Her tablet, 1 mg rasajilin'e eģdeğer 1.56 mg rasajilin mesilat içerir.

Transkript

1 Azilect 1 mg TabletFormülü: Her tablet, 1 mg rasajilin'e eģdeğer 1.56 mg rasajilin mesilat içerir. Farmakolojik özellikleri: Farmakodinamik özellikleri: Rasajilin, yeni antiparkinson sınıfına dahil ilaçlardan biridir ve kombine etki mekanizmasına sahiptir: rasajilin, hem ana ilaç hem de ana metaboliti olan 1-aminoindan yoluyla nöroprotektif etki gösterir ve rasajilinin selektif irreversibl monoamin oksidaz tip B'yi (MAO- B) inhibe edici etkisi vardır. Rasajilinin güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiģtir. Rasajilinin MAO-B inhibitör etkisinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artıģa neden olduğu ve antiparkinson etkisinin kısmen buna bağlı olduğu düģünülmektedir. YükselmiĢ dopamin düzeyi ve sonrasında artmıģ dopaminerjik etkinliğin, Rasajilinin dopaminerjik motor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, yüksek dopamin düzeyi ve sonrasında artmıģ dopaminerjik etkinliğinden kaynaklanmıģ olmalıdır. Rasajilin hem in vivo hem de in vitro modellerde sinir hücrelerini de korumuģtur. Rasajilinin nöronlar üzerindeki koruyucu etkisi MAO-B inhibitör etkisinden bağımsızdır ve bu etkinin hastalığın ilerlemesi üzerinde yararlı etkileri olduğu kadar semptomatik etkileri de olabilir. Ana metabolit 1-aminoindan bir MAO-B inhibitörü değildir; ancak, rasajilinin deneysel modellerde görülen bozulmuģ motor ve kognitif iģlevler üzerindeki yararlı etkisine katkıda bulunmaktadır. Farmakokinetik özellikleri: Emilim: Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) yaklaģık 0.5 saatte ulaģır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaģık % 36'dır. Besinler rasajilinin Tmax değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birlikte alındığında Cmax ve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaģık % 60 ve % 20 oranlarında azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek baģına alınabilir. Dağılım: Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: rasajilinin dokuya bağlanması plazma proteinine bağlanmasından çok daha fazladır. 14C ile iģaretlenmiģ tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, radyoaktivitenin (rasajilin ve ilgili madde dahil) plazma protein bağlanması, uygulamadan 12 saat sonra yaklaģık % 60 ile % 70'dir. Biyotransformasyon: Rasajilin atılım öncesinde karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan etki eder: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil- 1 aminoindan ve 3-hidroksi-1-aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon. Ġn vitro deneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır ve CYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerinin konjügasyonunun, glükuronidleri sağlamak için ana eliminasyon yolu olduğu da görülmüģtür. Eliminasyon: 14C ile iģaretlenmiģ rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (% 62.6) ve sekonder olarak feçesle (% 21.8) eliminasyon gerçekleģmiģtir ve dozun toplam % 84.4'ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiģtir. Rasajilinin % 1'inden azı, idrar yoluyla değiģmemiģ ürün olarak atılmıģtır.

2 Doğrusallık: Rasajilin farmakokinetiği mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü saattir. Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Hafif düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve Cmax değerleri sırasıyla % 80 ve % 38 artmıģtır (bkz. uyarılar/önlemler). Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve Cmax değerleri sırasıyla % 568 ve % 83 artmıģtır (bkz. kontrendikasyonları). Böbrek bozukluğu olan hastalar: Hafif (KlR ml/dakika) ve orta düzeyde (KlR ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kiģilerdekine benzerdir. Endikasyonları: Azilect idiyopatik Parkinson hastalığının tedavisinde, monoterapi olarak (eģlik eden levodopa/dekarboksilaz inhibitörü tedavisi olmaksızın) veya adjuvan tedavi olarak (eģlik eden levodopa/dekarboksilaz inhibitörü tedavisi ile birlikte) endikedir. Kontrendikasyonları: Rasajilin mesilata veya yardımcı maddelerin herhangi birine karģı aģırı duyarlılık. Petidin veya monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile eģ zamanlı tedavi (bkz. ilaç etkileģmeleri ve diğer etkileģmeler). Orta ve Ģiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. kullanım Ģekil ve dozu). Uyarılar/önlemler: Rasajilin ile beraber fluoksetin veya fluvoksamin kullanımından kaçınmak gerekir (bkz. ilaç etkileģmeleri ve diğer etkileģmeler). Fluoksetin ve aktif metabolitinin uzun yarılanma ömürleri nedeniyle, fluoksetinin kesilmesiyle rasajilin ile tedaviye baģlanması arasında en az beģ hafta (yaklaģık 5 yarılanma ömrü) geçmelidir. Rasajilinin kesilmesi ve fluoksetin ile tedaviye baģlanması arasında en az 14 gün geçmelidir. Rasajilin ve dekstromorfan veya sempatomimetiklerin (nazal ve oral dekonjestanlar ile soğuk algınlığı ilaçları dahil) birlikte kullanılması önerilmez (bkz. ilaç etkileģmeleri ve diğer etkileģmeler). Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin tedavisine baģlarken dikkatli olmak gerekir (bkz. kullanım Ģekil ve dozu). Gebelik ve emzirme döneminde kullanım: Gebelik: Gebelik kategorisi B'dir. Gebelikte rasajilin kullanımına iliģkin klinik veri yoktur. Hayvan çalıģmaları; gebelik, cenin/fetüs geliģimi, doğum veya doğum sonrası geliģim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere iģaret etmemektedir. Gebe kadınlara reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Emzirme: Deneysel verilere göre, rasajilin prolaktin salımını inhibe etmektedir ve bu nedenle emzirmeyi inhibe edebilir. Rasajilinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelere rasajilin verirken dikkatli olmak gerekir. Araba ve makina kullanma yeteneğine etkileri:

3 Araba ve makina kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine iliģkin bir çalıģma yoktur. Yan etkiler/advers etkiler: Monoterapi: AĢağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarda (rasajilin grubu n=149, plasebo grubu n=151) yapılan plasebo kontrollü çalıģmalarda daha yüksek insidansla (plaseboya göre en az % 2 fark) bildirilen advers etkileri içermektedir. Advers etki insidansı, parantez içinde % olarak rasajilin ve plasebo sırasıyla verilmiģtir. Advers etkiler Ģu sıklık aralıklarına göre sıralanmıģtır: çok sık (>1/10), sık (>1/100, <1/10), seyrek (>1/1000, <1/100), ender (>1/10000, <1/1000), izole bildirimler dahil çok ender (<1/10000). Bir bütün olarak vücut: çok sık: baģ ağrısı (% % 11.9) sık: gribal sendrom (% % 0.7), hastalık hali (% % 0), boyun ağrısı (% % 0) Sindirim sistemi: sık: dispepsi (% % 4) Kas-iskelet sistemi: sık: artralji (% % 4) Sinir sistemi: sık: depresyon (% % 2) Özel duyular: sık: konjunktivit (% % 0.7) AĢağıdaki tıbben önemli advers etkiler, günde 1 mg rasajilin alan hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalıģmalarda daha yüksek insidansla (plaseboya göre en az % 2 fark) bildirilmiģtir: alerjik reaksiyon, ateģ, anjina pektoris, serebrovasküler hasar, miyokard infarktüsü, anoreksi, lökopeni, artrit, vertigo, rinit, kontakt dermatit, vezikülobüllöz döküntü, deri karsinomu ve üriner aciliyet. Adjuvan Tedavi AĢağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarda (rasajilin grubu n=380, plasebo grubu n=388) yapılan plasebo kontrollü çalıģmalarda daha yüksek insidansla (plaseboya göre en az % 2 fark) bildirilen advers etkileri içermektedir. Advers etki insidansı, parantez içinde % olarak rasajilin ve plasebo sırasıyla verilmiģtir. Advers etkiler Ģu sıklık aralıklarına göre sıralanmıģtır: çok sık (>1/10), sık (>1/100, <1/10), seyrek (>1/1000, <1/100), ender (>1/10000, <1/1000), izole bildirimler dahil çok ender (<1/10000). Bir bütün olarak vücut: sık: karın ağrısı (% % 1.3), kaza yaralanması (primer düģmeler) (% % 5.2) Kardiyovasküler sistem: sık: postürel hipotansiyon (% % 1.3) Sindirim sistemi: sık: konstipasyon (% % 2.1), kusma (% % 1.0) Metabolizma ve beslenme: sık: kilo kaybı (% % 1.5) Sinir sistemi: çok sık: diskinezi (% % 6.4) AĢağıdaki tıbben önemli advers etkiler, günde 1 mg rasajilin alan hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalıģmalarda daha yüksek insidansla (plaseboya göre en az % 2 fark) bildirilmiģtir: boyun ağrısı, anjina pektoris, serebrovasküler hasar, anoreksi, ağız kuruması, artralji, tenosinovit, anormal rüyalar, ataksi, distoni, deri melanomu ve döküntü.

4 Rasajilin ile yapılan klinik çalıģmalarda (diğer dozlarla yapılan veya plasebo kontrolü olmayan çalıģmalarda) bildirilen diğer önemli yan etkiler iki hastada ortaya çıkmıģtır: her ikisinde de rabdomiyoliz (her iki olgu da düģme ve uzamıģ immobilizasyonu takiben ortaya çıktı) ve antidiüretik hormonun (ADH) uygunsuz salımı. Bu olguların komplike yapısı patojenezlerinde, rasajilinin eğer varsa ne gibi bir rol oynadığını belirlemeyi imkansız kılmaktadır. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. Ġlaç etkileģmeleri ve diğer etkileģmeler: Hipertansif krizlere yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski olabileceğinden, rasajilin diğer MAO inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir (bkz. kontrendikasyonları). Petidin ve selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörlerinin eģ zamanlı kullanımında ciddi yan etkiler bildirilmiģtir. Rasajilin ve petidinin eģ zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. kontrendikasyonları). Klinik çalıģmalarda rasajilin ile birlikte selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar verilmiģtir (primer olarak amitriptilin, trazodon, sitalopram, sertralin ve paroksetin). Bununla birlikte; SSRI'lar, trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ve selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörlerinin eģ zamanlı kullanımında ciddi advers etkiler bildirilmiģtir. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, antidepresanlar dikkatle kullanılmalıdır. Rasajilinin farmakodinamik yarılanma ömrü ve fluoksetin ile aktif metabolitinin uzun farmakokinetik yarılanma ömürleri nedeniyle, klinik çalıģmalarda rasajilin ile fluoksetin beraber kullanılmadı. Bu sebeple, rasajilin ve fluoksetinin eģ zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. uyarılar/önlemler). Klinik çalıģmalarda rasajilin ve sempatomimetik ilaçlar beraber kullanılmamıģtır. Selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörleriyle sempatomimetik ilaçların eģ zamanlı kullanımında ilaç etkileģim bildirimleri olmuģtur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve sempatomimetiklerin (nazal ve oral dekonjestanlar ile soğuk algınlığı ilaçları dahil) eģ zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz. uyarılar/önlemler). Klinik çalıģmalarda rasajilin ve dekstrometorfanın beraber kullanılmasına izin verilmemektedir. Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eģ zamanlı kullanımında ilaç etkileģim bildirimleri olmuģtur. MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve dekstrometorfanın eģ zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz. uyarılar/önlemler). Adjuvan tedavi olarak kronik levodopa tedavisi almakta olan Parkinson hastalarında, levodopa tedavisinin rasajilin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı etkisine rastlanmamıģtır. Ġn vitro metabolizma çalıģmaları, rasajilinin metabolizmasından sorumlu olan ana enzimin P4501A2 (CYP1A2) olduğunu göstermiģtir. Rasajilin ve siprofloksasinin (CYP1A2'nin bir inhibitörü) birlikte uygulanması rasajilinin EAA değerini % 83 arttırmıģtır. Rasajilin ve teofilinin (CYP1A2'nin bir substratı) birlikte uygulanması her iki ürünün de farmakokinetiğini etkilememiģtir. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri rasajilinin plazma düzeylerini değiģtirebilirler ve bu sebeple dikkatle verilmeleri gerekir. Ġn vitro çalıģmalar, rasajilin terapötik konsantrasyonlarının P450 sitokrom izoenzimlerinin substratları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP4A) ile klinik olarak anlamlı bir etkileģime sebep olmasının beklenmediğini göstermiģtir. Rasajilin ve entakaponun eģ zamanlı uygulanması rasajilinin oral klerensini % 28 arttırmıģtır.

5 Tiramin/rasajilin etkileģimi: Tiraminle yapılan dört çalıģmanın (gönüllülerde ve Parkinson hastalarında) ve kan basıncının yemeklerden sonra evde monitorize edilmesinin (altı ay boyunca Tiramin kısıtlaması olmaksızın, levodopaya adjuvan tedavi olarak, günde 0.5 veya 1 mg rasajilin veya plasebo ile tedavi edilmiģ olan 464 hastanın) sonuçları ile tiramin kısıtlaması olmadan yürütülen klinik çalıģmalarda tiramin/rasajilin etkileģimine iliģkin hiç bir bildirimin olmayıģı; rasajilinin diyete bağlı tiramin kısıtlamaları olmadan güvenle kullanılabileceğini göstermektedir. Kullanım Ģekil ve dozu: Rasajilin, levodopa dekarboksilaz inhibitörü tedavisi olmaksızın veya birlikte, günde bir kez 1 mg dozunda oral olarak verilir. Besinlerle birlikte veya tek baģına alınabilir. YaĢlılar: YaĢlı hastalar için dozajda değiģiklik gerekli değildir. Çocuklar ve adolesanlar (<18 yaģ): Bu popülasyondaki güvenlik ve etkinlik bilinmediğinden tavsiye edilmez. Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Orta (Child-Pugh kategori B) ve Ģiddetli düzeyde (Child- Pugh kategori C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. kontrendikasyonları). Hafif (Child-Pugh kategori A) düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda rasajilin ile tedaviye baģlarken dikkatli olmak gerekir (bkz. uyarılar/önlemler). Böbrek bozukluğu olan hastalar: Böbrek bozukluğu için dozajda değiģiklik gerekli değildir. Doz aģımı halinde alınacak tedbirler: Klinik çalıģmalarda hiç bir doz aģımı olgusu bildirilmemiģtir. Teoride, doz aģımı anlamlı biçimde MAO-A ve MAO-B inhibisyonuna neden olabilir. Rasajilin, günde 20 mg alan sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek doz çalıģmasında ve günde 10 mg alan sağlıklı gönüllülerde yapılan bir on günlük çalıģmada iyi tolere edilmiģtir. Advers etkiler hafif veya orta düzeydedir ve rasajilin tedavisine bağlı değildir. Kronik levodopa tedavisinde olan ve günde 10 mg rasajilin ile tedavi edilen hastalarda yapılan bir doz titrasyonu çalıģmasında, tedavinin kesilmesinden sonra görülmeyen kardiyovasküler yan etkilere (hipertansiyon ve postürel hipotansiyon dahil) ait bildirimler olmuģtur. Bu semptomlar selektif olmayan MAO inhibitörleriyle gözlemlenenlere benzeyebilir. Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aģımı halinde hastalar monitorize edilmeli, uygun semptomatik ve destekleyici tedavi baģlatılmalıdır. Saklama koģulları: Azilect tablet 25 C'nin altında, oda sıcaklığında saklanmalıdır. Ticari takdim Ģekli ve ambalaj muhtevası: Kutuda Al/Al blisterde 30 tablet. Ruhsat sahibi:

6 Lundbeck Ġlaç Tic. Ltd. ġti. Mihribat Cad. No: 238 Martı ĠĢ Merkezi Kat 2 Kavacık Ġstanbul Ruhsat tarih ve numarası: /37 Üretim yeri: Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kfar-Saba Ġsrail REÇETE ĠLE SATILIR. SON GÜNCELLENME TARĠHĠ: