TOPLUM KÖKENLİ ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINDA DİRENÇ PATERNİ ve ÇOK İLACA DİRENÇLİ BAKTERİLER İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ

Transkript

1 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI TOPLUM KÖKENLİ ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINDA DİRENÇ PATERNİ ve ÇOK İLACA DİRENÇLİ BAKTERİLER İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ UZMANLIK TEZİ Dr. Nuray TOPCUOĞLU Tez Danışmanı: Prof. Dr. Hande ARSLAN Ankara 2012

2 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI TOPLUM KÖKENLİ ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINDA DİRENÇ PATERNİ ve ÇOK İLACA DİRENÇLİ BAKTERİLER İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ UZMANLIK TEZİ Dr. Nuray TOPCUOĞLU Ankara 2012

3 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince her türlü olanağı sağlayan ve çok değerli katkılarda bulunan, eğitimim ve tezimin her aşamasında büyük emeği olan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Başkanı ve tez danışmanım Sayın Prof. Dr. Hande Arslan a, şükranlarımı sunarım. Eğitimimin tamamlanmasında, büyük emekleri olan öğretim üyelerimiz, Sayın Prof. Dr. Funda Timurkaynak, Sayın Doç. Dr. Özlem Kurt Azap, Sayın Uzm. Dr. Ayşegül Yeşilkaya ya teşekkürü borç bilirim. Birlikte çalıştığımız süre boyunca desteklerini esirgemeyen asistan arkadaşlarım, infeksiyon kontrol hemşireleri, mikrobiyoloji laboratuvarı çalışanları ve tezimin istatistiklerinde yardımcı olan Sayın Pervin Demir e, eğitimim süresince yanımda olan ve beni destekleyen sevgili eşim Fatih Topcuoğlu başta olmak üzere tüm aileme çok teşekkür ederim. i

4 ÖZET TOPLUM KÖKENLİ ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINDA DİRENÇ PATERNİ VE ÇOK İLACA DİRENÇLİ BAKTERİLER İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ) sık görülen infeksiyonlardır. Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlarında tedavi genellikle ampirik olarak başlanmaktadır. Ancak yıllar içinde giderek artan bakteriyel direnç oranları ampirik tedavide kullanılacak antibiyotik seçeneklerini azaltmakta ve tedavi başarısızlığına neden olmaktadır. Bu çalışmada, toplum kökenli ÜSİ etkenlerinde, direnç paterni ve çok ilaca dirençli (ÇİD) bakteriler için risk faktörlerinin belirlenmesi amaçlandı. Çalışmada Haziran 2011-Mayıs 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi polikliniklerine başvuran, toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu (ÜSİ) tanısı almış, 18 yaş üzeri 437 hasta değerlendirmeye alındı. Hastalar, altta yatan hastalıklar ve komplike edici faktörler açısından sorgulandı. Kültürde üretilen üropatojenlerin antibiyotik duyarlılıkları belirlendi. ÇİD tanımına uyan E.coli infeksiyonları için risk faktörleri araştırıldı. Çalışmaya alınan 437 hastanın idrarından izole edilen 332 E.coli suşunun 37 sinde (%11.1) ÇİD saptandı. Erkek hastalarda ÇİD izole edilme oranı kadın hastalara göre 7.7 kat daha fazla bulundu. Cinsiyet dışında, ileri yaş, üriner kateter, nörolojik hastalık, son üç ayda antibiyotik kullanımı ve son üç ayda aminoglikozid kullanımı ÇİD izole edilme açısından risk faktörü olarak saptandı. ÇİD saptanan E.coli suşlarının antibiyotik direnç oranları; amoksisilin klavulonat için ve trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) için %100.0, siprofloksasin için %97.3, nitrofurantoin için %21.6, amikasin için %16.2, fosfomisin için %5.4, olarak bulundu. Toplum kökenli ÜSİ hastalarında ampirik tedavi başlanırken yerel direnç oranlarının bilinmesi yanında ÇİD etkenlerle gelişen infeksiyonlar da göz önünde bulundurulmalıdır. Çalışmamızda saptanan risk faktörlerine sahip olan toplum kökenli ÜSİ hastalarında kullanılabilecek ampirik seçenekler fosfomisin ve ciddi infeksiyonlarda (üst üriner sistem infeksiyonları, komplike ÜSİ, ürosepsis) ii

5 karbapenemler olarak görünmektedir. Çalışmamızda amikasin direnci amoksisilin klavulonat, TMP-SMZ ve siprofloksasinden daha düşük bulunmuştur. Amikasinin ampirik kullanımı, yan etkileri ve hastaların tıbbi özgeçmişleri göz önünde bulundurularak opsiyonel olarak değerlendirilebilir. Anahtar kelimeler: Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu, çok ilaca dirençli bakteri iii

6 ABSTRACT THE RESISTANCE PATTERN OF COMMUNITY AQUARIED URINARY TRACT INFECTIONS AND THE RISK FACTORS FOR MULTI-DRUG RESISTANCE BACTERIA The urinary system infections are common infections. In community-acquired urinary tract infections, treatment is usually started empirically. However over the years, the increasing rates of bacterial resistance to antibiotics used in empirical treatment reduced the options and lead to treatment failure. In this study, communityacquired urinary tract infection pathogens and their resistance patterns are evaluated. Among uropathogen E.coli isolates multi-drug resistant (MDR) strains are isolated and risk factors for multi-drug resistance are determined. This study is condocted between June 2011 and May 2012 in with 437 adult patients attending to our hospital with community-acquired urinary tract infections. The patients were asked about the underlying diseases and the factors that couse complication. The antibiotic sensitivity of uropathogens were identified. The risk factors were searched for MDR E.coli infections. MDR was found in 37 (11.1%) of 332 E.coli strains isolated from 437 patients urine. Men patients MDR isolation rates were found 7.7 fold higer than woman patients. Beside sex, elderly age, urinary catheter, having neurologic disease, antibiotic usage in last three months and aminoglycoside usage, were determined as risk factors in terms of MDR isolation. The antibiotic resistance rates of MDR E.coli strains were, 100.0% for amoxicillin clavulanate and TMP SMX, 97.3% for ciprofloxacin, 21.6% for nitrofurantoin, 16.2% for amikacin and 5.4% for fosfomycin. At the beginning of the treatment of patients with community-acquired urinary tract infections, the risk factors for the resistance should be known and the infections of MDR uropathogens should be considered besides the local resistance rates. The ampirical choices for the patients who have the risks for MDR uropathogen E.coli iv

7 infections are determined as fosfomycin for cystitis and carbapenems for serious infections (the upper UTI, completed UTI and urosepsis) in this study. In our study, amikacin resistance was found lower than amoxicillin clavulanate, TMP SMX and ciprofloxacin. The empirical usage of amikacin can be viewed as an option considering side effects and the medical profiles of the patients. Key words: Community-aquired urinary tract infections, multi-drug resistance bacteria v

8 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR. i ÖZET.... ii ABSTRACT..... iv İÇİNDEKİLER vi KISALTMALAR DİZİNİ.. viii TABLOLAR DİZİNİ.... ix 1. GİRİŞ ve AMAÇ GENEL BİLGİLER Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonları Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlarında sık kullanılan antibiyotiklere karşı direnç gelişme mekanizmaları Sulfonamid-Trimetoprim direnci Kinolon grubu antibiyotiklere direnç Genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL) Aminoglikozid grubu antibiyotiklere direnç Çok ilaca direnç (ÇİD) GEREÇ ve YÖNTEM Tanımlar Hastaların seçimi ve verilerinin toplanması Mikrobiyolojik analiz İstatistiksel analiz BULGULAR Çalışmaya alınan hastaların özellikleri ÜSİ etken dağılımları Hastaların başvuru yakınmaları Hastaların son üç ayda antibiyotik kullanımı vi

9 4.5. ÜSİ hastalarında altta yatan hastalıklar Hastalarda ÜSİ gelişimi için saptanan olası risk faktörleri Antibiyotik duyarlılıkları Genişlemiş beta laktamaz enzimi (GSBL) taşıyan ve çok ilaca dirençli (ÇİD) bakteriler Çok ilaca dirençli bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları ÇİD bakteri izole edilen hastaların demografik özellikleri Tablo ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması Tablo ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması ÇİD bakteri izole edilen hastaların başvuru yakınmaları ÇİD bakteri izole edilen hastaların son 3 ayda antibiyotik kullanımı ÇİD bakteri izole edilen hastalarda altta yatan hastalıklar Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile komplike edici faktörlerin karşılaştırılması Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile geçirilmiş ÜSİ öyküsünün karşılaştırılması Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile geçirilmiş immünsupresyon öyküsünün karşılaştırılması Çoklu ilaç dirençli bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları TARTIŞMA SONUÇ ve ÖNERİLER KAYNAKLAR EK vii

10 KISALTMALAR DİZİNİ AAC ANT APH CLSI ÇİD DHFR DHPS DM EMB GBS GSBL IDSA IRT KNS KOAH PYR QRDR TMP-SMZ ÜSİ : Aminoglikozid asetilasyon : Aminoglikozid adenilasyon : Aminoglikozid fosforilasyon : Clinical and Laboratory Standards Institute : Çok ilaca direnç : Dihidrofolat redüktaz : Dihidropteroat sentetaz : Diabetes mellitus : Eosin-Methylene-Blue : Grup B Streptokok : Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz : Infectious Diseases Society of America : İnhibitör dirençli beta-laktamazların : Koagülaz negatif stafilokok : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı : Pyrrolidonyl arylamidase : Kinolon-direncini belirleyen bölge : Trimetoprim-sülfametoksazol : Üriner sistem infeksiyonları viii

11 TABLOLAR ve ŞEKİL DİZİNİ Tablo 4.1 Tablo 4.2 Tablo 4.3 Tablo 4.4 Tablo 4.5 Tablo 4.6 Tablo 4.7 Tablo 4.8 Tablo ÜSİ saptanan hastaların demografik özelliklerinin dağılımı ÜSİ hastalarında etken dağılımı Hastaların başvuru yakınmalarının dağılımı Hastalar tarafından son üç ayda kullanılan antibiyotiklerin dağılımı ÜSİ saptanan hastaların altta yatan hastalıklarının dağılımı ÜSİ tanısı alan hastalarda olası risk faktörlerinin dağılımı E.coli antibiyotik direnç oranları E.coli bakterilerinde GSBL ve ÇİD oranları ÇİD E.coli lerin beta-laktamlar hariç antibiyotik gruplarına direnç oranları Tablo ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması Tablo ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması Tablo ÇİD bakteri izole edilen hastaların başvuru yakınmalarının dağılımı Tablo ÇİD bakteri izole edilmesi ile son üç ay antibiyotik kullanımının karşılaştırılması Tablo ÇİD bakteri izole edilmesi ile son üç ayda kullanılan antibiyotik gruplarının karşılaştırılması Tablo Tablo Hastalarda ÇİD bakteri varlığı ile altta yatan hastalıkların karşılaştırılması Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile komplike edici faktörlerin karşılaştırılması Tablo ÇİD varlığı ile son bir yılda ÜSİ geçirme öyküsünün karşılaştırılması Tablo ÇİD bakteri izole edilmesi ile geçirilmiş immünsupresyon varlığının karşılaştırılması Tablo ÇİD E.coli lerin antibiyotik direnç oranları ix

12 1. GİRİŞ ve AMAÇ Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ) sık görülen ve önemli mali yük getiren infeksiyon hastalıklarından biridir. Dünyada yılda 150 milyon ÜSİ meydana geldiği ve maliyetinin 6 milyar dolardan fazla olduğu tahmin edilmektedir (1). Amerika Birleşik Devletleri nde yapılan bir epidemiyolojik çalışmada bir yıllık ÜSİ insidansı yaklaşık 8 milyon vaka olarak tahmin edilmiştir (2). Toplum kökenli ÜSİ etkenleri arasında ilk sırada Escherichia coli (E.coli) yer almaktadır. İdrar kültürünün yaklaşık 48 saat gibi bir sürede sonuçlanması ve etiyolojinin genel olarak tahmin edilebilir olması nedeniyle toplum kökenli ÜSİ tedavisinde genellikle ampirik tedavi başlanmaktadır (3). Bu amaçla tüm dünyada yaygın olarak standart rehberler kullanılmaktadır. Bu rehberlerde tedavide en sık önerilen antibiyotikler, oral absorbsiyonu iyi olan, TMP-SMZ, siprofloksasin ve betalaktamlardır (4). Ancak yıllar içinde giderek artan bakteriyel direnç oranları ampirik tedavide kullanılacak antibiyotik seçeneklerini azaltmakta ve tedavi başarısızlığına neden olmaktadır. Kuzey Amerika da yapılan ve yıllarını kapsayan çok merkezli bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ izolatlarından E.coli de, ampisilin direnci %37.7, siprofloksasin direnci %5.5, TMP-SMZ direnci %21.3 olarak saptanmış ve direnç oranlarının geçmiş yıllara göre artış gösterdiği bildirilmiştir (5). ECO-SENS çalışması olarak adlandırılan 16 Avrupa Ülkesi ve Kanada da yapılan çalışmada toplum kökenli komplike olmayan ÜSİ etkenleri antibiyotik direnci açısından değerlendirilmiş, E.coli direnç oranları ampisilin için %29.8, siprofloksasin için %2.3 ve TMP-SMZ için %14.1 olarak bildirilmiştir (6). Maraki ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada da Yunanistan da 2005 ve 2010 yıllarında toplum kökenli ÜSİ etkenlerinin antibiyotik duyarlılık oranları karşılaştırılmış ve E.coli direnç oranları sırasıyla ampisilin için %36.4, %39.7, siprofloksasin için %4.1, %9.7 ve TMP-SMZ için %19.8, %23.4 olarak bulunmuştur(7). Türkiye de ise ülke genelini yansıtan çok merkezli bir çalışmada 2004 yılında beş aylık dönemde toplum kökenli ÜSİ nda E.coli direnç oranları; siprofloksasin için %26.3, ampisilin için %55.1, ve TMP-SMZ için %38.9 olarak saptanmıştır (8). Aynı çalışmada siprofloksasin direnci için risk faktörleri; 50 yaş üzerinde olmak, kırsal 1

13 alanda yaşamak, komplike ÜSİ olması, etkenin GSBL pozitiflği ve siprofloksasin kullanımı olarak belirlenmiştir. Toplum kökenli ÜSİ tedavisini zora sokan bir diğer direnç sorunu da bakterilerin genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üretimidir ve kinolon ve TMP-SMZ den sonra bir diğer tedavi alternatifi olan beta-laktamların tedavide kullanımını sınırlamaktadır. Toplum kökenli ÜSİ etkeni olarak ilk GSBL enzimi üreten E.coli suşu 1998 yılında İrlanda da izole edilmiştir (9). O günden bu yana GSBL üreten E.coli nin etken olduğu toplum kökenli ÜSİ insidansı dünya çapında artmıştır (10,11). Toplum kökenli ÜSİ tedavisi sıklıkla ampirik olarak başlandığından siprofloksasin gibi GSBL üreten bakterilerle oluşan infeksiyonlar için risk faktörlerinin bilinmesi de tedavi yaklaşımı açısından yardımcı olmaktadır. Bir çalışmada, GSBL üreten bakterilerle oluşan toplum kökenli ÜSİ için olası risk faktörleri; 65 yaş üstünde olmak, erkek olmak, uzun süreli sağlık hizmeti alıyor olmak, yakın geçmişte antibakteriyel ajan kullanmış olmak ve yakın geçmişte hastanede yatmış olmak olarak belirlenmiştir (12). Bir başka çalışmada ise olası risk faktörleri olarak, son bir yıl içinde üçten fazla ÜSİ atağı geçirmek, son üç ay içinde beta-laktam antibiyotik kullanmış olmak ve prostat hastalığı belirtilmiştir (13). Yine aynı çalışmada GSBL üreten E.coli lerin siprofloksasin, TMP- SMZ, gentamisin ve amoksisilin-klavulonat direnç oranlarının GSBL üretmeyen E.coli lerden yüksek olduğu gösterilmiştir (13). Bu bilgilerden de anlaşılacağı gibi GSBL varlığında toplum kökenli ÜSİ tedavi alternatifleri oldukça kısıtlanmaktadır. İlk olarak 1990 lı yıllarda tüberküloz basilleri için tanımlanan çok ilaca direnç kavramı, sonraki yıllarda diğer mikroorganizmalar için de tanımlanmıştır. Literatürde kullanılan birçok çok ilaca direnç (ÇİD) tanımı vardır. Bunlardan biri üç ya da daha fazla antibiyotik grubuna direnç gelişimidir (14). Dirençli bakterilerle gelişen infeksiyonların tedavisi tüm dünyada sorun oluşturmaktadır. Toplum kökenli ÜSİ larında artan direnç sorunu ÇİD ÜSİ etkenlerini gündeme getirmiştir. Bu konuda yapılan çalışmalar sınırlı olmakla birlikte Amerika Birleşik Devletleri nde yapılan bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ hastalarında üç veya da daha fazla antibiyotik grubuna dirençli E.coli oranı %6.9 olarak saptanmıştır (15). Ülkemizden Özyurt ve arkadaşları tarafından yayımlanan tek çalışmada toplum kökenli ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %31.3 olarak bildirilmiştir (16). 2

14 Bu çalışmada; toplum kökenli ÜSİ etkenlerinde, direnç paterni ve GSBL varlığında farklı iki antibiyotik grubuna direnç saptanan izolatlarla gelişen ÇİD bakteri infeksiyonları için risk faktörlerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. 3

15 1. GENEL BİLGİLER 2.1. Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonları Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ), asemptomatik bakteriüriden piyelonefrit ve ürosepsise kadar değişen farklı klinik durumlarda ortaya çıkabilmektedir ve hekime en sık başvurulan bakteriyel hastalıklardandır. ÜSİ toplum ve hastane kökenli gelişebilmektedir. ÜSİ oluştuğu anatomik bölgeye göre alt ve üst ÜSİ, hastalarda komplike edici faktörlerin varlığına göre komplike ve komplike olmayan ÜSİ olarak sınıflandırılır. Komplike edici faktörler; üriner sistemin yapısal veya fonksiyonel anomalileri, kalıcı üriner kateter, nefrolitiazis, geçirilmiş üriner sistem operasyonu, erkek olmak, hastanede yatıyor olmak, çocuk olmak ve gebelik olarak kabul edilmektedir (17). ÜSİ toplum ve hastane kökenli gelişebilmektedir. Toplum kökenli ÜSİ genellikle komplike olmayan üriner sistem infeksiyonları şeklindedir. Komplike olmayan ÜSİ, fonksiyonel ve yapısal olarak normal, gebe olmayan genç kadınlarda görülen sistit ve piyelonefritlerdir. Bir çalışmada premenapozal kadınlarda sistit insidansı 0.7/kişi/yıl olarak saptanmıştır (18). Dünyada yaklaşık 150 milyon/yıl ÜSİ olgusu geliştiği ve tedavi maliyetinin 150 milyar Amerikan Doları nı bulduğu tahmin edilmektedir (19). Amerika Birleşik Devletlerinde 2007 yılında ÜSİ nedeniyle 8.6 milyon ayaktan hasta başvurduğu ve bu hastaların %84 ünün kadın olduğu bildirilmiştir (2). Türkiye de yapılan bir çalışmada birinci basamak sağlık kuruluşuna başvuran hastaların %17.8 inin ÜSİ tanısı aldığı bildirilmiştir (20). Komplike olmayan ÜSİ etkeni %75-%95 oranında E.coli dir, diğer etkenler Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) başta olmak üzere diğer Enterobacteriaceae üyeleri ve Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis ve Streptococcus agalactiae gibi gram pozitif bakterilerdir (19). Türkiye de, 2007 yılında ulusal bir kongrede yapılan sunumda; yılları arasında yayımlanan literatür taramasında etken dağılımının %32-%90 E.coli, %3-%17 Klebsiella spp., %1-%8 Enterobacter spp., %1-%7 Proteus spp., %1-4 Pseudomonas spp., %1-%2 Acinetobacter spp. olarak saptandığı belirtilmiştir (21). Toplum kökenli ÜSİ sık karşılaşılan bir sağlık sorunudur. Bu nedenle tanı ve tedavi maliyetini azaltmak, tedaviye uyumu arttırmak için tüm dünyada yaygın olarak standart rehberler kullanılmaktadır. Ancak üropatojenlerden E.coli suşlarında giderek 4

16 artan direnç oranları nedeniyle tedavi seçenekleri azalmakta, daha önceki direnç verileri ile hazırlanmış olan rehberlerin geçerliliği kısıtlanmaktadır. Kullanılan rehberlerle ilgili önemli bir diğer konu da rehberin, bölgenin sürveyans verilerini göz önüne alarak çözümler üretmesi zorunluluğudur lı yıllarda penisilinin kullanıma girmesiyle insanlar ve mikroorganizmalar arasında başlayan savaş devam etmektedir. Mikroorganizmalar kendilerini yok etmek için kullanılan antibiyotiklere karşı er ya da geç karşı koyma gücü yani direnç kazanmaktadır. Antibiyotiklerin uygunsuz ve gelişigüzel kullanımı ile gerek toplum kökenli gerekse hastane kökenli infeksiyonların tedavisinde önemli sorunlar yaşanmaktadır. Direnç sorunu daha yoğun olarak hastanede yatan hastalarda ortaya çıksa da gün geçtikçe toplum kökenli infeksiyonlarda da dirençli bakteriler ile karşılaşılmaktadır. Yaygın olarak kullanılan rehberlerden biri olan Amerika İnfeksiyon Hastalıkları Derneği nin (Infectious Diseases Society of America-IDSA) üriner sistem infeksiyonları tedavi rehberinde; sistitin ampirik tedavisinde direnç prevelansının %20 den düşük olduğu yerlerde TMP-SMZ ün, hastaneye yatış gerektirmeyen akut piyelonefrit tedavisinde ise direnç prevelansının %10 dan düşük olduğu yerlerde kinolonların kullanılabileceği belirtilmektedir (4). Benzer şekilde Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı tarafından 2003 yılında yayımlanan ve halen kullanılan Birinci Basamağa Yönelik Tanı ve Tedavi Rehberi nde toplum kökenli komplike olmayan ÜSİ tanısının semptom ve piüri varlığı ile konulması, tedavide ilk seçenek olarak TMP-SMZ, ikinci seçenek olarak da kinolonların kullanılması önerilmiştir (22). Ancak son yıllarda ülkemizde yapılan çalışmalarda ÜSİ etkenlerinden E.coli de, TMP-SMZ direncinin yüksek olduğu ve kinolon direncinin de gittikçe arttığı gösterilmiştir. TMP-SMZ ve siprofloksasine direnç oranları Arslan ve ark. tarafından yapılan çalışmada sırasıyla %38.9, %26.3, Kurutepe ve ark. tarafından yapılan çalışmada %41.5, %24.5, Pullukçu ve ark. tarafından yapılan çalışmada %44.6, %30.2, Yılmaz ve ark. tarafından yapılan çalışmada %45.6, %41.1 olarak bildirilmiştir (8, 23, 24, 25). Bu veriler ışığında ülkemizde bu iki ajanın özellikle toplum kökenli ÜSİ ciddi 5

17 olgularında ve komplike edici faktörlerin varlığında ampirik tedavide kullanılması oldukça zor görünmektedir. Toplum kökenli ÜSİ tedavisinde güçlüğe neden olan bir diğer sorun ise GSBL enzimi üreten bakterilerle gelişen infeksiyonlardır. Bu durum, direnç oranları nedeniyle TMP-SMZ ve siprofloksasin kullanılamadığı durumlarda ampirik tedavide seçenekleri daha da sınırlamaktadır. Azap ve ark. tarafından yapılan çalışmada toplum kökenli üropatojenlerden E.coli de GSBL oranı komplike olmayan ÜSİ hastalarında %6.3, komplike ÜSİ hastalarında %17.4 olarak saptanmıştır (13). Kurtaran ve ark. tarafından 2011 yılında yayımlanan bir çalışmada ise toplum kökenli ÜSİ izolatlarından E.coli de GSBL oranı %22.3 olarak bildirilmektedir (26). 2.2 Toplum Kökenli Üriner Sistem İnfeksiyonlarında Sık Kullanılan Antibiyotiklere Karşı Direnç Gelişme Mekanizmaları Trimetoprim- Sülfametoksazol Direnci Bakterilerde folik asit metabolizması, protein ve nükleik asit sentezi için gereklidir. Sulfonamidler bu metabolik yolda dihidropteroat sentetaz (DHPS) enzimini inhibe etmektedir. Trimetoprim ise dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimini inhibe ederek bu metabolik yolda tetrahidrofolik asit sentezini engellemektedir. Sulfonamidlere direnç kromozom veya plazmidlerce kodlanabilmektedir. Kromozomal dhps genlerindeki mutasyonlar birçok türde bildirilmiştir. Gram negatif bakterilerde en sık gözlenen mekanizma, bakterinin sulfonamidlerin düşük afinite gösterdiği değişik bir DHPS enzimi sentezlemesidir (sul1, sul2). Sulfonamidlere direnç oluşturan genler çoğunlukla plazmidlerde bulunan integronlarda yer almaktadır. Trimetoprime direnç kromozom ya da plazmid kontrolünde gelişebilir. DHFR'nin aşırı sentezine ya da permeabilitede azalmaya yol açan kromozomal mutasyonlar oluşabilmesine karşın bunlar klinikte nadirdir. Trimetoprime karşı kazanılan dirençte en sık gözlenen mekanizma, plazmid veya transpozonlarda bulunan DHFR genleri tarafından yeni, trimetoprime dirençli bir DHFR enzimi sentezlenmesidir. 6

18 Toplum kökenli ÜSİ nun ampirik tedavisinde, rehberlerde en sık önerilen antibiyotiklerden biri TMP-SMZ. Ancak tedavi seçeneklerinde bölgesel direnç prevelansının göz önünde bulundurulması bir zorunluluktur. Ülkemizde yapılan değişik çalışmalarda ÜSİ etkenlerinde E.coli de TMP-SMZ direnç oranları %26 ile %72 arasında değişmektedir (27). Bu veriler günümüzde ampirik tedavide TMP-SMZ seçeneğini ortadan kaldırmaktadır Kinolon Grubu Antibiyotiklere Direnç Kinolonlar bakterilerde DNA replikasyonu için gerekli olan iki tip topoizomeraz; DNA giraz ve topoizomeraz IV ile etkileşime girerek DNA sentezini durdurmaktadır. DNA giraz, iki GyrA ve iki GyrB alt biriminden oluşan tetramerik bir enzimdir; topoizomeraz IV de ParC ve ParE alt birimlerinden oluşmaktadır. Gram negatif bakterilerde birincil hedef DNA giraz iken gram pozitif bakterilerde topoizomeraz IV'dür. Buna karşın bazı florokinolonlar için (örneğin sparfloksasin) gram pozitif bakterilerde de birincil hedef DNA girazdır. Kinolon grubu antibiyotiklere direnç hedef enzimlerdeki mutasyonlara, geçirgenlikte azalmaya veya antibiyotiğin aktif atımına bağlı olabilmektedir. Bunların tümü kromozomal mutasyonlar sonucu olmaktadır. Klinikte en sık gözlenen florokinolon direnci topoizomeraz enzimlerindeki değişikliklere bağlıdır. Bu değişiklikler söz konusu enzimleri kodlayan genlerde oluşan spontan nokta mutasyonları ile oluşmaktadır. Kinolonlara direnç mekanizmalarının en çok çalışıldığı bakterilerden biri E.coli'dir. E.coli'de GyrA ve ParC'de direnç ile ilişkili mutasyonlar daha sık olarak enzimin amino ucundaki bir bölgede oluşmaktadır. Bu bölgeye "kinolon-direncini belirleyen bölge" (QRDR) denilmektedir (28). Plazmid aracılı kinolon direncinin varlığı ilk kez 1998 yılında Martinez ve ark. tarafından siprofloksasine dirençli K.pneumoniae suşunda gösterilmiştir (29). 218 aminoasitten oluşan bir proteini kodlayan ve qnr ismi verilen yeni bir gen bulunmuştur. Bu genin ürünü olan Qnr proteininin DNA girazı kinolon inhibisyonundan koruduğu gösterilmiştir. Qnr proteini tek başına düşük düzey kinolon direncine neden olmasına rağmen, kromozomal farklı mekanizmaların birlikteliği ile yüksek düzey kinolon direncine de yol açabilmektedir (30). 7

19 Toplum kökenli ÜSİ tedavisinde bir diğer seçenek kinolonlardır. Son yıllarda ülkemizde yapılan çalışmalarda E.coli de, kinolon direncinin gittikçe arttığı gösterilmiştir. Siprofloksasine direnç oranları Arslan ve ark. (8) tarafından yapılan çalışmada %26.3, Kurutepe ve ark. (23) tarafından yapılan çalışmada %24.5, Pullukçu ve ark. (24) tarafından yapılan çalışmada %30.2, Yılmaz ve ark. (25) tarafından yapılan çalışmada %41.1 olarak bildirilmiştir. Bu, dünya literatürü ile karşılaştırıldığında oldukça yüksek bir direnç oranıdır. Kuzey Amerika da yapılan çok merkezli bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ izolatlarından E.coli de, siprofloksasin direnci %5.5 (5), ECO-SENS çalışması olarak adlandırılan 16 Avrupa ülkesi ve Kanada da yapılan toplum kökenli komplike olmayan ÜSİ etkenlerinde antibiyotik direncinin değerlendirildiği çalışmada E.coli de siprofloksasin direnci %2.3 olarak bildirilmiştir (6). Bu durumda ülkemizde özellikle toplum kökenli ciddi ÜSİ (üst üriner sistem infeksiyonları, komplike ÜSİ, ürosepsis) tedavisinde ampirik kinolon kullanımı oldukça sıkıntılı bir durumdur Genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL) GSBL üreten bakterilerle meydana gelen infeksiyonlar, tüm dünyada ve ülkemizde mortalite ve morbiditeye neden olan önemli sorunlardan biridir. GSBL enzimi; beta-laktam grubu antibiyotiklerin çoğunu hidrolize ederek tedavide etkisiz olmalarına yol açmaktadır. GSBL lerin ortaya çıkışından üçüncü kuşak sefalosporinlerin ve diğer antibiyotiklerin hatalı ve yoğun olarak kullanımı sorumlu tutulmaktadır (31). GSBL ler; oksiimino-sefalosporinleri hidroliz edebilen, aktif bölgelerinde serin içeren ve klavulanik asit, sulbaktam, tazobaktam gibi beta-laktamaz inhibitörleri ile inhibe olan enzimlerdir. GSBL enzimi bakterilerde penisilinler, aztreonam ve sefalosporinlere karşı direnç kazandırırken, sefamisin ve karbapenemler GSBL enzimi ile hidrolize olmamaktadır (32). GSBL ler Ambler sınıflamasında grup A da, Bush ve arkadaşları tarafından yapılan sınıflamada ise grup 2be de yer almaktadır. GSBL lerin çoğu, gendeki seçilmiş bir bölgede birkaç nokta mutasyonuyla karakterize TEM ve SHV enzim türevleridir (33). Bunların dışında CTX-M tipi enzimler ve OXA lar ile henüz gruplandırılamayan enzimler de mevcuttur. 8

20 İlk GSBL üreten bakteriler 1983 yılında izole edilmiştir (34) lı yıllarda ağırlıklı olarak etkeni Klebsiella pneumoniae olan nozokomiyal salgınlar bildirilmiştir (35). Ülkemizde GSBL ler 1992 yılında bildirilmeye başlanmıştır (36). Bu enzimler çoğunlukla büyük plazmidler aracılığı ile bakteri türleri ve suşları arasında yayılabilmektedir ve genellikle Klebsiella spp. ve E.coli de saptanmakla birlikte Salmonella spp. ve Shigella flexneri de dahil, bir çok enterik bakteride raporlanmıştır (37). Dünyanın çeşitli bölgelerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler toplum kökenli GSBL üreten bakterilerin neden olduğu infeksiyonların önemine dikkat çekmektedir (38). Toplum kökenli GSBL üreten ilk izolat 1998 yılında yaşlı bir hastanın idrarından izole edilen E. coli dir. Bu hastanın yakın zamanda hastanede yatış öyküsü olmamasına karşın çok sayıda antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttur (38). Daha sonraki yıllarda birçok ülkeden gittikçe artan sayıda GSBL üreten bakterilerle meydana gelen üriner sistem infeksiyonları (39, 40, 41) ve bakteriyemiler (12, 41, 42) bildirilmiştir. GSBL üreten mikroorganizmalar birçok infeksiyonun etkeni olmakla birlikte toplum kökenli infeksiyonlardan en sık üriner sistem infeksiyonlarında etken olarak saptanmaktadır (43). Ülkemizden yapılan çok merkezli bir çalışmada; toplum kökenli komplike olmayan üriner sistem infeksiyonuna neden olan E. coli izolatlarının %5 inde ve komplike üriner sistem infeksiyonu izolatlarının %15 inde GSBL pozitifliği saptanmıştır (8). Son yıllarda yapılan çalışmalarda, toplum kökenli infeksiyonlarda GSBL üretiminin en sık E. coli de olduğu gösterilmiştir ve bu infeksiyonlardan izole edilen E.coli lerde CTX-M tipi enzim sıklığı giderek artmaktadır (35). Bu infeksiyonların tedavisindeki güçlükler nedeniyle toplum kökenli GSBL üreten bakterilerin neden olduğu infeksiyonlar için risk faktörlerinin ve epidemiyolojisinin daha iyi anlaşılabilmesi için birçok çalışmanın yapılmasına ihtiyaç vardır. Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlerinin GSBL salgılayan bakterilere etkili olduğu in-vivo ve in-vitro çalışmalarda gösterilmiştir (44). Ancak bakterilerde eş zamanlı olarak yüksek oranda beta-laktamaz yapımının olması veya diğer betalaktamazların; özellikle de inhibitör dirençli beta-laktamazların (IRT) veya porin 9

21 defektinin beraber olması gibi durumlarda bu bakterilerle gelişen infeksiyonlarda betalaktamaz inhibitörlü antibiyotikler de etkisiz olabilirler. GSBL enzimi bakterilerde penisilinler, aztreonam ve sefalosporinlere karşı direnç kazandırırken, bu suşlar aynı zamanda aminoglikozidler, TMP-SMZ ve kinolonlara da dirençli olabilmektedir (37, 45). Antimikrobiyal ilaçlara karşı geniş bir direnç spektrumuna neden olan GSBL üretimi, hem tedavide kullanılabilecek antibiyotiklerin sayısını sınırlamakta hem de bu ilaçların etkilerinin azalmasına neden olmaktadır. Bu nedenlerle GSBL üreten bakterilerle meydana gelen ÜSİ infeksiyonlarının tedavisinde çok fazla seçenek bulunmamaktadır Aminoglikozid Grubu Antibiyotiklere Direnç Toplum kökenli ÜSİ tedavisinde bir diğer seçenek aminoglikozidlerdir. Aminoglikozidler ribozomların 30s alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe etmekte, ayrıca hücre duvarındaki polisakkaritleri birbirine bağlayan Mg +2 ve Ca +2 iyonlarının yerine geçerek, hücre duvarı geçirgenliğinin bozulmasına yol açmaktadır. Aminoglikozidlere karşı direnç ribozomal hedeflerde değişiklik, antibiyotiğin hücreden atımı veya enzimatik yolla oluşabilmektedir. Ancak aminoglikozid direncinde en önemli mekanizma, bu antibiyotiklerin amino ya da hidroksil gruplarının enzimatik olarak değiştirilmesidir. Değişim sonucu aminoglikozid molekülü ribozomlara iyi bağlanamadığından bakteri aminoglikozide direnç göstermektedir. Aminoglikozid molekülünü değiştiren üç enzim ailesi tanımlanmıştır; aminoglikozidleri asetilleyen enzimler aminoglikozid asetilasyon (AAC); adenilleyen enzimler aminoglikozid adenilasyon (ANT); fosforile eden enzimler ise aminoglikozid fosforilasyon (APH) enzimleri olarak isimlendirilmektedir. Bu enzimlerin birçoğu plazmid üzerindeki genlerle kodlanmaktadır ve bu genler çoğu zaman transpozonlarla taşınabilmektedir. Aminoglikozid antibiyotiklere karşı gelişen ribozomal direnç ise, bu antibiyotiklerin bakteri hücresindeki hedefleri olan ribozomların metilasyonu sonucu ribozomun afinitesindeki azalma ile ortaya çıkmaktadır. Türkiye nin 13 ayrı şehrindeki 15 merkezden gelen izolatlarla yapılan çalışmada sistit olgularında gentamisin direnci %8 (8), yine ülkemizde dört ayrı coğrafi bölgeden gelen izolatlarla yapılan bir diğer prospektif çalışmada gentamisin direnci 10

22 %14.2 olarak bildirilmiştir (13). Bu direnç oranları TMP-SMZ ve kinolonlarla kıyaslandığında daha düşüktür. 2.3 Çok ilaca direnç (ÇİD) Bakterilerde antibiyotiklere karşı direnç dört mekanizma ile gelişebilmektedir; hücredeki antibiyotik miktarının azalması (dış membran veya iç membran geçirgenliğinde azalma, ya da aktif atım pompası yoluyla), antibiyotiğin hedefinde oluşan değişiklik (mutasyon veya enzimatik değişiklik), bakteri tarafından sentezlenen enzimle ilacın inaktive edilmesi, antibiyotikten etkilenmeyen farklı bir metabolik yol kullanılması (28). Bazı mikroorganizmalar bir kaç mekanizmayı barındırarak çok ilaca dirençli olma potansiyeli taşırlar. Gram negatif bakterilerde ÇİD gelişimi genellikle dış membran geçirgenliğinde azalmayla başlar, daha sonraki buna birçok antibiyotik grubunu taşıyan ÇİD e neden olan aktif atım pompasının aşırı sentezi eklenir (46). Bakteriler farklı antibiyotiklere direnç oluşturan taşınabilir genetik materyallerin transferi yoluyla da çoklu ilaca direnç geliştirebilirler (47). Örneğin GSBL direncinin bakteriler arasında transfer edilmesini sağlayan büyük plazmidler diğer antibiyotik grupları için de direnç genleri taşıyabilirler. Bu nedenle GSBL üreten bakterilerde aminoglikozid ve TMP-SMX direnci de görülebilmektedir (48). Ülkemizde yapılan çok merkezli bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ nda E.coli direnç oranları siprofloksasin için %26.3, ampisilin için %55.1 ve TMP-SMZ için %38.9 saptanmıştır, üstelik bu çalışmada siprofloksasin dirençli suşlarda GSBL pozitifliği oranı %71 olarak bulunmuştur (8). Yine ülkemizden yayımlanan bir derlemede yılları arasında ayaktan ÜSİ hastalarında üropatojen E.coli nin antibiyotik duyarlılıkları değerlendirilmiş ve TMP-SMZ direnci %45.4, siprofloksasin direnci %24.1, gentamisin direnci %16.6 ve GSBL oranı %13.1 olarak bildirilmiştir (49). Bu iki çalışma göz önüne alındığında bile izole edilen bu suşların büyük oranda ÇİD bakterilerden oluştuğu çıkarımı yapılabilir. Antibiyotik direnci önemli bir halk sağlığı sorunudur. Yukarıda bahsedilen veriler günlük pratiğimize yansımaktadır ve çok ilaca dirençli bakterilerin ortaya çıkması hem hastane, hem toplumdan kazanılan infeksiyonların tedavisinde büyük bir problem oluşturmaktadır. 11

23 Üç veya daha fazla grup antibiyotiğe direnç olarak tanımlanan çok ilaca direnç kavramının literatüre girmesinden sonra değişik ülkelerden ÜSİ etkenlerinde ÇİD ile ilgili çalışmalar yayımlanmıştır. Sahm ve arkadaşları tarafından 2000 yılında ABD de yapılan bir çalışmada poliklinik ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %6.9 olarak saptanmıştır (15). Moniri ve arkadaşlarının 2003 yılında yayımlanan bir çalışmasında ise toplum kökenli ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı kadınlarda %10.4, erkeklerde %13.2 olarak bildirilmiştir (50). Santo ve arkadaşları tarafından 2007 yılında Brezilya da yapılan bir çalışmada poliklinik ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %22.0 olarak saptanmıştır (51). Ülkemizden Özyurt ve arkadaşları tarafından yayımlanan tek çalışmada toplum kökenli ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %31.3 olarak bildirilmiştir (16). Günümüzde toplum kökenli ÜSİ tedavisinde antibakteriyel direnç önemli bir sorundur. Yerel direnç oranlarının ve direnç için risk faktörlerinin bilinmesi ampirik başlanan toplum kökenli ÜSİ tedavisinde yol gösterici olacaktır. 12

24 3. GEREÇ ve YÖNTEM 3.1. Tanımlar Üriner sistem infeksiyonu (ÜSİ): Üriner sistem infeksiyonuna ait semptomlardan (idrarda yanma, sık idrara çıkma, suprapubik ağrı, yan ağrısı, yüksek ateş, idrarda kan gelmesi, bulantı kusma) en az birine sahip hastalarda, 10⁵ koloni oluşturan birim/mililitre (kob/ml) bakteriüri varlığının saptanması. Toplum kökenli ÜSİ: Son üç ayda hastaneye yatmamış olan hastalarda saptanan üriner sistem infeksiyonu. Komplike ÜSİ: Komplike edici faktörlerden (erkek olmak, böbrek yetmezliği hastası olmak, üriner kateteri bulunmak, nefrolitiazisi olmak, üriner sistem operasyonu geçirmek, renal transplantasyon olmak, gebelik) en az birine sahip olan hastalarda saptanan ÜSİ komplike üriner sistem infeksiyonu. Çok ilaca direnç: Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) enzimi pozitif olan, aynı zamanda karbapenemler hariç beta laktam antibiyotikler grubu dışında iki veya daha fazla antibiyotik grubuna daha dirençli olan bakteriler. 3.2 Hastaların seçimi ve verilerinin toplanması Bu çalışmada Haziran 2011-Mayıs 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı nda, idrar kültüründe 10⁵ kob/ml bakteri üremesi olan 18 yaş üzeri poliklinik hastaları değerlendirmeye alındı. Bu hastalara telefonla ulaşılarak çalışma anlatıldı ve çalışmaya katılmak üzere sözlü onam alındıktan sonra telefonda ekteki form (Form 1) dolduruldu. Bu formda, hastalar semptomlar (idrarda yanma, sık idrara çıkma, yan ağrısı, ateş, bulantı kusma, suprapubik ağrı ve/veya hassasiyet) açısından irdelendi. Semptom varlığı ve bakteriüri varlığı ile ÜSİ tanısı alan hastalar son üç ayda hastaneye yatış öyküsü olup olmadığı açısından değerlendirildi. Son üç ayda hastaneye yatış öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Son üç ayda hastaneye yatmamış olan ve ÜSİ tanısı alan hastalar toplum kökenli ÜSİ hastaları olarak kabul edilerek demografik özellikler (cinsiyet, yaş), son 3 ayda antibiyotik kullanım öyküsü, son 1 yılda ÜSİ geçirme öyküsü, altta yatan hastalıklar (diabetes mellitus, nörolojik hastalık, kronik karaciğer hastalığı, kronik 13

25 obstrüktif akciğer hastalığı, kronik böbrek hastalığı, malignite), ÜSİ gelişimi açısından komplike edici risk faktörleri (geçirilmiş ÜSİ, üriner kateter varlığı, nefrolitiazis, transplantasyon, üriner sistem operasyonu geçirme, gebelik, immünsupresyon) açısından sorgulandı. İki hafta içerisinde fenotipik olarak (antibiyotik duyarlılık paterni) identik bulunan bir suş ile tekrarlayan ÜSİ gelişen hastalar ilk atakları ile çalışmaya alındı. Farklı bir bakteri ile ya da aynı bakterinin farklı bir izolatı (antibiyotik duyarlılık paternine göre) ile infeksiyon gelişen hastalar çalışmaya dahil edildi. Kültürde üretilen üropatojenlerden E.coli suşlarının antibiyotik duyarlılıkları belirlendi. Bu duyarlılık paternine göre çok ilaca dirençli (ÇİD) saptanan suşlarla gelişen ÜSİ için risk faktörleri irdelendi. 3.3 Mikrobiyolojik analiz İdrar örneklerinden öze yardımıyla 0.01 ml alınarak Kanlı Agar ve Eosin- Methylene-Blue (EMB) agar plaklara ekim yapıldı. Plaklar 37 C de, normal hava ortamında, 18 saat inkübe edildi. İnkübasyon sonucunda üreme olan plaklarda üreyen bakteri miktarı kob/ml şeklinde belirlendi. Anlamlı bakteriüri için sınır değer 10⁵ kob/ml olarak kabul edildi (52). Anlamlı üreme saptanan plak besiyerilerindeki kolonilerin identifikasyonu için önce makroskopik morfolojileri değerlendirildi. Daha sonra kolonilerden alınan örnekler Gram yöntemiyle boyandı. Gram negatif bakteriler için konvansiyonel identifikasyon yöntemleri (üç şeker, üre, sitrat, metil kırmızısı, indol, lizin, ornitin, hareket besiyeri, oksidaz testi, katalaz testi) kullanıldı. Bu yöntemlerin yeterli olmadığı durumlarda otomatize identifikasyon yöntemleri (BBL, Crystal Enteric/NF 4.0 identification kits, Becton Dickinson ) kullanıldı. Gram pozitif kok morfolojisinde olanlara katalaz testi uygulandı; katalaz pozitif olanlar stafilokok kabul edildi. Bu bakterilere tüpte plazma koagülaz testi yapılarak koagülaz pozitif olanlar Staphylococcus aureus; koagülaz negatif olanlar, koagülaz negatif stafilokok (KNS) olarak tanımlandı. 0.5 McFarland koagülaz negatif kok süspansiyonu Mueller-Hinton agar plaklara yayılarak 5 µg Novobiocin diski yerleştirildi ve 35 C de 18 saat inkübe edildi. İnkübasyon sonrasında inhibisyon zon çapı 16 mm nin altında olanlar Staphylococcus saprophyticus olarak adlandırıldı. Gram pozitif 14

26 koklardan katalaz testi negatif olanlara Pyrrolidonyl arylamidase (PYR) testi uygulandı ve PYR pozitif olanlar enterokok olarak belirlendi. Enterokok ve katalaz negatif olan diğer gram pozitif kokların identifikasyonu için otomatize identifikasyon yöntemleri (BBL, Crystal Gram positive identification kits, Becton Dickinson ) kullanıldı. İzole edilen üropatojen E.coli suşlarının antibiyotik duyarlılıkları Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) kurallarına uygun olarak Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile belirlendi. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) enzimi taşıyan E.coli lerin tespiti için CLSI önerilerine uygun olarak seftazidim/seftazidim klavulanik asit ve sefotaksim/ sefotaksim klavulanik asit fenotipik doğrulama testi uygulandı. Testin uygulama şekline göre; seftazidim (30µg)/seftazidim klavulanik asit (30µg/10µg) ve sefotaksim(30µg)/sefotaksim klavulanik asit (30µg/10µg) içeren diskler 0.5 McFarland yoğunluğundaki bakteri süspansiyonunun yayıldığı Mueller-Hinton Agar plaklarına 25mm aralıkla yerleştirildi. Plaklar, 35 C de 18 saat inkübe edildi. İnkübasyon sonrası klavulanik asit içeren ve içermeyen disklerin etrafında oluşan inhibisyon zon çapları ölçülerek karşılaştırıldı. Kombinasyon diskleri etrafındaki zon çapı klavulanik asit içermeyen disk etrafındaki zon çapına göre 5mm daha geniş olarak saptandığında, E.coli suşu GSBL enzimi üretimi açısından pozitif kabul edildi. Kontrol suşu olarak E.coli ATCC (GSBL negatif) ve K.pneumoniae ATCC (GSBL pozitif) standart suşları kullanıldı. 3.4 İstatistiksel analiz İstatistiksel analiz ve hesaplamalar için MS Excel 2007 ve SPSS for Windows Ver (SPSS Inc., Chicago, ILL, USA) programları kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi. E.coli üreyen grupta; istatistiksel analizlerde ölçümle elde edilen yaş değişkeninin normal dağılıma uygunluğu grafiksel olarak Shapiro Wilks testi ile değerlendirildi ve yaş değişkeninin normal dağılıma uymadığı görüldü. Bu nedenle, yaş ve idrar yolu enfeksiyonu geçirme sayısı değişkenleri için ortanca (Çeyreklikler Arası Genişlik ÇAG, Interquartile Range IQR) tanımlayıcı istatistiği kullanıldı. Kategorik değişkenlerin; demografik özellikler (cinsiyet, yaş grubu), başvuru yakınmaları (idrarda yanma, sık idrara 15

27 çıkma, suprapubik ağrı, yan ağrısı, yüksek ateş, idrarda kan gelmesi, bulantı kusma), komplike edici faktörler (immünsupresyon, üriner sistem operasyonu, nefrolitiazis, üriner kateter, gebelik, transplantasyon), son bir yılda geçirilmiş ÜSİ, son üç ayda antibiyotik kullanımı, antibiyotik dirençlerinin gösteriminde sayı ve yüzde değerleri verildi. Yaş değişkeni ve ÜSİ geçirme sayısını, ÇİD olan ve olmayan gruplar arasında karşılaştırmak için Mann Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenler ile ÇİD varlığı arasındaki ilişkiler Pearson Ki-kare testi ile araştırıldı. Karaciğer yetmezliği, ile ÇİD varlığı arasındaki ilişki Ki kare en çok olabilirlik (Likelihood) testi ile incelendi. Ki kare testinde gözelerdeki beklenen denek sayısının %25 inin 5 değerinden küçük olduğu değişkenler (nörolojik hastalık, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, malignite, üriner kateter, taş, transplantasyon, üriner sistem operasyonu, gebelik) için Kikare Fisher s exact test sonucu alındı. ÇİD tanımlanan hastaların antibiyotik gruplarına olan dirençleri sayı ve yüzde olarak verildi. ÇİD varlığı üzerinde risk faktörü olduğu belirlenen değişkenler için Odds ratio (OR) değerleri ve OR değeri için %95 güven aralıkları % 95 Confidence Interval- %95 CI) hesaplandı. 16

28 4. BULGULAR 4.1.Çalışmaya alınan hastaların özellikleri Çalışmaya alınan 437 hastanın cinsiyetleri incelendiğinde 346 hastanın (%79.2) kadın, 91 hastanın (%20.8) erkek olduğu görüldü. Yaş ortalaması kadınlarda 53.5, erkeklerde 66.8 olarak saptandı. ÜSİ hastalarının yaşa göre dağılımı Tablo 4.1 de verilmektedir. Tablo 4.1. ÜSİ saptanan hastaların demografik özelliklerinin dağılımı Hastaların yaşları Hasta sayısı n=437 (%) Kadın 50 < 150 (43.4) (56.7) Erkek 50 < 12 (13.2) (86.8) 4.2. ÜSİ etken dağılımları Üriner sistem infeksiyonuna (ÜSİ) neden olan etkenlerin dağılımları incelendiğinde ilk sırada E.coli 332 (%76.0) saptandı. Diğer etkenlerin dağılım oranları Tablo 4.2 de gösterilmektedir. Tablo 4.2. ÜSİ hastalarında etken dağılımı Etkenler Hasta sayısı n=437 (%) E.coli 332 (76.0) Klebsiella spp. 42 (9.6) Enterococcus spp. 30 (6.9) Enterobacter spp. 8 (1.8) KNS 7 (1.6) Proteus spp. 6 (1.4) Grup B streptokok 6 (1.4) Pseudomonas spp. 4 (0.9) S.aureus 2 (0.5) 17

29 4.3. Hastaların başvuru yakınmaları Hastaların, hastaneye başvuru yakınmaları incelendiğinde, en sık yakınmanın idrarda yanma olduğu saptandı. 241 hastanın (%55.2) idrarda yanma şikayeti ile başvurduğu görüldü. Diğer başvuru yakınmaları ve dağılımı Tablo 4.3 de verilmektedir. Tablo 4.3. Hastaların başvuru yakınmalarının dağılımı Yakınmalar Hasta Sayısı n=437 (%) İdrarda yanma 241 (55.2) Sık idrara çıkma 124 (28.4) Suprapubik ağrı 64 (14.7) Yan ağrısı 44 (10.1) Yüksek ateş 29 (6.6) İdrarda kan gelmesi 29 (6.6) Bulantı kusma 11 (2.5) 4.4. Hastaların son üç ayda antibiyotik kullanımı Hastaların son üç ayda antibiyotik kullanımına bakıldığında 82 hastanın (%18.8) son 3 ayda 97 antibiyotik kullanmış olduğu saptandı. 13 hastanın birden fazla antibiyotik kullandığı belirlendi. Hastalar tarafından son üç ayda kullanılan antibiyotikler ve dağılım oranları Tablo 4.4 de verilmektedir. Tablo 4.4. Hastalar tarafından son üç ayda kullanılan antibiyotiklerin dağılımı Kullanılan antibiyotikler Antibiyotik sayısı n= 97(%) Amoksisilin klavulonat 9 (9.3) Siprofloksasin 34 (35.1) Ampisilin 3 (3.1) Sefolosporin 21 (21.7) Gentamisin 3 (3.1) Moksifloksasin 4 (4.1) Fosfomisin 7 (7.2) Nitrofrontain 4 (4.1) Trimetoprim sulfametoksazol 4 (4.1) Amikasin 2 (2.1) Levofloksasin 4 (4.1) Amoksisilin 2 (2.1) 18

30 4.5. ÜSİ hastalarında altta yatan hastalıklar Çalışmaya alınan ÜSİ hastaları, altta yatan hastalıklar açısından incelendiğinde 150 (% 34.3) hastada yandaş hastalığın eşlik ettiği saptandı. ÜSİ hastalarında saptanan yandaş hastalıklar ve dağılım oranları, Tablo 4.5 te gösterildiği şekildedir. Tablo 4.5. ÜSİ saptanan hastaların altta yatan hastalıklarının dağılımı Hastalıklar Hasta Sayısı n=437 (%) Diabetes mellitus (DM) 68 (%15.6) Malignite 47 (%10.8) Nörolojik hastalık 32 (%7.3) Böbrek yetmezliği 18 (%4.1) Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) 11 (%2.5) Karaciğer yetmezliği 4 (%0.9) 4.6. Üriner sistem infeksiyonu hastalarında komplike edici faktörler Hastalar faktörler açısından irdelendiğinde immunsüpresif ilaç kullanımı ilk sırayı almaktaydı. İrdelenen diğer komplike edici faktörler ve dağılımı Tablo 4.6 da verilmektedir. Tablo 4.6. ÜSİ tanısı alan hastalarda olası risk faktörlerinin dağılımı Hasta sayısı Komplike edici faktörler n=437 İmmünsupresyon 78 (17.9) Üriner sistem operasyonu 50 (11.4) Nefrolitiazis 43 (9.8) Üriner kateter 31 (7.1) Gebelik 25 (5.7) Transplantasyon 16 (3.7) 4.7. Üriner sistem infeksiyonu hastalarında geçirilmiş ÜSİ Üriner sistem infeksiyonu saptanan hastalarda son bir yılda ÜSİ geçirme sıklığı %21.1 (92 hasta) olarak saptandı. 19

31 4.8. Antibiyotik duyarlılıkları Komplike ve komplike olmayan ÜSİ hasta gruplarından izole edilen E.coli antibiyotik direnç paterni ayrı ayrı değerlendirildi. Komplike ÜSİ hastalarından izole edilen E.coli suşlarında imipenem ve mereopenem e, komplike olmayan ÜSİ hastalarından izole edilen E.coli suşlarında ise ertapenem, imipenem, mereopenem ve fosfomisine direnç saptanmadı. Antibiyotik direnç oranları Tablo 4.7 de verilmektedir. Tablo 4.8 E.coli antibiyotik direnç oranları Komplike ÜSİ Antibiyotikler n=165 (%) Nonkomplike ÜSİ n=167 (%) Amikasin 6 (3.6) 1 (0.6) Amoksisilin klavulonat 58 (35.2) 37 (22.2) Ampisilin 109 (66.1) 92 (55.1) Ampisilin sulbaktam 58 (35.2) 37 (22.2) Aztreonam 42 (25.5) 21 (12.6) Ertapenem 1 (0.6) 0 Gentamisin 29 (17.6) 17 (10.2) İmipenem 0 0 Meropenem 0 0 Nitrofurantoin 14 (8.5) 3 (1.8) Norfloksasin 70 (42.4) 32 (19.2) Sefazolin 55 (33.3) 33 (19.2) Sefepim 45 (27.3) 21 (12.6) Sefoksitin 1 (0.6) 0 Seftazidim 44 (26.7) 21 (12.6) Seftriakson 46 (27.9) 22 (13.2) Sefroksim aksetil 54 (32.7) 34 (20.4) Siprofloksasin 72 (43.6) 32 (19.2) Trimetoprim sulfametoksazol 83 (50.3) 59 (35.3) Fosfomisin 2 (1.2) 0 Piperasilin tazobaktam 10 (6.1) 9 (5.4) 20

32 4.9. Genişlemiş beta laktamaz enzimi (GSBL) taşıyan ve çok ilaca dirençli (ÇİD) bakteriler Üropatojenlerden E.coli de saptanan GSBL pozitifliği ve ÇİD oranları Tablo 4.8 de gösterilmektedir. Tablo 4.9 E.coli bakterilerinde GSBL ve ÇİD oranları Hasta sayısı n=332 (%) GSBL pozitifliği 67 (20.2) ÇİD 37 (11.1) Çok ilaca dirençli bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları Çok ilaca dirençli E.coli suşlarının beta-laktam antibiyotikler dışında antibiyotik gruplarına direnç oranları Tablo de gösterilmektedir. Tablo ÇİD E.coli lerin beta-laktamlar hariç antibiyotik gruplarına direnç oranları Antibiyotik grupları Hasta sayısı n=37(%) Kinolon + trimetoprim sulfametoksazol 36 (97.3) Aminoglikozid + kinolon 25 (67.6) Aminoglikozid + trimetoprim sulfametoksazol 25 (67.6) Kinolon + trimetoprim sulfametoksazol +AG 25 (67.6) ÇİD bakteri izole edilen hastaların demografik özellikleri Yaş ortancası 57.0 (ÇAG=35.0) yıl olarak elde edildi. Hastaların yaş ortalamasının 55.28±20.04 yıl olduğu görüldü. ÇİD bakteri izole edilen hastaların yaş ortancası 64.0 (ÇAG=26.0) yıl iken, ÇİD olmayan bakteri izole edilen hastaların yaş ortancası 56.0 (ÇAG=35.0) yıl olarak elde edildi. İki grubun yaş ortancaları karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olduğu belirlendi (Z = 2.522; p=0.012). ÇİD bakteri izole edilen hastaların yaş ortancasının daha yüksek olduğu sonucuna varıldı. 21

33 Kadınların 21 inde (%7.7), erkeklerin ise 16 sında (%27.6) izole edilen bakterilerde ÇİD varlığı görüldü. Cinsiyet ile ÇİD li suş ile infekte olma olasılığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu belirlendi (χ 2 =19.185; p<0.001). Erkeklerde ÇİD bakteri izole edilme sıklığı daha yüksek bulundu (Tablo ). ÇİD bakteri izole edilme üzerinde etkili olabilecek diğer tüm faktörlerin sabit tutulduğu varsayıldığında (yaş vb) erkek hastalarda ÇİD bakteri izole edilme riski kadın hastalara göre daha fazla olduğu görüldü (OR= 4.59 %95 CI: 2.22; 9.50). Hastalarda yaş ve ÇİD bakteri varlığı arasındaki ilişki incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur (χ 2 =6.442; p=0.011). Yaş arttıkça ÇİD bakteri izole edilme riski artmaktadır. 50 yaş üzeri olanlarda ÇİD bakteri izole edilme riski 50 yaş ve altında olan hastalara göre (OR=2.78 %95 CI: 1.229; 6.283) daha fazla olduğu görülmüştür. Tablo ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması Hastaların özellikleri Cinsiyet Yaş Kadın Erkek 50< 50 Hasta Sayısı n=437 (%) 21 (7.7) 16 (27.6) 8 (5.9) 29 (14.8) χ <0.001 p Kadın ve erkek hastalarda ÇİD bakteri izole edilme oranları yaşa göre gruplandırıldığında, kadın hastalarda 50 yaş ve üzeri olanlarda ÇİD bakteri izole edilme riski 50 yaş altında olan hastalara göre OR=1.805 kat fazladır ancak bu risk artışı istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (χ 2 =1.550; p=0.213). Benzer şeklide erkek hastalarda da 50 yaş üzeri olan hastalarda ÇİD bakteri izole edilme riski 50 yaş ve altında olan hastalara göre fazla olduğu görülmüştür (OR=3.529 ) ancak bu risk artışı istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0.420) (Tablo ). 22