Kompleman ve Böbrek. Dr. Yaşar Çalışkan. İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Transkript

1 Kompleman ve Böbrek Dr. Yaşar Çalışkan İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 KOMPLEMAN SİSTEMİ

3 Kompleman Sistemi Fonksiyonları Hücre lizisi Opsonizasyon İnflamatuar yanıt aktivasyonu - Kemotaksi - Anafilotoksin İmmun komplekslerin temizlenmesi

4 Kompleman Aktivasyonu Sürekli aktiftir Diğer Aktivasyon Yolları C3 + H2O Mikroorganizmalar Antikor Mikroorganizmalar Alternatif yol Klasik Lektin Kompleman sisteminin sürekli aktif olduğu yoldur Kompleman mikroorganizmalar, antikorlar ve yabancı cisimler tarafından stimüle olur. Yaygın enfeksiyonlar (nezle, ÜSYE, diyare), gebelik, cerrahi operasyon, stres, egzersiz, travma Kompleman aktivitesinde daha fazla artış Walport MJ. N Engl J Med 2001;344: ; Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25: ; Hill A et al. Br J Haematol 2010;149:414-25

5 Kompleman Sisteminin Kontrolünde Rol Alan Doğal Proteinler Kompleman oluşumunu düzenlerler. Kompleman sisteminin aşırı aktivasyonunu önlerler. CFH, kompleman faktör H, CFI, kompleman faktör I; MCP, membran kofaktör protein; CFB, kompleman faktor B Noris M. N Engl J Med 2009;361: ; Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

6 Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361: Yanamadala V. Trends Mol Med 2010;16:69-76 Kompleman Aktivasyonu immun kompleksler Bakteri Karbohidrat, fikolinler her zaman aktif Klasik yol lektin yolu C3 alternatif yol C5a C4b2a C3bBb C5 aktivasyonu C3b Faktör B Faktör D MAC C3b C3b C3b YABANCI YÜZEY C3b Alternatif yolak C3 amplifikasyonu

7 Kompleman Sisteminin Düzenleyici Proteinler C1 inhibitörü C4bp C1 inhibitörü Faktör H Klasik Yol Lektin Yolu C3 Alternatif Yol C4b2a C3bBb Faktör I C3b Faktör H MAC CD59 ic3b CD46 CR1 C3b DAF (CD55) ic3b Faktör I DAF decay-accelerating factor

8 Kompleman Faktör H Ailesi 1q 1p 1q32 200Kb Kompleman aktivasyon gen bölgesinin düzenlenmesi CFH CFHR3 CFHR1 CFHR4 CFHR2 CFHR5

9 Kompleman Sistemi Hastalık gelişimi Kompleman sisteminin fizyolojik kontrolü DÜZENLEYİCİLER AKTİVATÖRLER Fonksiyon Kaybı Fonksiyon Kazanılması Bu denge ilgili genlerdeki mutasyonlar (nadir) ve/veya polimorfizmlerden etkilenir

10 Kompleman Aktivasyonu Sağlayan Proteinlerin Eksikliği Klasik yol C3 Terminal yol İnfeksiyon Kapsüllü bakteriler ile tekrarlayan infeksiyonlar örn: pnömokok, Haemophilus influenzae Tekrarlayan Neisseria infeksiyonları SLE-benzeri hastalık Vaskülit, glomerulonefrit

11 Kompleman Sisteminin Hiperaktivasyonu C1 inhibitör eksikliği [klasik yol bozuklukları] Terminal yol bozuklukları Alternatif yol bozuklukları renal trombotik mikroanjiyopati Atipik hemolitik üremik sendromu Herediter anjiyoödem Paroksismal noktürnal hemoglobinüri Yoğun birikim hastalığı

12 KOMPLEMAN İLİŞKİLİ BÖBREK HASTALIKLARI Membranoproliferatif Glomerülonefrit C3 Glomerülopatisi Atipik Hemolitik Üremik Sendrom İmmun kompleks Glomerülonefritleri Lupus Nefriti ANCA ilişkili vaskülitler Ig A Nefropatisi İskemi Reperfüzyon Hasarı

13 Membranoproliferatif Glomerülonefrit Mezangiokapiller veya lobüler glomerülonefrit Tüm GN in %7-10 u Asemp. hematüri nefritik-nefrotik send. RPGN Primer veya sekonder MPGN Primer MPGN Tip 1 %60-70 (subendotelyal birikim) Tip 2 %20-30 (DDD, intramembranöz birikim) Tip 3 % 5-10 (subendotelyal, intramembranöz veya subepitelyal birikim)

14 Membranoproliferatif Glomerülonefrit Büyük ve hiperselüler glomerül Mezangial proliferasyon ve endokapiller proliferasyon Kapiller duvar kalınlaşması, hücresel interpozisyon, çift kontur oluşumu Kapiller bölgenin lobüler belirginleşmesi Proliferatif (inflamatuar) faz Membran (onarma) fazı IF: Ig, kappa ve lambda hafif zincirler, C3 boyanması EM: Subendotelyal birikimler, hücresel interpozisyon ve yeni bazal membran oluşumu, çift kontur

15 Membranoproliferatif Glomerülonefrit MPGN histopatolojik tanı Ig aracılı MPGN (klasik kompleman yolu ile ilişkili) Ig birikiminin eşlik etmediği MPGN (alternatif kompleman yolu ) Biyopsi IF: Ig ve C3 ( 1+) 'C3 glomerülopatisi' C3 glomerulopatisi alternatif kompleman yolağındaki kalıtsal veya edinsel bozukluklar araştırılmalıdır. Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012; 366(12):

16 MPGN SINIFLAMASI Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012; 366(12):

17 İmmun Kompleks İlişkili MPGN Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012; 366(12):

18 Alternatif Yol İlişkili MPGN Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012; 366(12):

19 Ig Birikimi (-) MPGN (C3 GLOMERÜLOPATİSİ) Böbrek biyopsisi İF Ig (-) ve C3 birikimi (+) Işık mik. Mezangioproliferatif, membranoproliferatif ve endokapiller proliferatif; kresentler eşlik edebilir. Bu hastalığın altgrupları: Yoğun Birikim Hastalığı C3 Glomerülonefriti Kompleman faktör H ilişkili protein 5 nefropatisi Fakhouri F et al. Nat Rev Nephrol 2010; 6:

20 Ig (-) MPGN (C3 GLOMERÜLOPATİSİ) C3 glomerulopatisi Alternatif Kompleman Yolunun Aktivasyonu C3 glomerülopatisi histopatolojik bulguları saptandığında özellikle alternatif kompleman yolağındaki kalıtsal veya edinsel bozukluklar araştırılmalıdır.

21 Yoğun Birikim Hastalığı (DDD) Glomerüler bazal membranında elektron-yoğun osmiofilik birikimler Işık mikroskobi Heterojenik görüntüler EM osmiofilik şerit benzeri görünüm intramembranöz birikim 25% 18% Membranoproliferatif Kresentik 45% 12% Mesangial proliferasyon Akut proliferatif & eksüdatif Patrick Walker et al., Modern Pathology, 20; , 2007

22 Yoğun Birikim Hastalığı (DDD) Plazma kofaktör protein bozuklukları DÜZENLEYİCİ PROT. AKTİVATÖRLER Fonksiyon Kaybı FAKTÖR H Fonksiyon Kazanılması C3 Plazma düzenlenmesi Hücre yüzeyinde tanıma

23 Yoğun Birikim Hastalığı (DDD) Plazma kofaktör protein bozuklukları Plazma düzenlenmesi C3 nefritik faktör Hücre yüzeyinde tanıma C3 C3bBb Faktör H C3b B, D Antifaktör H

24 Pickering MC, D'Agati VD, Nester CM et al. Kidney Int. 2013; 84(6): C3 Glomerülonefriti C3 Glomerülonefriti kronik, SDBY ne ilerleyen bir hastalık (%50) C3GN tanı kriterleri: (1) proliferatif GN (IM) (2) C3 boyanması (2-3+ / 3+), Ig boyanması (0-1+ / 3+) (IF) (3) mesangial ve/veya kapiller duvarda elektron yoğun birikim (EM) EM de bazen düzensiz intramembranöz birkimler gözükebilse de osmiofilik ve şerit tarzında değil. %75 C3GN MPGN paterni ile birlikte

25 C3 Glomerülonefriti Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012;366: Pickering MC et al. Kidney Int. 2013; 84(6):

26 Pickering MC, D'Agati VD, Nester CM et al. Kidney Int. 2013; 84(6): C3 Glomerülonefriti Tüm yaş gruplarında görülebilir. Her iki cinste eşit. Nefritik-nefrotik bir tablo, HT, proteinüri ve hematüri Genellikle MPGN tip 1 ve post-infeksiyöz GN olarak tanı konulur. Tüm hastalarda kompleman sisteminin değerlendirilmesi önerilir. (En sık C3 Nefritik faktör) Genellikle serum C3, C4 N

27 Alternatif Kompleman Yolu

28 Alternatif Yolun Değerlendirilmesi Tarama testleri; Serum C3, C4, smac düzeyleri, APFA ve hemolitik assay Kalıtımsal/Genetik: Mutasyonlar C3 Faktör H, I, B MCP/CD46 CR1 CFHR proteinler Kazanılmış: Antikorlar C3NeF Faktör H Faktör B Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012;366:

29 Ig (-) MPGN (C3 GLOMERÜLOPATİSİ) Servais A et al. Kidney Int 2012; 82(4):

30 Ig (-) MPGN (C3 GLOMERÜLOPATİSİ) Erişkin Servais A et al. Kidney Int 2012; 82(4):

31

32 41 y, E, 2008 Renal tx, Nisan 2013 kr: 3.1 mg/dl, 8 g/g prtüri

33 Ailevi C3 glomerülonefriti CFH5R nefropatisi CFH-ilişkili protein 5 de mutasyon KLİNİK ÖZELLİKLER Otozomal Dominant Tekrarlayıcı mikroskobik hematüri Sinfarenjitik makroskobik hematüri atakları Erkek hastalarda SDBY ne ilerleme

34

35

36 Faktör H

37 Hücre membranı ile ilişkili kompleman sistemi Hücre membran yüzeyinde kompleman sistemi düzenleyicileri CR1 (CD35) MCP (CD46) DAF (CD55) Protektin (MAC inhibitörü, CD59) I ic3b C3b C3b CD46 (MCP) CD35 (CR1) Bb CD55 (DAF) C6 C7 C9 C5b C8 CD59 CR1, kompleman reseptör tip 1; DAF, geciktirici-hızlandırıcı faktör; MAC, membran atak kompleksi; MCP, membran kofaktör proteini

38 Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Hücre yüzeyinde kofaktör protein bozuklukları DÜZENLEYİCİ PROT. AKTİVATÖRLER Fonksiyon Kaybı Fonksiyon Kazanılması FAKTÖR H FAKTÖR I CD46 C3 FAKTÖR B Plasma düzenlenmesi Hücre yüzeyinde tanıma

39 Atipik Hemolitik Üremik Sendrom her zaman aktif Alternatif yol C3 C5a C3bBb C5 aktivasyonu C3b Faktör B Faktör D MAC C3b C3b C3b RENAL ENDOTEL C3b Alternatif yol amplifikasyon sistemi

40 Atipik HÜS Patogenez Endotel hasarı Trombosit tüketimi Kronik kontrolsüz kompleman aktivitesi Endotel aktivitesi Mekanik hemoliz (şistositler) Trombosit Trombosit aktivitesi Lökosit aktivitesi Trombosit yığılması Pıhtı oluşumu İnflamasyon Tıkanma İskemi Hipoksi Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract 2010;114:c219-35; Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27: ; Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:

41 Atipik HÜS Tanı Testleri Şiga Toksin testi ADAMTS13 testi Gastrointestinal öyküsü/bulguları ve TMA öyküsü/hastalığı olan hastalarda ahüs u STEC-HÜS den ayırmak için; Şiga toksin testi TMA belirti ve bulguları olan hastalarda ahüs ü TTP den ayırmak için ADAMTS13 aktivitesi testi önerilir. Kompleman Düzeyi Testi Genetik & antikor tarama ahüs hastalarının pek çoğunda kompleman düzeyleri normal sınırlarda seyrettiğinden tedavi için kompleman proteinlerine ya da düzeyine bakılmasına gerek yoktur. ahüs de tanısı ya da tedavisinde rutin genetik tarama yapılması zorunlu değildir. Nadir özel durumlarda bakılması klinik açıdan fayda sağlayabilir (ör: ahüs hastasında izole MCP / CD46 mutasyonu) ahüs, Atipik Hemolitik Üremik Sendrom; MCP, membran kofaktör protein; STEC-HÜS, Şiga toksin-üreten Escherichia coli Hemolitik Üremik Sendrom; TMA, trombotik mikroanjiopati; TTP, trombotik trombositopenik purpura Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96; Taylor CM et al. Br J Haematol 2009;148:37-47

42 Kompleman Hastalıklarına Yönelik Tedaviler Eksik olan kompleman düzenleyicilerinin yerine konulması Aktive olan kompleman faktörlerine yönelik tedaviler C1 inhibitör konsantreleri Humanised anti-c5 antibody Berinert CSL Behring Viro Pharma Eculizumab Alexion Pharmaceuticals

43 IgA Nefropatisi Lai, K. N. (2012) Pathogenesis of IgA nephropathy Nat. Rev. Nephrol. doi: /nrneph

44 Membranöz Nefropati Ronco, P. & Debiec, H. (2012) Nat. Rev. Nephrol.

45 ANCA ilişkili Vaskülitler Chen, M. & Kallenberg, C. (2010) Nat. Rev. Rheumatol

46 Özet Kompleman sistemi bozuklukları çeşitli hastalıklara yol açar. Özellikle böbrek bu bozukluklara oldukça duyarlıdır. Kompleman bozukluklarına ile ilişkili böbrek hastalıklarının başlıcaları: C3 glomerülopatisi (C3 GN, DDD, CFHR5 nefropatisi) Atipik HÜS Bu hastalıklarda özellikle alternatif kompleman sisteminin değerlendirilmesi yararlı olabilir. Eculizumab ilk kullanılan kompleman inhibitörüdür ve diğer hastalıklarda ümit verici bir tedavi seçeneği olabilir.

47