Parkinson hastal demans n n klinik fenotipi

Transkript

1 N_ /25/06 10:06 AM Page 1605 Parkinson hastal demans n n klinik fenotipi James E. Galvin, MD, MPH; Jori Pollack; ve John C. Morris, MD Özet Amaç: Alzheimer hastal (AH) ve Lewy cisimcikli demansla (DLB) karfl laflt r ld nda, Parkinson hastal demans n (PHD) en iyi karakterize eden klinik bulgular belirlemek ve PHD nin patolojik temelini saptamak. Yöntemler: Uzunlamas na bir çal flmaya dahil edilen ve otopsiye kadar standart protokollerle takip edilen 103 kifliyi (demanss z kontroller = 10, PH = 42, DLB = 20, AD = 31) inceledik. PHD özelliklerini, yay nlanm fl AH ve DLB ölçütlerini temel alarak karakterize ettik. statistiksel analiz χ 2 ve Fischer exact testi, Kaplan-Meier e rileri ve lojistik modelleriyle yap ld. Bulgular: Örne in, ortalama yafl 74 dü (53 91 yafl) ve ortalama 3.4 vizite gerçeklefltirildi (1 12 vizite). Uzunlamas na takip s ras nda PD olgular n n %83 ünde Klinik Demans Derecelendirme Ölçe i ne göre 0.5 ile tan mlanan demans geliflti. PHD yi AH den ay ran özellikler biliflsel dalgalanmalar (p = 0.001), görsel (p < 0.001) ve iflitsel (p = 0.006) halüsinasyonlar, depresyon (p = 0.003) ve uyku bozuklu uydu (p = 0.003). PHD nin bu özellikleri DLB de gözlenenlerle ayn yd. Patolojik PHD substratlar DLB (%38), AD (%32) ve tek bafl na nigral LB (%24) idi. Klinik PHD belirleyicileri ise görsel halüsinasyonlar (olas l k oran [OR] 21.3; %95 GA: ) ve erkek cinsiyetti (OR 9.6; %95 GA: ). Sonuçlar: Parkinson hastal demans (PHD) ile Lewy cisimcikli demans n (DLB) ortak klinik bulgular vard r; her iki antite de Alzheimer hastal ndan ay rt edilebilir. PH sürecinin herhangi bir döneminde PHD/DLB özelliklerinin ortaya ç kmas demans ve otopside LB nin varl n oldukça iyi ön görebilmektedir; özellikle PH de erkek cinsiyet ve görsel halüsinasyonlar demans öngörebilir. NEUROLOGY 2006;67: Parkinson hastal (PH) 60 yafl üstü her 100 kifliden 1 inde görülen bir nörodejeneratif hastal kt r. 1-3 PH öncelikle bir hareket bozuklu u olsa da, demans da tabloya efllik etmektedir. 4 Psikiyatrik Bozukluklar Tan ve statistik El Kitab nda (4. bas m; DSM-IV) PH demans (PHD), biliflsel ve motor yavafllama, yürütücü ifllev bozuklu u ve bozuk bellek eriflimini içeren biliflsel bozukluk olarak tan mlanmaktad r. 5 PHD ile Lewy cisimcikli demans (DLB) ve Alzheimer hastal (AH) aras ndaki iliflki, otopsiye kadar takibi yap lm fl karakteristik örneklerin olmamas nedeniyle s n rl d r. PH demans nda insidans tahminleri yaflla birlikte artmakta, yafl aras y lda %2.7 den yafl aras nda %13.7 ye ç kmaktad r 6-8 ve demans prevalans tahminleri de %20-40 aras ndad r PH, kontrol popülasyona göre demansta 2-6 katl k bir art fla yol açmaktad r. 12,13 PHD, hayat Bu makale ile ilgili ek material Neurology web sitesinde bulunabilir. Bu makalenin ba lant s n kurmak için adresine gidiniz ve 24 Ekim say s ndaki içindekiler listesini aç n z. kalitesi, 14 bak m evine yat r lma 15 ve sa kal m 16,17 üzerinde çok farkl etkiler yapmaktad r. Yafl, hastal k süresi, düflük e itim düzeyi, erkek cinsiyet ve aksiyal ekstrapiramidal sistem tutulumunun demansta risk faktörü oldu u bildirilmektedir. 18 Ayr bir PHD klinik fenotipi tan mlanm fl de ildir. Günümüzde DLB klinik ölçütleri ile PHD, zamansal gereksinim ile ayr lmaktad r, demans n parkinsonizmden en az 12 ay önce bafllam fl olmas gerekir, 19 ancak bu ölçütler DLB ve PHD aras ndaki fark tam olarak ortaya koyamamaktad r. Klinikopatolojik korelasyonlara yard mc olabilmek için yap lan ubikuitin ve α-sinuklein immünohistokimyas ile birlikte DLB tan s gittikçe daha fazla konulmaya bafllanm flt r. Bizim hipotezimiz klinik tan sal yöntemlerin PHD yi AH den ay rt edebilece i ve klinik PHD fenotipinin DLB ye benzedi i fleklindeydi. Yöntemler. Araflt rma kat l mc lar da bafllat lan bu ileriye dönük çal flmam za 3000 den fazla birey kat ld ve bunlar n 800 den fazlas - na postmortem inceleme yap ld Özel bir projeye, Washington Üniversitesi Hareket Bozuklu u Merkezi ne gelen 72 demanss z PH hastas dahil edildi, bunlardan 42 si otopsiye al nd. Bu kat l mc lar sa l kl demanss z ve demansl (öncelikle AH) kifliler gibi de erlendirildi. Bu çal fl- Nöroloji Bölümü (J.E.G., J.P., J.C.M.), Anatomi ve Nörobiyoloji (J.R.G.) ve Patoloji ve mmunuloji (J.C.M.) ve Alzheimer Hastal Araflt rma Merkezi, Washington Üniversitesi T p Fakültesi, St. Louis, MO. Ulusal Yafllanma Enstitüsü (K08 AG20764, P01 AG03991 ve P50 AG05681),Amerikan Yafllanma Araflt rmalar Federasyonu, Alan A.ve Edith L. Wolff Yard m Vak flar. Dr. Galvin, Yafllanma Araflt rmalar Busu nun,paul Beeson Hekimler Okulun daki al c s d r. Aç klama: Yazarlar ç kar çat flmas bilirmemektedirler. 17 Nisan 2006 da al nd. Son hali ile 5 Temmuz 2006 da kabul edildi. Adres bilgilerive yeniden bask istekleri için, Dr. J.E. Galvin, Alzheimer Disease Research Center, Washington University School of Medicine, 4488 Forest Park, Suite 130, St. Louis, MO 63108; galvinj@neuro.wustl.edu Copyright 2006 by AAN Enterprises, Inc. 1605

2 N_ /25/06 10:06 AM Page NEUROLOGY 67 November (1 of 2 ) 2006 ma için otopsisi mevcut 103 kat l mc n n klinik kay tlar n gözden geçirdik (demanss z kontroller = 10, PH = 42, DLB = 20, AH = 31). Otopsisi yap lan tüm PH olgular seçildi. LB varl n n tespiti için, α-sinuklein boyas n n keflfinden sonras (circa 2000) yap lan tüm otopsiler aras ndan demanss z kontroller ve DLB ve AH olgular seçildi. Art, demans önemli ölçüde art rma potansiyeli oldu u düflünülen kortikal ve subkortikal infarktlar olan olgular (n = 255), önemli klinik bulgular n belirlenmesinde vasküler lezyonlar n sa layabilece i düflünülen kar flt r c etkileri engellemek üzere analize al nmad. Washington Üniversitesi nsan Çal flmalar Komitesi tüm ifllemlere onay verdi. Klinik veriler. Deneyimli klinisyenler (nörologlar, psikiyatristler ve geriatristler) kat l mc lara ve bilgi verebilecek bir yak n na (genelde efl veya yak n bir aile üyesi) demans hastal n düflündüren bulgular yakalayabilmek üzere ba ms z, yar yap land r lm fl görüflmeler uygulad. DSM-IV majör afektif bozukluk ölçütlerine dayal bir tarama anketi ile depresyon belirtileri de erlendirildi ve kat l mc ve tan d ayr ayr sorguland. Baz depresyon belirtileri (karars zl k, ilgi kayb, uyku veya ifltah kayb ) ayn zamanda demans n da bulgular oldu undan, klinisyen depresyon varl veya yoklu u yönündeki izleniminde klinik de erlendirmeden elde edilen tüm verileri göz önünde bulundurdu. Klinik de erlendirme protokolü günlük yaflam aktiviteleri performans, afazi bataryas, yap land rma ödevleri, efllik eden hastal a yönelik t bbi ve ilaç öyküsü ve detayl bir nörolojik muayeneyi içermekteydi. Ekstrapiramidal bulgular (EPS) tremor, bradikinezi, rijidite, postüral instabilite ve yürüyüfl bozuklu una göre kategorize edildi. Demans n var olup olmad n n belirlenmesi ve fliddetin evrelenmesi için Klinik Demans Derecelendirmesi (CDR) kullan ld. 25 Klinik de erlendirme protokolünden elde edilen tüm bilgilerle ve bireyin psikometrik performans hariç olmak üzere, CDR ile alt kategorinin (bellek, oriyentasyon, karar verme ve problem çözme ve toplumsal çal flmalar, ev iflleri ve hobilerin yürütülmesi ve kiflisel bak m) her birinde biliflsel performans puanland. Alt kategorinin her birinden elde edilen puanlarla genel CDR oluflturuldu. CDR de 0 puan demans olmad anlam na gelmektedir. CDR 0.5 çok hafif bir demans ve minimal bozuklu u olan baz olgularda belirgin olmayan demans temsil etmektedir. CDR 1, 2 veya 3 hafif, orta veya fliddetli demansa karfl l k gelmektedir. 26 Her bir kategori puan n n toplam (kutular n toplam [SB]) CDR de nicel art fl sa lamaktad r ve puan 0 (bozukluk yok) ile 18 (maksimum bozukluk) aras nda de iflmektedir. 21 Örne imizde CDR 0.5 çok hafif demans olarak kabul edildi, 26 demanss z (CDR 0) ve demansl (CDR 0.5) ayr m n n yap labilmesi için eflik olarak kabul edildi. Di er örneklerde CDR 0.5 hafif biliflsel bozukluk (MCI) tan s n n konulabilmesi için bir eflik olarak kabul edilmifltir. 27 Her iki durumda da CDR, önceki ifllevsellik düzeyindeki biliflsel yeteneklerde meydana gelen de iflikli in ortaya ç kar lmas ve al fl lm fl aktivitelerdeki eksiklikleri de erlendirmek üzere kullan labilir. CDR nin görüflmeciler aras güvenirli i ispatlanm fl 28 ve geçerlili i, otopside belirlenen nöropatolojik bulgularla korelasyonu sonras kabul edilmifltir. 23 CDR 2 veya üstünde demans geliflene ve olgular anlaml bir psikometrik veri sa layamayana kadar y ll k de erlendirmelere devam edildi. Bu noktadan itibaren, klinik ve biliflsel durum, hayat flartlar ndaki de ifliklikler ve ilaçlar n güncellenmesi amac yla y ll k telefon görüflmelerine geçildi. Tüm otopsisi yap lan kat l mc lar n ölümünden birkaç gün sonra, son görüflmeden sonra ölen kiflinin biliflsel ve fiziksel durumunu sorgulamak üzere bir tan d ile yap land r lm fl bir anket yap ld. 29 Otopsi verileri elde edilmeden önce son CDR ve tan y içeren bir ölüm belgesi haz rlayabilmek üzere eldeki tüm klinik veriler tekrar gözden geçirildi Klinik Ph 2 ve DLB 19 tan ölçütleri yay nlanm fl ölçütlere dayal yd. Bu çal flmada kullan lan klinik AH tan ölçütleri (bellekte ve en az bir biliflsel alanda bozukluk ile birlikte günlük aktivitelerde bozulma) DSM-IV tan m 5 ve Ulusal Nörolojik ve letiflim Bozukluklar Enstitüsü ve nme/alzheimer Hastal ve Ba l Bozukluklar Vakf 30 ölçütlerine göre muhtemel AH kategorisi ile uyumluydu. Birincil ve destekleyici DLB ölçütleri dahil demans sendromunu karakterize etti i düflünülen 42 klinik de iflkeni tetkik ettik ( Neurology Web sitesinde mevcut tablo E-1 de görülebilir). DLB ve PHD aras ndaki klinik ayr m yay nlanm fl ölçütlere göre yap ld. 19 E er EPS demanstan 12 aydan daha fazla süre önce ortaya ç kt ysa kat l mc PHD olarak s n fland r ld. E er demans ve EPS 12 ayl k periyodda birlikte gelifltiyse DLB düflünüldü. Bu çal flmada AH grubu ikiye ayr ld. Onüç olguda uzunlamas na süreç boyunca EPS geliflmedi. Onsekiz olguda ise demans n orta fliddete veya fliddetli evreye ulaflmas sonras EPS bulgular belirdi. Bu grubu PHD (EPS nin demans öncesi geliflti i kifliler) DLB den (EPS ve demans n birlikte geliflti i kifliler) ay rmak üzere EPS li AH terimi kullan ld. Bu grupta EPS demans gelifliminden y llar sonra, terminal evrede ortaya ç km flt. 31 Bu ayr m EPS ve demans n zamansal bafllang c n n klinik prezentasyonu etkileyip etkilemedi i ayr m n yapmam za izin verdi. Nöropatoloji. Tüm beyinler standart bir protokolle incelendi. 32 Nötral tamponlu %10 formalin içinde fiksasyon sonras 30 beyin bölgesinden doku bloklar al nd. Parafine gömülü doku bloklar ndan elde edilen (6 μm) kesitler hematoksilen-eosin, Gallyas ve modifiye Bielchowsky, gümüfl boyas ve immünohistokimyasal yöntemlerle boyand. 32 Histolojik AH ölçütleri, befl kortikal bölgenin her birinden 10 mm 2 lik mikroskopik alanlar n incelemesinde diffüz ve nöritik amiloid plaklar n say lmas n n yan s ra 32 Ulusal Yafllanma - Reagan Enstitüsü 33 nöropatolojik tahminlerine dayand r ld. Bu iki ölçüt seti orta ve yüksek AH olas l aç s ndan neredeyse tam bir uyum içindedir. Patolojik DLB tan s uzlafl ölçütlerine göre kondu. 19 Kesitler LB için α-sinuklein antikorlar ile tarand, Lewy iliflkili patoloji yar nicel bir derecelendirme ile yok, hafif, orta, fliddetli ve çok fliddetli olarak ayr ld. 19 Kesitler ayn zamanda kortikal ve subkortikal infarktlar ve kanamalar için de incelendi. E er postmortem incelemede demansa yol açt düflünülen bir infarkt saptan rsa, olgu analize dahil edilmedi. statistiksel analiz. Analizler SPSS v13.0 istatistik yaz l m yla (SPSS, Chicago, IL) gerçeklefltirildi. Demanss z tablodan (global CDR 0) demansa (global CDR 0.5) dönüflüm birincil sonlan m ölçütüydü. Bafllang çta iki grubun nicel de iflkenleri t testleri ve kovaryans analizi ile ve nominal de iflkenler de χ 2 ba ms zl k testi ile karfl laflt r ld. Demansa ba l klinik bulgular n varl bafllang çta ve y ll k de erlendirmelerde dikotomos de iflkenler olarak topland (1 = belirti var, 0 = belirti yok). Bu bulgular n frekans χ 2 ve Fischer exact testi ile karfl laflt r ld ve her bir bulgunun risk olas l k oranlar (OR) ve %95 GA tespit edildi. Bafllang ç klinik bulgular n n ön görü de eri, her bir ölçüm için log-rank testleri kullan larak Kaplan-Meier sa kal m e rileri ile tahmin edildi. PHD yi ön görebilme modelleri gelifltirebilmek üzere lojistik regresyon kullan ld. Bulgular. Örnek karakteristikleri. Giriflte, örne in yafl ortalamas 74 (53 91 yafl), e itim düzeyi 14.2 ± 3.6 y ld. Bu örnek, bizim 3000 in üzerinde olgu içeren kohortumuz (kohortun ortalama yafl = 76 [ yafl]) ile benzer e itim düzeyine sahipti ve biraz daha gençti. Örne in, %58.3 ü erkekti. Bu örnekte bizim kohortumuza göre daha fazla erkek bulunmaktayd, bu erkek üstünlü ü parkinson bozukluklar n n erkeklerde daha s k oldu u yönünde di- er araflt rmac lar n bildirileriyle 34 uyumluydu. Uzunlamas na takip s ras nda, 42 PH hastas n n 34 ünde (%82.9) global CDR skorunun 0.5 oldu u, en az ndan çok hafif demans geliflti. Örne in, ortalama ölüm yafl 76.9 ± 9.2 y ld (56 99). Son de erlendirmeden ölüme kadar geçen süre 9 aydan daha k sayd. Kat l mc lara ortalama 3.4 y ll k de erlendirme yap lm flt (1 16 y l). Tan kategorisine göre örnek karakteristikleri tablo 1 de görülebilir. Uzunlamas na çal flman n ilk muayenesinde bir PH ve 10 PHD olgusunun global CDR si 0.5 ti (tablo 1), demek ki daha ilk muayenede baz kat l mc lar n çok hafif bir bozuklu u zaten vard, ancak hiçbiri son viziteye kadar demans ölçütlerini doldurmad. Bu patern, ilk baflta MCI olup sonradan hafif AH geliflen hastalarla benzerlik göstermektedir. 27 PHD ve DLB aras nda MCI benzeri bir geçifl evresi olup olmad belirsizdir, ancak son bir bildirimde bu konu ifllenmeye bafllanm flt r. 35 Gruplar aras klinik bulgular n karfl laflt r lmas. Uzunlamas - na takip s ras nda demanss z kontrol olgular ve PH, PHD, DLB, AH ve AH/EPS olgular nda ortaya ç kan klinik bulgular n frekans tablo E-1 de sunulmufltur. Kontrollerle PH grubunun karfl laflt r lmas. PH hastalar nda daha s k nöroleptik duyarl l (χ 2 = 9, p = 0.003) ve miyoklonus (χ 2 = 4.5, p = 0.034) mevcuttu.

3 N_ /25/06 10:06 AM Page 1607 Tablo 1 lk ve son de erlendirmede örnek özellikleri Kontroller, n = 10 PH, n = 8 PHD, n = 34 DLB, n = 20 AH, n = 13 AH/EPS, n = 18 p Değeri Giriş yaşı, yıl Ölüm yaşı, yıl Cinsiyet, %E Değerlendirme sayısı %EPS bulguları Girişte CDR Girişte CDR-SB Son değerlendirmede CDR Son değerlendirmede CDR-SB 85.7 (6.9) 68.4 (6.1) 73.5 (8.2) 71.4 (8.5) 75.8 (9.9) 72.7 (10.6) (8.1) 70.9 (5.6) 76.7 (7.6) 73.8 (7.8) 77.0 (9.6) 77.0 (10.0) (2.0) 3.5 (2.0) 3.4 (2.6) 2.9 (1.9) 2.1 (1.6) 4.6 (3.6) NS (0) 0 (0.19) 0.5 (0.62) 0.95 (0.47) 1.1 (0.76) 1.3 (0.83) (1.3) 0.18 (0.25) 2.1 (2.8) 4.7 (2.9) 5.9 (4.9) 7.4 (5.1) (0) 0.06 (0.18) 1.5 (1.0) 2.2 (0.84) 2.0 (0.89) 2.3 (0.85) (0).35 (1.1) 7.3 (5.5) 12.1 (5.5) 10.3 (5.7) 13.9 (4.9) Değerlendirmeler ortalama (SS) cinsinden verilmiştir. PD = Parkinson hastalığı; PDD = Parkinson hastalığı demansı; DLB = Lewy cisimcikli demans; AD = Alzheimer hastalığı; EPS = Ekstrapiramidal bulgular; CDR = Klinik Demans Derecelendirne; SB = kutuların toplamı. PH grubu ile PHD grubu karfl laflt r lmas. PHD li bireylerde görsel (χ 2 = 10.86, p = 0.001) ve iflitsel (χ 2 = 4.81, p = 0.028) halüsinasyonlar, delüzyonlar (χ 2 = 4.81, p = 0.028) ve depresyon bulgular (χ 2 = 6.18, p = 0.013) görülme olas l daha yüksekti. Muayenede, PHD li bireylerde afazik belirtilere daha s k rastlanmaktayd (χ 2 = 6.96, p = 0.008) ve saat çizme testi daha bozuktu (χ 2 = 9.29, p = 0.002). PHD grubunun DLB grubu ile karfl laflt r lmas. Bu gruplar tüm klinik bulgularda benzerlik arz etmekteydi. PHD de postural instabilite daha s k iken (χ 2 = 4.65, p = 0.031), spastisite DLB de daha s k tespit edilmiflti (χ 2 = 4.23, p = 0.04). Seksüel dizinhibisyon (χ 2 = 3.87, p = 0.049), aleksi (χ 2 = 5.62, p = 0.018) ve isimlendirme problemleri (χ 2 = 4.8, p = 0.028) DLB de PHD ye göre daha s kt. AH grubunun AH/EPSgrubu ile karfl laflt r lmas. AH li kat - l mc lardan %58 inde hastal n daha sonraki evrelerinde EPS geliflti. EPS si olan ve olmayan AH olgular n karfl laflt rd k (χ 2 = 31, p < 0.001). lginci, AH/EPS grubunda AH grubuna göre erkek/kad n oran daha yüksekti (χ 2 = 4.95, p = 0.026). AH/EPS grubunda biliflsel dalgalanmayla (χ 2 = 7.27, p = 0.007), görsel halüsinasyonlarla (χ 2 = 4.93, p = 0.026), düflmelerle (χ 2 = 11.33, p = 0.001), depresyon bulgular yla (χ 2 = 4.34, p = 0.035), apati/motivasyonla (χ 2 = 4.74, p = 0.029) ve yorgunluk ve enerji kayb ile (χ 2 = 7.75, p = 0.005) daha s k karfl lafl ld. PHD grubu ile AH grubunun karfl laflt r lmas. PHD grubunda erkek üstünlü ü mevcuttu (χ 2 = 13.53, p < 0.001) ve EPS bulgu frekans daha yüksekti (χ 2 = 47, p < 0.001). Gruplar klinik bulgu say s aç s ndan da farkl yd. PHD grubunda daha s k biliflsel dalgalanma (χ 2 = 10.23, p = 0.001), görsel halüsinasyon (χ 2 = 12.49, p < 0.001), iflitsel halüsinasyon (χ 2 = 7.7, p = 0.006), düflmeler (χ 2 = 12.61, p < 0.001), depresyon (χ 2 = 9.12, p = 0.003) ve uyku bozukluklar (χ 2 = 9.12, p = 0.003) oldu u görüldü. PHD grubu ile AH/EPS grubunun karfl laflt r lmas. PHD grubunda genel EPS s kl ayn düzeyde olsa da istirahat tremoru (χ 2 = 9.86, p = 0.002) ve diflli çark rijiditesi (χ 2 = 4.61, p = 0.032) frekans aç s ndan ayr l yordu. PHD grubunda uyku bozukluklar daha s kt (χ 2 = 8.66, p = 0.003). AH/EPS grubunda emosyonel labilite (χ 2 = 5.06, p = 0.024) ve isimlendirme bozuklu u (χ 2 = 7.33, p = 0.007) olmas olas l daha yüksekti. DLB grubu ile AH grubunun karfl laflt r lmas. DLB grubunda erkek üstünlü ü mevcuttu (χ 2 = 16.49, p < 0.001) ve EPS bulgu frekans daha yüksekti (χ 2 = 28.15, p < 0.001). DLB grubunda daha s k görsel (χ 2 = 5.34, p = 0.016) ve iflitsel halüsinasyon (χ 2 = 7, p = 0.008), miyoklonus (χ 2 = 4.47, p = 0.034), depresyon (χ 2 = 5.39, p = 0.02) ve uyku bozukluklar (χ 2 = 4.53, p = 0.033) oldu u görüldü. DLB grubu ile AH/EPS grubunun karfl laflt r lmas. Son olarak DLB, AH/EPS ile karfl laflt r ld. DLB grubunda erkek üstünlü ü (χ 2 = 5.15, p = 0.023) ve muayenede daha s k bradikinezi (χ 2 = 4.53, p = 0.033) tespit edildi. Ay rt edici olmayan klinik bulgular. DLB uzlafl ölçütlerine göre üç demans grubunu (AH, DLB, PHD) birbirinden ay rabilece- ini düflündü ümüz, ancak bunu yapamayan birkaç bulgu mevcuttu. En beklenmeyeni düflme s kl yd, üç demans grubunda da ayn s kl kta düflme tespit ettik. Gruplar aras ayr mda etkili olamayan di er bulgular ise senkop, delüzyon, ajitasyon, anksiyete, miyoklonus ve saat çizme yetene iydi. Klinikopatolojik korelasyon. Yüzüç kat l mc n n otopsi raporlar karfl laflt r lm fl ve sonuçlar tablo 2 de verilmifltir. PHD de üç nöropatolojik bulgu mevcuttu. PHD olgular n n %38 i DLB ye ba l yd, %32 sinde ise nigral LB lerin oldu u AH patolojisi izlenmekteydi. lginci, 34 olgusunun sadece 8 inde (tümünde CDR 0.5) postmortem incelemede AH veya DLB ölçütlerini karfl lamaya yetecek miktarda amiloid veya sinuklein patolojisi olmaks z n nigral LB tespit edildi. PHD tan s konulan 2 olguda nigral nörofibriler yumaklar n oldu u AH patolojisi oldu u görüldü, LB patolojisi tespit edilmedi. Son dönemde yap lan baz yay nlarda EPS nin LB d fl patolojilere, özellikle de nörofibriler patolojiye ba l olabilece i ve PH den klinik olarak ay rt edebilmenin mümkün olamayabilece i iddia edilmektedir. 36 Demans n fliddeti ve nöropatolojik bulgular (χ 2 = 14.59, p = 0.26) aras nda bir iliflki yoktu. Yaflarken DLB tan s alm fl olgular n otopsilerinde, efllik eden AH patolojisi olsun olmas n DLB bulma olas l yüksekti (%95). Bu çal flmada, DLB grubu (n = 20) özellikle DLB/AH patolojisine sahip hastalar içermekteydi (n = 17), sadece üç hastada saf DLB patolojisi tespit edildi. Yaflarken EPS nin ön planda oldu u AH tan s alm fl kiflilerin %56 s nda nigral LB lere rastland. Geri kalan %44 lük grupta EPS nin olas nedeni nigral nörofibriler yumaklard. Son olarak, çok hafif demans olan bir kiflide (CDR 0.5) otopside tan konulmas n sa layabilecek kadar de- November (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY

4 N_ /25/06 10:06 AM Page 1608 Tablo 2 Klinikopatolojik korelasyon Klinik tanı Demanssız PH PHD DLB AH AH/EPS Patoloji yok Patolojik tanı Sadece nigral LB DLB AH mans iliflkili patoloji tespit edilemedi. Nöropatolojik kategoriler temelinde klinisyenlerin LB hastal klar (PH, PHD ve DLB) tan - s koyma duyarl l klar %86 ve özgüllükleri %94 düzeyindeydi. PHD için otopside demans patolojisi duyarl l %93 iken farkl PHD nedenlerini ay rt edebilme özgüllü ü sadece %43 idi. Klinik bulgular n öngörü de eri. Ard ndan, herhangi bir klinik muayenede belli klinik bulgular n varl na göre LB patolojisi riskine bakt k (tablo 3). Erkek cinsiyet (OR = 1.5) ile birlikte depresyon (OR = 1.81) ve uyku bozuklu u (OR = 1.98), yüksek LB riski ile zay f bir ba a sahipti. LB varl n en iyi öngörebilen bireysel bulgular iflitsel halüsinasyonlar (OR 11.76), görsel halüsinasyonlar (OR 8.93) ve biliflsel dalgalanmalard (OR 4.98). Bafllang ç klinik bulgular n n ön görü de eri Kaplan-Meier sa kal m e rileriyle tahmin edildi (tablo 3). EPS (log rank = 24.4, p < ), görsel halüsinasyonlar (log rank = 22.88, p < ) ve miyoklonus (log rank = 14.75, p < ) LB bozukluklar n n (PH, PHD, DLB veya AH/EPS) geliflimini en iyi ön görebilen bazal klinik bulgulard. PHD nin klinik belirleyicilerini incelemek üzere lojistik regresyon modellerini kulland k. Görsel halüsinasyonlar (OR 21.27, %95 GA: ) ve erkek cinsiyet (OR 9.62, %95 GA: ), olgular n %79.8 inde PHD yi ön görebildi. LB = Lewy cisimciği; EPS = ekstrapiramidal bulgular NEUROLOGY 67 November (1 of 2 ) 2006 AH + nigral LB LB = Lewy cisimciği; DLB = Lewy cisimcikli demans; AH = Alzheimer hastalığı; PH = Parkinson hastalığı; PHD = Parkinson hastalığı demansı; EPS = Ekstrapiramidal bulgular. Tablo 3 Klinik bulgular ve bazal de erlendirme ile otopside LB bulma riski Klinik belirleyici Erkek cinsiyet EPS yok Bilişsel dalgalanma Görsel halüsinasyon İşitsel halüsinasyon Nöroleptik duyarlılığı Miyoklonus Depresyon Uyku bozukluğu Herhangi bir dönemde mevcut Bazalde mevcut OR %95 GA Log rank p Değeri Tart flma. Bulgular m z PHD ye özgü klinik özelliklerin erkek cinsiyet, görsel ve iflitsel halüsinasyonlar, nöroleptik ilaçlara duyarl l k, kognisyonda dalgalanma, miyoklonus ve uyku bozuklu u oldu unu göstermektedir. Bu bulgular n ilk baflvuruda mevcut olmas veya PH süreci içinde ortaya ç k fl PHD yi ve otopside LB varl n ön görebilmektedir. Bir PH hastas nda demans n en güçlü belirleyicisi görsel halüsinasyonlard r. Görsel halüsinasyonlar dopaminerjik ajan tedavisine ba l geliflebiliyorsa da, son iki yay nda halüsinasyonlar n levodopan n keflfi öncesi de s k görülen bir flikayet oldu u iddia edilmektedir. 37,38 PH de görsel halüsinasyonlar demans riskini halüsinasyon yoklu una nispeten 20 kat art rmaktad r. Bu çal flmada PHD nin DLB ile ayn klinik bulgular paylaflt ve poliklinik flartlar nda AH den rahatl kla ayr labilece i gösterilmifltir. lginç olan, EPS geliflen AH olgular n n yar s ndan fazlas PHD ye benzemektedir ve otopside nigral LB tespit edilmektedir. Geri kalan EPS li AH hastalar nda sadece nigral yumaklar n oldu u AH patolojisi bulunmaktad r. Bu bulgu AH hastalar nda parkinsonizmin nigral nörofibriler yumaklar 39 veya ekstranigral patoloji 40 ile karakterize heterojen bir klinik ve patolojik prezentasyon oldu unu iddia eden önceki yay nlar desteklemektedir. PH de altta yatan biliflsel bozuklu un biyolojik substrat tart flmal d r, bunun nedeni önceki çal flmalardaki yöntemsel s n rlamalard r. 41 Yüzelliüç hastal k bir demans art PH klinikopatolojik çal flmas hariç, 42 ço u çal flmaya 50 den az demans hastas dahil edilmifltir. Sadece iki çal flmada ölüme yak n dönemde tarama amaçl mental durum testleri ile ileriye dönük biliflsel de erlendirme yap lm fl olsa da, 43,44 di er çal flmalarda 42 dosya taramas sonucu geriye dönük elde edilen bilgilere dayan lmaktad r. Birkaç çal flmada PH de subkortikal ve kortikal patolojinin biliflsel bozuklu a katk s sistematik olarak de erlendirilmifl, 42,45,46 ancak bu çal flmalar AS immün boyas olmadan önce yap lm flt r. Kortikal LB lerin tespiti için anti-as antikor kullan lan son iki PH art demans çal flmas nda demans tan s t bbi kay tlara dayal konulmufltur. 47,48 Çal flmam zda, PH nin nöropatolojik substrat n ortaya koyduk. Demanss z PH olarak çal flmaya al nan ve sonraki dönemde demans geliflen 34 kifliden %38 inde DLB ve %32 sinde AH gösterildi. Son dönemde yap lan bir PH çal flmas na dahil edilmifl 18 hastaya otopsi yap lm fl ve hiçbirinde Braak evre V-VI AH patolojisi tespit edilmemiflken, 11 bizim çal flmam zda bu say neredeyse 2 kat daha yüksekti. Örnekler aras nda co rafik ve etnik farkl l klar olabilir. Otuzdört PHD olgusunun 8 inde, AH veya DLB tan s konulmas na yetecek kadar kortikal amiloid, tau veya sinuklein olmaks z n nigral LB mevcuttu. Substantia nigra, locus ceruleus, raphe nükleus ve beyin sap kolinerjik nöronlar n tutan yo un beyin sap sinuklein patolojisi vard. lginç olan, her bir olgu sadece çok hafif klinik demans

5 N_ /25/06 10:06 AM Page 1609 formundayd (CDR 0.5). Bu olgu alt setinde kesin demans mekanizmas belirsizdir. Belki de bu grubun daha uzun yaflamas nedeniyle kortikal DLB veya AH patoloji efli i geçiliyor olabilir veya en hafif PHD formunda meydana gelen beyin sap sinuklein birikimi, son dönemde önerilen PH patoloji evreleme paradigmalar na 49 benzer bir paternde olabilir. Lateral substantia nigrada nöron kayb daha s k rijidite ve bradikineziye efllik etmektedir, buna karfl n medyal nöron kayb demansla koreledir. 43,50 Baz nadir demans olgular nda subkortikal nöron kayb ve LB patolojisi olmakta, medyal substantia nigra, ventral tegmental alan, locus ceruleus veya talamus gibi bölgelerde herhangi bir patoloji izlenmemektedir Biliflsel belirtilerin motor belirtilerle korele olmas na ra men levodopaya cevaps z olmas PHD de nondopaminerjik sistemlerin rol ald n göstermektedir. Asendan noradrenerjik, serotonerjik ve kolinerjik yolaklar n tutulumu biliflsel bozukluktan sorumlu tutulmaktad r, 55,56 ancak bu tür çal flmalar n büyük k sm sinuklein boyas n n keflfi öncesi yap lm flt r. PH nin klinikopatolojik korelasyonlar na yönelik yap lan ilk çal flmalardan birinde, hastadan 31 inde demans oldu u bildirilmifltir; bunlardan %55 inde kesin bir patolojik tan konulamamas demans n subkortikal bir patolojiye ba l olabilece ini düflündürmüfltür. Bu çal flmada biliflsel de erlendirme Mini Mental Durum Muayenesi ile s n rl d r. Bu bildiriler, sadece subkortikal patolojinin baz hastalarda biliflsel y k ma yol açabilece i bulgumuzu desteklemektedir. Demans evresi ve nöropatolojik bulgular aras nda bir iliflki yoktu, o halde üç patolojik fenotip de PHD ye yol açabilirdi. Demans geliflmeyen PH grubunda demansla iliflkili patoloji tespit edilmemiflti. Bu bulgular, PHD nin patolojik substrat n n kortikal LB, 47,48 AH patolojisi, 43,57,58 veya subkortikal patolojiye ba l olabilece ini iddia eden yazarlar n görüfllerini desteklemektedir. Bunun yan nda otopside AH patolojisi tespit edilen hastalar n tümünde demans geliflmemektedir. Bu çal flmada demans olmayan iki PH li kat l mc n n otopsilerinde AH patolojisi tespit edildi. Baz demanss z yafll larda lehte hiçbir klinik kan t olmaks z n otopside AH patolojisi tespit edilebilmektedir. 23 AH patolojisinin PHD fenotipi üzerindeki etkisi farkl yazarlar taraf ndan incelenmifltir. PH hastalar nda otopside (Ulusal Yafllanma Reagan Enstitüsü ölçütlerine göre) AH patolojisinin varl psikoz ve depresyon insidans n yükseltebilirken genel hastal k süresini etkiliyor gözükmemektedir. 59 Baz çal flmalarda DLB ve PHD nin ortak bir patolojik substrat paylaflt, 60 ancak nigral nöron kayb n n PHD de daha ön planda oldu u iddia edilmektedir. Burada PHD ye sadece subkortikal tutulumun efllik etti i patolojiden, di er çal flmalarda oldu- u gibi kortikal LB-AH patolojisine kadar uzanan bir patoloji yelpazesi oldu unu gördük. Çal flmam z n baz k s tlamalar mevcuttur. Birleflik Parkinson Hastal Derecelendirme Ölçe i gibi yap land r lm fl bir EPS de erlendirmesine 61 bafl vurulmad, bu nedenle bradikinezi, istirahat tremoru, diflli çark rijiditesi ve yürüyüfl anormalliklerini sadece var veya yok fleklinde s - n rlamak zorunda kald k. Örnek, toplum temelli de ildi ve bu nedenle bulgular m z epidemiyolojik verilerle do rudan karfl laflt ramad k, PHD insidans h z n da belirleyemedik. Uzunlamas na araflt rma çal flmam z n s n rlamalar ndan bir di eri kat l mc lara bir bak m hizmeti sunulmamas d r. Hareket, biliflsel veya davran fl bozuklu una yönelik ilaçlar birinci basamak doktorlar taraf ndan bafllanm fl ve bildirimler y ll k bazda yak nlar na sorularak elde edilmifltir. Geçmifli hat rlama hataya aç kt r, bu durum bizim ilaçlar n etkileri konusunda yorum yapmam z engellemektedir. Yine, her ne kadar erkek üstünlü ü d fl nda 3000 kiflilik örne imiz toplumu yeterince yans t yor olsa da, otopsiye getirilen olgular getirilmeyenlerden farkl olabilir. Di er gönüllü örneklerinde oldu u gibi, seçim tarafl l olabilir, sonuçlar bu nedenle genellefltirilemez. Son olarak, örne imiz ço unlukla beyaz rk kökenlidir, bu durumda bu sonuçlar n di er etnik kökenlere nas l genellefltirilebilece i bilinmemektedir. Uygun örne in, daha genifl St. Louis metropolitan bölgesinde ikamet eden benzer yafltaki popülasyonu yans tabilecek demografik özellikleri ve efl tan lar vard r. 23 Çal flmam z n kendine has yanlar ise çok say da kiflinin uzun bir takip periyodunda (ortalama 3.4 y l) takip edilmeleri, klinik hastal k bulgular n n ileriye dönük toplanmas, son de erlendirme ve ölüm aras nda k sa bir süre kalmas ve nöropatolojinin otopsiyle do rulanmas d r. Polikliniklerde CDR veya Birleflik Parkinson Hastal Derecelendirme Ölçe i gibi standart ölçeklerin uzun sürmesi veya e itim yetersizli i nedeniyle kullan lamamaktad r. Bu çal flmada rutin bir poliklinik vizitesinde yakalanabilecek hipotetik PHD bulgular n n PH hastalar nda demans riskiyle ve otopside LB ile uyumlu olup olmad da incelendi. Klinik PHD görüflmesi ile tespit edilen klinik bulgular n DLB den ay rt edilemez oldu u ve PHD olgular n n büyük k sm n n DLB patolojisi ile ayn oldu u bulgusunun önemli anlamlar vard r. Çal flmam zda EPS belirtilerinin demansla zamansal iliflkisinin klinik fenotipi de ifltirip de ifltirmedi i de erlendirilmifltir. Örne i üç gruba ay rd k: demanstan 12 aydan daha uzun süre önce EPS geliflenler, EPS ve demans n 12 ayl k sürede birlikte geliflti i kifliler ve demans n EPS den uzun süre önce ortaya ç kt, EPS nin sadece terminal dönemde geliflti i kifliler. Analizler bu üç grubun da ayn klinik ve patolojik özellikleri paylaflt n göstermektedir. Esas nda gruplar aras nda herhangi bir klinik fenotip fark yoktur ve LB varl, motor ve biliflsel belirtiler aras nda nas l bir zamansal iliflki olursa olsun, yay nlanm fl ölçütlerle belirlenenen 19 özel bir fenotip yaratt görülmektedir. November (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY

6 N_ /25/06 10:06 AM Page 1610 Teflekkür Yazarlar, Dr. Daniel W. McKeel, Jr. a ve Washington Üniversitesi Alzheimer Hastal Araflt rma Merkezi Nöropatoloji Birimi ne, nöropatoloji s n fland rmalar ndaki uzman deste i için teflekkürlerini sunarlar. Ayr ca klinik de erlendirmeleri için Klinik Merkeze teflekkürlerini sunarlar. Kaynaklar 1610 NEUROLOGY 67 November (1 of 2 ) Galvin JE, Lee VM, Trojanowski JQ. Synucleinopathies: clinical and pathological implications. Arch Neurol 2001;58: Hughes AJ, Daniel SE, Blankson S, Lees AJ. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson s disease. Arch Neurol 1993;50: Poewe WH, Wenning GK. The natural history of Parkinson s disease. Ann Neurol 1998;44:S1 S9. 4. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sorensen P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease; an 8-year prospective study. Arch Neurol 2003;60: American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Press, Mayeux R, Chen J, Mirabello E, et al. An estimate of the incidence of dementia in idiopathic Parkinson s disease. Neurology 1990;40: Biggins CA, Boyd JL, Harrop FM, et al. A controlled, longitudinal-study of dementia in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55: Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Risk of dementia in Parkinson s disease a community-based, prospective study. Neurology 2001; 56: Aarsland D, Zaccai J, Brayne C. A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson s disease. Mov Disord 2005;20: Javin CC, Aarsland D, Larsen JP. Cognitive predictors of dementia in Parkinson s disease: a community-based, longitudinal study. J Geriatr Psychiatry Neurol 2005;18: Aarsland D, Perry R, Brown A, Larsen JP, Ballard C. Neuropathology of dementia in Parkinson s disease: a prospective, community-based study. Ann Neurol 2005;58: Breteler MMB, degroot RRM, vanromunde LKJ, Hofman A. Risk of dementia in patients with Parkinson s disease, epilepsy, and severe head trauma: a register-based follow-up study. Am J Epidemiol 1995;142: Rajput AH, Offord KP, Beard CM, Kurland LT. A case-control study of smoking habits, dementia, and other illnesses in idiopathic Parkinson s disease. Neurology 1987;37: Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: Aarsland D, Larsen JP, Tandberg E, Laake K. Predictors of nursing home placement in Parkinson s disease: a population-based, prospective study. J Am Geriatr Soc 2000;48: Louis ED, Marder K, Cote L, Tang M, Mayeux R. Mortality from Parkinson disease. Arch Neurol 1997;54: Rippon GA, Marder KS. Dementia in Parkinson s disease. Adv Neurol 2005;96: Levy G, Tang MX, Cote LJ, et al. Motor impairment in PD: relationship to incident dementia and age. Neurology 2000;55: McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Third Report of the DLB Consortium. Neurology 2005;65: Berg L, Hughes CP, Coben LA, Danziger WL, Martin RL, Knesevich J. Mild senile dementia of Alzheimer type: research diagnostic criteria, recruitment, and description of a study population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982;45: Berg L, Miller JP, Baty J, Rubin EH, Morris JC, Figiel G. Mild senile dementia of the Alzheimer type. 4. Evaluation of intervention. Ann Neurol 1992;31: Rubin EH, Storandt M, Miller JP, et al. A prospective study of cognitive function and onset of dementia in cognitively healthy elders. Arch Neurol 1998;55: Galvin JE, Powlishta KK, Wilkins K, et al. Predictors of preclinical Alzheimer disease and dementia: a clinicopathologic study. Arch Neurol 2005; 62: Carr DB, Gray S, Baty J, Morris JC. The value of informant vs. individuals complaints of memory impairment in early dementia. Neurology 2000;55: Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology 1993;43: Morris JC, Storandt M, Miller JP, et al. Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58: Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001;58: Rockwood K, Strang D, MacKnight C, Downer R, Morris JC. Interrater reliability of the Clinical Dementia Rating in a multicenter trial. J Am Geriatr Soc 2000;48: Davis PB, White H, Price JL, McKeel D, Robins LN. Retrospective postmortem dementia assessment. Validation of a new clinical interview to assist neuropathologic study. Arch Neurol 1991;48: McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: report of the NINCDSADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s Disease. Neurology 1984; 34: Levy G. Dementia in Parkinson s disease challenges the gold standard. Ann Neurol 2005;58: McKeel DW Jr., Ball MJ, Price JL, et al. Interlaboratory histopathologic assessment of Alzheimer s neuropathology: different methodologies yield comparable diagnostic results. Alzheimer Dis 1993;7: National Institute on Aging, Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer s Disease. Consensus Recommendations for the Postmortem Diagnosis of Alzheimer s Disease. Neurobiol Aging 1997;18(suppl 4):S1 S Rosenberg CK, Cumming TJ, Saunders AM, Widico C, McIntyre LM, Hullette CM. Dementia with Lewy bodies and Alzheimer s disease. Acta Neuropathol 2001;102: Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D, Hugdahl K. Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson s disease: progression to dementia. Mov Disord 2006 May 23; Epub ahead of print. 36. Langston JW. The Parkinson s complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann Neurol 2006;59: Williams DR, Lees AJ. Visual hallucinations in the diagnosis of idiopathic Parkinson s disease: a retrospective autopsy study. Lancet Neurol 2005;4: Fenelon G, Goetz CG, Keranberg A. Hallucinations in Parkinson s disease in the prelevodopa era. Neurology 2006;66: Burns JM, Galvin JE, Roe CM, Morris JC, McKeel DW. The pathology of the substantia nigra in Alzheimer disease with extrapyramidal signs. Neurology 2005;64: Morris JC, Drazner M, Fulling K, Grant EA, Goldring J. Clinical and pathological aspects of parkinsonism in Alzheimer s disease. A role for extranigral factors? Arch Neurol 1989;46: Apaydin H, Ahlskog JE, Parisi JE, Boeve BF, Dickson DW. Parkinson disease neuropathology later-developing dementia and loss of the levodopa response. Arch Neurol 2002;59: Jellinger K. The association of incident dementia with mortality in PD. Neurology 2003;61: Bancher C, Braak H, Fischer P, Jellinger KA. Neuropathological staging of Alzheimer lesions and intellectual status in Alzheimer s and Parkinson s disease patients. Neurosci Lett 1993;162: Churchyard A, Lees AJ. The relationship between dementia and direct involvement of the hippocampus and amygdala in Parkinson s disease. Neurology 1997;49: Yoshimura M. Pathological basis for dementia in elderly patients with idiopathic Parkinson s disease. Eur Neurol 1988;28: Jellinger K. Neuropathological substrates of Alzheimer s disease and Parkinson s disease. J Neural Transm 1987; Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, et al. Alpha-synuclein cortical Lewy bodies correlate with dementia in Parkinson s disease. Neurology 2000;54: Haroutunian V, Serby M, Purohit DP, et al.. Contribution of Lewy body inclusions to dementia in patients with and without Alzheimer disease neuropathological conditions. Arch Neurol 2000;57:

7 N_ /25/06 10:06 AM Page Braak H, Del Tredici K, Ru b U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson s disease. Neurobiol Aging 2003;24: Rinne JO. Neuronal loss in the substantia nigra in patients with Alzheimer s disease and Parkinson s disease in relation to extrapyramidal symptoms and dementia. Prog Clin Biol Res 1989;317: Emre M. Dementia associated with Parkinson s disease Lancet Neurol 2003;2: Rub U, Del Tredici K, Schultz C, et al. Parkinson s disease: the thalamic components of the limbic loop are severely impaired by alphasynuclein immunopositive inclusion body pathology. Neurobiol Aging 2002;23: Torack RM, Morris JC. The association of ventral tegmental area histopathology with adult dementia. Arch Neurol 1988;45: Heilig CH, Knopman DS, Mastri AR, Frey II WH. Dementia without Alzheimer pathology. Neurology 1985;35: Scatton B, Javoy-Agid F, Rouquier L, Dubois B, Agid Y. Reduction of cortical dopamine, noradrenaline, serotonin and their metabolites in Parkinson s disease. Brain Res 1983;275: Perry EK, Irving D, Kerwin JM, et al. Cholinergic transmitter and neurotrophic activities in Lewy body dementia: similarity to Parkinson s and distinction from Alzheimer disease. Alzheimer Dis 1993;7: Jendroska K. The relationship of Alzheimer-type pathology to dementia in Parkinson s disease. J Neural Transm (Suppl) 1997; Papapetropoulos S, Lieberman A, Gonzales J, Mash DC. Can Alzheimer s type pathology influence the clinical phenotype of Parkinson s disease. Acta Neurol Scand 2005;111: Guo L, Itaya M, Takanashi M, Mizuno Y, Mori H. Relationship between Parkinson s disease with dementia and dementia with Lewy bodies. Parkinsonism 2005;11: Mori H. Pathological substrate of dementia in Parkinson s disease its relation to DLB and DLBD. Parkinsonism 2005;11:S41 S Fahn S, Elton RL, UPDRS Development committee. The Unified Parkinson s Disease Rating Scale. In: Fahn S, Marsden CD, Calne DB, Goldstein M, eds. Recent developments in Parkinson s disease, vol 2. Florham Park, NJ: Macmillan Healthcare Information, 1987: November (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY