikotrop ilaç metabolizmasını önemli ölçüde etkilemektedir. 2 Türkiye de sitokrom p450 sistemi üzerinden etkileģime giren ilaç kombinasyonlarının kullanım sıklığını inceleyen araģtırmalar yapılmıģ ve psikotrop içeren reçetelerin %5.27 sinin etkile- Ģim olabilecek kombinasyon içerdiği saptanmıģtır. 9 Bu etkileģim kullanılan psikotrop ilaçların ilaç kan düzeyinin tedavisel aralığın dıģında kalmasına neden olarak hastada tedaviye direnç veya sıklığı ve Ģiddeti artmıģ yan etki olarak karģımıza çıkmaktadır. Farmakoterapiden en uygun sonucu elde edebilmek ve kiģiye özgü tedaviyi amacı ile kullanılabilecek yöntemler, tedavisel ilaç kan düzeyi ölçümü (Therapeutic Drug Monitoring-TDM), fenotipleme ve genotiplemedir. TDM ile ilaç plazma konsantrasyonu, fenotipik analizlerle ilaç metabolizmasında rol oynayan enzimlerin aktiviteleri; genotipik analizlerle ise enzim, taģıyıcı protein, reseptörde oluģmuģ polimorfizmler saptanmaya çalıģılır. 10 Fenotipleme ile biyolojik sıvılarda enzim düzeyleri, genotipleme ile DNA baz dizilimlerindeki farklılıklar belirlenir. Ġlaç metabolize edici enzimlerdeki genetik değiģimler ilaç metabolizması açısından fenotipik deği- Ģimler olarak karģımıza çıkmaktadır. Fenotipleme Fenotipin belirlenmesi genetik, çevresel ve endojen etkenlerin enzim aktivitesi üzerine etkilerinin toplamını yansıttığı için, klinik uygulamada kullanıma oldukça uygun bir bilgi sağlar. 10 Örneğin, CYP2D6 enzimine ait genotipleme, ilaç metabolizması açısından değerlendirildiğinde çok önemli bir veri olsa da, enzim aktivitesini göstermesi açısından tek baģına yeterli değildir. Genotipleme sonucuna göre normal metabolizör olan bir kiģi, enzim indüksiyonu yapan bir ilaç kullandığı durumda hızlı metabolizör fenotipine sahip olacaktır. Genotipleme sonucu, hastada görülen klinik fayda veya yan etkiler ile uyumsuzsa veya yapılan TDM sonuçları ile çeliģkili ise, CYP sistemi enzimlerinin çalıģma durumunun fenotipleme ile kontrol edilmesinde fayda vardır. CYP2D6 enzim aktivitesi ile ilgili yapılan bir ileriye dönük çalıģmada, 11 enzimin fenotip ve genotip çalıģmaları sonuçlarının uyumlu olduğunu bulunmuģ olsa da, bazen bu uyum bozulabilmektedir. Bunun nedeni CYP2D6 enziminin 70 den fazla alelinin bulunması ve bu alellerin hepsinin genotiplemesinin oldukça güç ve masraflı olmasıdır. Bu nedenle rutin testlerde anahtar rol oynayabilecek, en sık görülen alellere tanı konulmaktadır. 12 Psikiyatride Tedavisel Ġlaç Kan Düzeyi Ölçümü Kılavuzuna (2011) göre Ģu durumlarda CYP genotip incelemesi önerilmektedir: Oldukça farklı metabolizması olan bir substrat kullanılıyorsa, 2. Tedavisel penceresi dar olan ilaçlar kullanılıyorsa ve genetik farklılıkların toksik etki yapma riski fazlaysa, 3. KiĢide kullanmakta olduğu ilacın veya ilaç metabolitinin olağan dıģı plazma konsantrasyonu varsa ve genetik etkenlerin sorumlu olduğu düģünülüyorsa, 4. KiĢinin yaģamı boyunca tedaviye gerek duyacağı kronik bir hastalığı varsa. Uygun ilacı ve kiģiye uygun dozu saptamada kullanabileceğimiz fenotiplemenin ve genotiplemenin birbirlerine göre sınırlılıkları ve üstünlükleri Çizelge 1 de özetlenmiģtir. Genotipleme ile enzim aktivitesinin genetik alt yapısı ölçülür, bu nedenle genotip çalıģması iģlevsel enzim aktivitesini ölçen fenotip çalıģmasının bir ön aģamasıdır. CYP enzim aktivitesi, genetik etkenler dıģında çevresel etkenlerden de etkileneceği için, fenotipleme ilaç metabolizmasının değerlendirilmesinde ve izlenmesinde daha faydalı olacaktır. 14 Fenotipleme yöntemleri Fenotiplemede en uygun yöntem hücrede enzim aktivitesinin doğrudan ölçümüdür. Ancak, farmakogenetikte önemli çoğu enzim hücrelerde ölçülebilir düzeyde bulunmaz veya hiç sentezlenmez. Bu nedenle ilaç metabolizmasından sorumlu enzimlerin fenotiplerinin belirlenmesinde dolaylı analizler kullanılır. 14,15 Fenotip çalıģmaları tek veya kokteyl uygulamaları Ģeklinde olan ölçüm maddesi (prob ilaç) kullanımı gerektirir. Ölçüm maddesinin vücuda alınması sonrasında, vücut sıvılarında ölçüm maddesinin metabolitlerinin ana metabolite oranı ile enzim aktivitesi ölçülür. 16 Ölçüm yüksek performans likit kromatografi (HPLC, high-per- Anadolu Psikiyatri Derg 2014; 15:

3 360 Psikiyatride sitokrom P450 fenotiplemesinin kullanımı Çizelge 1. Fenotipleme ve genotiplemenin birbirlerine karģı sınırlılıkları ve üstünlükleri Fenotipleme Üstünlükleri: 1. Metabolik kapasiteyi öngörür. 2. Ġlaç etkileģimleri, komorbid hastalıklar, sigara kullanımı gibi metabolik değiģimlerin etkisini gösterir. Sınırlılıkları: 1. Hedeflenen ilacın değil, verilen ölçüm maddesinin metabolizması yorumlanmaktadır. 2. Ölçüm maddesi verildikten belirli bir süre sonra kan örneği alma- idrar toplama gerektirir. 3. KiĢinin metabolizmayı değiģtirecek yeni bir hastalığı, ilaç kullanımı vb. olursa fenotipleme sonucu değiģecektir. Genotipleme Üstünlükleri: 1. Ölçüm için ek madde verilmesine gerek yoktur. 2. Veri bir kan örneği alınarak kolay toplanır. 3. Ölçülen ilacın metabolizmasından etkilenmez. 4. Sonuç ömür boyu geçerli kalacaktır. Sınırlılıkları: 1. Gen mutasyonlarının çokluğu nedeni ile sonuç özgül değildir. 2. Tüm genotip bilinse bile fenotipik değiģimler olabilir. formance liquid chromatography) veya likit kromatografi-kütle spektrometri (LC/MC, liquid chromatography-mass spectrometry) ile yapılır. Tek ölçüm maddesi uygulamasında verilen ilacın metabolizmasına bakılarak tek CYP enzim sistemi hakkında bilgi edinilir. CYP enzim aktivitesi, karaciğer hastalıklarına bağlı olarak önemli ölçüde değiģtiğinden, ölçüm maddesi uygulamaları ile bu organın iģlevi de belirlenebilir. 17 En sık kullanılan tek ölçüm maddesi yöntemleri Çizelge 2 de özetlenmiģtir. Çizelge 2. CYP enzim aktivitesi fenotiplemesinde kullanılan ölçüm maddeleri CYP2D6 Dekstrometorfan, debrizokin CYP 1A2 Kafein, teofilin, melatonin CYP 2C9 Tolbutamid, warfarin, diklofenak, losartan, flurbiprofen CYP 3A4 Deksametazon, kinin, eritromisin, midazolam, omeprazol CYP 2C19 Omeprazol, mefenitoin CYP2D6 fenotipleme Psikiyatri kliniğinde kullanılan birçok ilaç CYP2D6 tarafından metabolize edilmektedir. Türk toplumunun CYP2D6 etkinliği bakımından %2 yavaģ metabolizör ve %8 ultra hızlı metabolizör olduğu bildirilmiģtir. 18 Dolayısı ile toplumun %10 kadarı ilaç yan etkileri veya yetersiz ilaç tedavisi bakımından risk altındadır. CYP2D6 enzim aktivitesi oral tek doz dekstrometorfan (DEX) alımı sonrasında idrarda dekstrometorfanın metaboliti dekstorfana (DOR) oranı ile ölçülür. 19,20 DEX/DOR oranına göre, CYP2D6 enzim aktivitesi yavaģ metabolizör (PM), ara (intermediate) metabolizör (IM), normal metabolizör (EM) ve ultra hızlı metabolizör (UM) olmak üzere dört tip fenotip oluģturulur. 21,22 Ağızdan 30 mg tek doz DEX alımından sonra hastadan sekiz saatlik idrar toplanır. Ġdrarda DEX/DOR oranı den küçük ise kiģi hızlı metabolizör, arasında ise normal metabolizör, arasında ise ara metabolizör ve 0.3 den fazla ise yavaģ metabolizör olarak değerlendirilir. 23,24 Sekiz saatlik idrar toplamak psikiyatri hastaları için zor olabilir. Ancak plazmada DEX/DOR molar konsantrasyonun az olması nedeni ile idrarda bakılması gerekmektedir. CYP2D6 fenotiplemesi için debrizokin de ölçüm maddesi olarak kullanılabilir. 25,26 CYP1A2 fenotipleme CYP1A2, sitokrom enzim sisteminin %13 ünü oluģturmaktadır. CYP1A2 substratı olan baģlıca psikotrop ilaçlar amitriptilin, klomipramin, klozapin, duloksetin, fluvoksamin, haloperidol, mirtazapin, olanzapine olarak sıralanabilir. Kafein

4 Hızlı Sayar ve ark. 361 (1,3,7-trimetildimetilksantin=137X) en sık kullanılan fenotip ajanıdır. 27 Kafein birincil olarak CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve üç ana metaboliti vardır: Theobromine (3,7-dimetilksantin=37X), paraksantin (1,7-dimetilksantin=17X) ve teofilin (1,3-dimetilksantin=-13X). CYP1A2 fenotiplemesi için 48 saat alkol, kafein, greyfurt suyu içermeyen diyet sonrası ağızdan 200 mg kafein alınır ve sekiz saatlik idrar toplanır. 28 Bir çalıģmada 200 mg ağızdan kafein alımı sonrasında toplanan dört saatlik idrarda 17X/137X, yani paraksantin/kafein oranının hızlı metabolizörlerde 1.85 in üzerinde, yavaģ metabolizörlerde ise 1.85 in altında olduğu bildirilmiģtir. 29 Plazma ve tükrükte de kafein metabolizması araģtırılsa da, kafein metabolitlerinin idrarda ölçümü CYP1A2 fenotiplemesi için altın standart olarak kabul edilmiģtir. Teofilin ve melatonin de CYP1A2 fenotiplemesi kullanılan ölçüm maddelerindendir. 30 CYP2C9 fenotipleme CYP2C9 özellikle antikoagülanların ve fenitoin gibi tedavisel aralığı dar olan ilaçların metabolizmasından sorumludur. 31 CYP2C9 substratı olan psikotrop ilaçlar arasında psikiyatri kliniklerinde sıklıkla kullanılan amitriptilin, fluoksetin ve sertralin bulunur. CYP2C9 fenotiplemesinde en sık kullanılan ölçüm maddesi tolbutamiddir. 32 Alternatif olarak losartan ve warfarin kullanımına iliģkin çalıģmalar da vardır. Losartan, bir seçici anjiotensin reseptör antagonistidir. Losartan CYP2C9 tarafından aktif metaboliti olan E e okside olması nedeni ile CYP2C9 için bir ölçüm maddesi olarak kullanılmaktadır. 33 Ayrıca diklofenak ve flurbiprofen de CYP2C9 fenotiplemesi için ölçüm maddesi olarak kullanılabilir. 34 Yakın zamanda Daali ve arkadaģları, CYP2C9 fenotiplemesinde prob madde olarak flurbiprofen kullandıkları ve kurutulmuģ kan damlası analizi ile baģarılı sonuçlar almıģlardır. KurutulmuĢ kan damlası analizi, zorlu idrar toplama ya da kan alma aģamasını kolaylaģtırdığı gibi, örneği saklama ve transfer etme maaliyetlerini de düģürmüģtür. 35 CYP3A4 fenotipleme CYP3A4 substratı olan psikotroplar arasında alprazolam, amitriptilin, aripiprazol, buspiron, karbamazepin, sitalopram, klomipramin, klozapin, essitalopram, haloperidol, mirtazapin, paroksetin, pimozid, risperidon, sertralin, trazodon, venlafaksin, ziprasidon, zolpidem yer alır. En sık kabul edilen fenotipleme yöntemi eritromisin nefes testidir. 36 Bu yöntemde bazal nefes örneği alınan hastaya damardfan 14 C ile iģaretlenmiģ eritromisin verilir. Yirmi dakika sonra hastanın bir balonu nefesi ile ĢiĢirmesi istenir. Balondaki CO 2 içinde 14 C miktarı saptanır. CYP3A4 fenotiplemesi için bir diğer yöntem midazolam kullanmadır. 37 Damardan midazolam hepatik CYP3A4 fenotiplemesinde, oral midazolam ise intestinal CYP3A4 fenotiplemesinde ölçüm maddesi olarak kullanılır. Omeprazol ile iki metaboliti olan hidroksiomeprazol ve omeprazol sulfoneoranları kullanılarak da CYP3A4 fenotip çalıģması yapılabileceği bildirilmiģtir. 38 Aynı zamanda ölçüm maddesi olarak deksametazon verildikten sonra idrarda 6-betahidroksideksametazon ve değiģmeden atılan deksametazonun oranına bakılması da CYP3A4 fenotiplemesi için kullanılabilir. 39 CYP2C19 fenotipleme CYP2C19 substratı olan baģlıca psikotrop ilaçlar, sitalopram, klomipramin, diyazepam, essitalopram, fluoksetin, sertralindir. Mefenitoin, CYP2C19 fenotip değerlendirmesi için en çok kullanılan ölçüm maddesidir. 40 Omeprazol da CYP2C19 enzim aktivitesinin değerlendirilmesi için kullanılabilir. 41 Ağızdan 20 mg omeprazol verilmesinden üç saat sonra idrarda omeprazol/hidroksiomeprazol oranı ölçülür. Oran 0.12 altındaysa kiģi CYP2C19 için ultra hızlı metabolizör, oran 4 ün üzerindeyse yavaģ metabolizör olarak değerlendirilir. 42 Ölçüm maddesi kullanımı gerektiren uygulamalar dıģında, TDM fenotip değerlendirmesi için dolaylı bir yöntem olarak kullanılabilir. 1990'lardan itibaren TDM, fenotipleme ve genotiplemeye ek olarak tedavinin kiģiye özel tıp uygulamalarında önemli bir araç haline gelmiģtir. Düzenli ilaç kullanan hastada, ilaç plazma kararlı düzeyine ulaģtıktan sonra alınan kan örneği ile plazma konsantrasyonu saptanır. Hastanın klinik yanıtına ve yan etkilere iliģkin hekim gözlemi ile TDM sonucu bir arada kullanılarak tedavi optimize edilmeye çalıģılır. Haloperidol, perfenazin, flufenazin, amisulprid, klozapin, olanzapin ve risperidon için ilaç plazma düzeyi ve tedaviye yanıt arasındaki iliģkinin güçlü olduğu bildirilmiģtir. 13 Risperidon plazma düzeyi ve CYP2D6 fenotipi arasında güçlü bir iliģki olduğu ve risperdion kullanan hastada risperidon TDM sonucunun CYP2D6 için bir fenotip değerlendirmesi sağlayabileceği de vurgulanmıģtır. 43 Kokteyl uygulama Tek prob ilaç ile tek izoenzime ait fenotiplemenin yapıldığı durumlarda, birden fazla izoenzim Anadolu Psikiyatri Derg 2014; 15:

5 362 Psikiyatride sitokrom P450 fenotiplemesinin kullanımı için substrat olan ilaçlar ile ilgili sağlıklı bilgi edinilemez. Bu sorunun üstesinden gelinebilmesi için çoklu enzim aktivitesinin eģ zamanlı incelendiği fenotipleme yöntemlerine ihtiyaç duyulur. 44 Birden çok ölçüm maddesinin verilmesi ile birden çok enzim sisteminin aktivitesinin değerlendirilmesi kokteyl uygulama olarak adlandırılmıģtır. Kafein ve klorzoksazon, CYP 1A2 ve CYP 2E1 enzim sisteminin fenotiplemesinde kullanılan standart ölçüm maddeleridir. Diğer enzimler için kullanılan ölçüm maddeleri ise kokteyller arasında farklılıklar gösterir. Frye ve arkadaģlarının, Pittsburgh kokteyli içinde kafein, klorzoksazon, dapson, debrizokin ve mefenitoin hep birlikte in vivo uygulanır ve CYP izoenzimlerinden, 1A2, 2E1, 3A, 2D6 ve 2C19 enzim fenotipini gösterir. Dekstrometorfan ve kafein kombinasyonu da CYP2D6 ve N-asetiltransferaz-2 (NAT-2) fenotipi için ölçüm ilacı olarak bildirilmiģtir. 45 Kafein, klorzoksazon, mefenitoin, metoprolol, midazolam kokteyli CYP1A2, CYP2E1, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 için geniģ bir fenotipleme kokteyli olarak kullanılmaktadır mg kafein, 125 mg tolbutamid, 20 mg omeprazol, 30 mg dekstrometorfan ve 2 mg midazolam içeren bir baģka kokteylin ise CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 enzim aktivitesi için ölçüm maddesi olarak kullanıldığı bildirilmiģtir. 47 Tek uygulama ile birden fazla enzim sistemi hakkında bilgi vermesi avantajı olsa bile, çoklu uygulamalar ilaç etkileģimleri açısından çok tercih edilmemektedir. En sık kullanılan fenotipleme kokteyllerinden bazıları ve içerikleri Çizelge 3 te verilmiģtir Çizelge 3. Sık kullanılan fenotipleme kokteylleri ve içerikleri Kokteyl adı Enzim ve ölçüm maddesi Inje kokteyli 37 Pittsburgh kokteyli 45 Ghassabian ve ark. 48 Karolinska kokteyli 49 CYP1A2-93 mg kafein, CYP2C19-20 mg omeprazol, CYP2D6-30 mg dekstrometorfan, CYP2C9-30 mg losartan, CYP3A4-2 mg midazolam CYP1A2-100 mg kafein, CYP2C mg mefenitoin, CYP2D6-10 mg debrizokin, CYP2C9-50 mg flurbiprofen, NAT2-100 mg dapson, CYP2E1-250 mg kloroksazon CYP1A2-100 mg kafein, CYP2C19-20 mg omeprazol, CYP2D6-30 mg dekstrometorfan, CYP2C9-25 mg losartan, CYP3A4-2 mg midazolam CYP1A2-100 mg kafein, CYP2C19-20 mg omeprazol, CYP2D6-10 mg debrizokin, CYP2C9-25 mg losartan, CYP3A4-250 mg kinin GW kokteyli 50 CYP1A2-100 mg kafein, CYP2C19-25 mg mefenitoin, CYP2D6-250 mg debrizokin, CYP2C9-10 mg diklofenak, CYP3A4-2 mg midazolam SONUÇ Özellikle tedavisel aralığı dar olan ilaçlar için tedavi etkinliğini sağlayabilmek, yan etkileri en aza indirebilmek için farmakolojik tedavinin kiģiye özel uygulanması gereklidir. Sitokrom P450 enzimlerinin fenotiplemesi hem değerli bir araģtırma yöntemi, hem de metabolik kapasitesinin genetik temelinin değerlendirilmesi için bir araçtır. Teknik, bir prob ilaç kullanarak metabolik kapasitenin tahmin edilmesine dayanır. Fenotipleme ilaç etkileģimleri, genetik polimorfizmler, hepatik hastalıklar ve ilacın farmakokinetiğini etkileyebilecek diğer etkenlerin toplam etkisini gösterir. Bunun için fenotiplemede her bir sitokrom enzim sistemine özgü substratların kullanımı gereklidir. Son dönemde birden çok sitokrom enzim sisteminin in vivo değerlendirmesine olanak tanıyan ölçüm maddeleri kokteylleri ile fenotipleme kullanılmaya baģlanmıģtır. Fenotipleme uygulamasının bazı zorlukları vardır. Ölçüm maddesi verildikten sonra genellikle idrar toplamayı gerektirmesi, alınan biyolojik örnekte metabolitlerin ölçülmesi için ileri teknoloji gereksinimi, ölçüm maddesinin CYP enzim sisteminde bir substrat olması nedeni ile tedavide kullanılan ilaçla etkileģime giriyor olması, ilaç etkileģiminin önlenmesi için kimi durumlarda hastanın tedavi ilacının kesilme gereksinimi, bazı enzimler için ölçümden önce sigara-kafein alınmaması gereği bu zorluklar arasındadır. Psikiyatride klinik uygulamalarda tedavi kararlarının verilmesinde farmakogenetik incelemelerin yapılması ile tedavi yanıtlarında artıģ, gereksiz ilaç kullanımı ve yan etkilerde azalma olacaktır. Günümüzde tedaviyi optimize eden bu teknikler tedaviye dirençli, beklenmedik yan etkiler görülen veya yaģlılar ve çocuklar gibi özel gruplarda seçilmiģ olgularda kullanılmaktadır. Daha hızlı

6 Hızlı Sayar ve ark. 363 sonuç veren, basit uygulama olanağı olan, düģük maliyetli ve güvenli tekniklerin geliģtirilmesiyle fenotipleme ve diğer farmakogenetik uygulamalar, psikiyatri uygulamasında kendilerine daha fazla yer bulacaktır. KAYNAKLAR 1. Gervasini G, Benítez J, Carrillo JA. Pharmacogenetic testing and therapeutic drug monitoring are complementary tools for optimal individualization of drug therapy. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66: Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, et al. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry 2004; 9: Çetin M. Psikiyatrik uygulamada ilaç etkileģimleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999; 9: Arıcıoğlu F, Çetin M. Psikiyatride bireye özgü tedavi: Belki biraz eski veya biraz yeni, ama geleceğin tedavisi. BCP 2010; 20: De LeonJ. The crucial role of the therapeutic window in understanding the clinical relevance of the poor versus the ultrarapid metabolizer phenotypes in subjects taking drugs metabolized by CYP2D6 or CYP2C19. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: Wehmeier PM, Gebhardt S, Schmidtke J, Remschmidt H, Hebebrand J, Theisen FM. Clozapine: weight gainin apair of monozygotic twins concordant for schizophrenia and mild mental retardation. Psychiatry Res 2005; 133: Coutts RT, Urichuk LJ. Polymorphic cytochromes P450 and drugs used in psychiatry. Cell Mol Neurobiol 1999; 19: Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenetics: an opportunity for a safer and more efficient pharmacotherapy. J Intern Med 2001; 250: Demet MM, Deniz F, ġimģek E, TaĢkın EO, Deveci A. Psikotrop ilaç yazılma sıklığı ve ilaç etkileģimleri: sitokrom P450 sistemi. BCP 2003; 13: Daly AK. Development of analytical technology in pharmacogenetic research. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369: Kirchhener J. The CYP2D6 activity score translating gynotype information into aqualitative measure of phenotype. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: Kirchheiner J. CYP2D6 phenotype prediction from genotype: Which system is the best? ClinPharmacol Ther 2008; 83: Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, Conca A, Dietmaier O, Egberts K, et al. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: Update Pharmacopsychiatry 2011; 44: Streetman DS, Bertino JS, Nafziger AN. Phenotyping of drug-metabolizing enzymes in adults: a review of in-vivo cytochrome P450 phenotyping probes. Pharmacogenetics 2000; 10: Schmitz G, Aslanidis C, Lackner KJ. Pharmacogenomics: implications for laboratory medicine. Clinica Chemica Acta 2001; 308: Zaigler M, Tantcheva-Poor I, Fuhr U. Problems and perspectives of phenotyping for drug-metabolizing enzymes in man. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38: Tanaka E. Clinical importance of non-genetic and genetic cytochrome P450 function tests in liver disease. J Clin Pharm Ther 1998; 23: Aynacıoğlu ġ. Psikiyatrik hastalıkların ilaçlarla tedavisinde farmakogenetiğin önemi. Klinik Psikiyatri 2001; 4: Daali Y, Cherkaoui S, Doffey-Lazeyras F, Dayer P, Desmeules JA. Development and validation of a chemical hydrolysis method for dextromethorpan and dextorphan determined in urine samples: activity in fibromyalgia. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2008; 861: Rebsamen MC, Desmeules J, Daali Y, Chiappe A, Diemand A, Rey C, et al. The Amplichip CYP450 test: Cytochrome P450 2D6 genotype assessment and phenotype prediction. Pharmacogenomics 2009; 9: Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum MU, Zanger M, S. Raimundo, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369: Gaedigk A, Simon SD, Pearce RE, Bradford LD, Kennedy MJ, Leeder JS. The CYP2D6 activity score: Translating genotype information into a qualitative measure of phenotype. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: Schmid B, Bircher J, Preisig R, Küpfer A. Polymorphic dextrometorphan metabolism: cosegregation of oxidative O-demethylation with debrisoquin hydroxylation. Clin Pharmacol Ther 1985; 38: Lutz U, Völkel W, Lutz RW, Lutz WK. LC-MS/MS analysis of dextromethorphan metabolism in human saliva and urine to determine CYP2D6 phenotype and individual variability in N-demethylation and glucuronidation. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2004; 813: Ito T, Kato M, Chiba K, Okazaki O, Sugiyama Y. Estimation of the interindividual variability of cytochrome 2D6 activity from urinary metabolic ratios in the literature. Drug Metab Pharmacokinet 2010; 25: Anadolu Psikiyatri Derg 2014; 15:

7 364 Psikiyatride sitokrom P450 fenotiplemesinin kullanımı 26. Llerena A, Dorado P, Penas-Lledo EM. Pharmacogenetics of debrisoquine and its use as a marker for CYP2D6 hydroxylation capacity. Pharmacogenomics 2009; 10: Fuhr U, Rost KL. Simple and reliable CYP1A2 phenotyping by the paraxanthine/caffeine ratio in plasma and in saliva. Pharmacogenetics 1994; 4: Carrillo JA, Christensen M, Ramos SI, Alm C, Dahl ML, Benitez J. Evaluation of caffeine as an in vivo probe for CYP1A2 using measurements in plasma, saliva, and urine. Ther Drug Monit 2000; 22: Han XM, Ou-Yang DS, Lu PX, Jiang CH, Shu Y, Chen XP, et al. Plasma caffeine metabolite ratio (17X/137X) in vivo associated with G-2964A and C734A polymorphisms of human CYP1A2. Pharmacogenetics 2001; 11: Takata K, Saruwatari J, Nakada N, Nakagawa M, Fukuda K, Tanaka F, et al. Phenotype-genotype analysis of CYP1A2 in Japanese patients receiving oral theophylline therapy. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: Schwarz UI. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C9 gene. Eur J Clin Invest 2003; 33: TakaVeronese ME, Miners JO, Randles D, Gregov D, Birkett DJ. Validation of the tolbutamide metabolic ratio for population screening with use of sulfaphenazole to produce model phenotypic poor metabolizers. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: Yasar U, Forslund-Bergengren C, Tybring G, Dorado P, Llerena A, Sjöqvist F, et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: Miners OJ. Evolution of drug metabolism: Hitchhiking the technology bandwagon. Clin Exp Pharm Physiology 2002; 29: Daali Y, Daali Y, Samer C, Déglon J, Thomas A, Chabert J, et al. Oral flurbiprofen metabolic ratio assessment using a single-point dried blood spot. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: Chiou WL, Jeong HY, Wu TC, Ma C. Use of erythromycin breath test for in vivo assessment of cytochrome P450 IIIA activity and dosage individualization. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: Ryu JY, Song IS, Sunwoo YE. Development of the Inje Cocktail for high-throughput evaluation of five human cytochrome P450 isoforms in vivo. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: González HM, Romero EM, Chavez Tde J, Peregrina AA, Quezada V, Hoyo-Vadillo C. Phenotype of CYP2C19 and CYP3A4 by determination of omeprazole and its two main metabolites in plasma using liquid chromatography with liquid liquid extraction. Journal of Chromatography B. 2002; 780: Puisset F, Chatelut E, Dalenc F, Busi F, Cresteil T, Azéma J, et al. Dexamethasone as a probe for docetaxel clearance. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54: Tamminga WJ, Wemer J, Oosterhuis B, Wieling J, Touw DJ, de Zeeuw RA, et al. Mephenytoin as a probe for CYP2C19 phenotyping: effect of sample storage, intra-individual reproducibility and occurrence of adverse events. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: Chang M, Dahl ML, Tybring G, Götharson E, Bertilsson L.Use of omeprazole as a probe drug for CYP2C19 phenotype in Swedish Caucasians: comparison with S-mephenytoin hydroxylation phenotype and CYP2C19 genotype. Pharmacogenetics 1995; 5: Gonzalez HM, Romero EM, Peregrina AA, de J Chávez T, Escobar-Islas E, Lozano F, et al. CYP2C19- and CYP3A4-Dependent omeprazole metabolism in west Mexicans. J ClinPharmacology 2003; 43: De Leon J, Wynn G, Sandson NB. The pharmacokinetics of paliperidone versus risperidone. Psychosomatics 2010; 51: Samer CF, Ing Lorenzini K, Rollason V, Daali Y, Desmeules JA. Applications of CYP450 testing in the clinical setting. Mol Diagn Ther 2013; 17: Frye RF, Matzke GR, Adedoyin A, Porter JA, Branch RA. Validation of the five-drug Pittsburgh cocktail approach for assessment of selective regulation of drug-metabolizing enzymes. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: Zhu B, Ou-Yang DS, Chen XP, Huang SL, Tan ZR, He N, et al. Assessment of cytochrome P450 activity by a five-drug cocktail approach. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: Wohlfarth A, Naue J, Lutz-Bonengel S, Dresen S, Auwärter VJ. Cocktail approach for in vivo phenotyping of 5 major CYP450 isoenzymes: development of an effective sampling, extraction, and analytical procedure and pilot study with comparative genotyping. Clin Pharmacol 2012; 52: Ghassabian S, Chetty M, Tattam BN, Glen J, Rahme J, Stankoviç Z, et al. A high-throughput assay using liquid chromatography-tandem mass spectrometry for simultaneous in vivo phenotyping of 5 major cytochrome P450 enzymes in patients. Ther Drug Monit 2009; 31: Christensen M,Andersson K, Dalen P, Mirghani RA, Muirhead GJ, Nordmark A, et al. The Karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: Scott RJ, Palmer J, Lewis IA, Pleasance S. Determination of a 'GW cocktail' of cytochrome P450 probe substrates and their metabolites in plasma and urine using automated solid phase extraction and fast gradient liquid chromatography tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 1999; 13: