Açıklama Araştırmacı: Danışman: Konuşmacı:

Transkript

1 Anksiyete Bo ozukluklarında İmmun Sistem Değişiklikleri Dr. Raş it Tükel İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi 46. Ulusal Psik kiyatri Kongresi 5-9 Ekim 2010, İzmir

2 Açıklama Araştırmacı: Danışman: Konuşmacı:

3 Sunum Akışı Stres, İmmun Mekanizmalar ve Depresyon Travmatik Stres ve İmmun Sistem Değişiklikleri Anksiyete Bozukluklarında İmmun Parametreler OKB nin Patogenezinde Mekanizmaların Rolü Otoimmun

4 Beyin ve Diğer Sistem ler Arasındaki İletişim Yolakları Otonom Sinir Sistemi Endokrin Sistem İmmun Sistem Olga ve ark. 2005

5 Sitokinler Yaralanma, enfeksiyon ve strese karşı gelişen immun yanıtlara aracılık eden bir protein ailesi Uyuma yönelik bir immun yanıt içinde, CD4+ yardımcı T lenfositlerin işlevsel alt grupları (Th hücreleri) tarafındann üretilirler

6 Sitokin Alt Grupları Th1 hücre alt gruplarının temel sitokinleri IFN γ, IL 2, TNF β IFN γ potent makrofaj aktivatörü ve antiviral aktiviteye sahip bir sitokin Th2 hücre alt gruplarının temel sitokinleri IL 4, IL 5, IL 10, IL 13 Makrofaj aktivasyonunu uyarırlar inhibe eder; eozinofiliyi

7 SİTOKİN AĞI Periferal immun sistem Merkezi Sinir Sistemi Makrofaj IFN gama NK hücreleri IL 1 IL 6 TNF alfa IFN alfa T lenfosit IL 6 B lenfosit Astrosit GM CSF G CSF IL 1 IL 6 TNF alfa T yardımcı 1 T yardımcı 2 Plazma hücresi TNF alfa IL 1 IL 2 Antikor Mikroglia

8 Sağlık ve Hastalıkta Sitokin Regülasyonu Kronfol ve Remick 2000

9 İnflamatuvar Yanıtın Stresle Etkinleşmesi Miller ve ark. 2009

10 Depr esyon İnflam asyon İlişkisi Klinik ve temel bilimleree ilişkin çalışmalar, psikolojik stresle ilişkisi gösterilmiş olan major depresyonda proinflamatuvar sitokinlerin rol oynadığını ortaya koyar Depresyon inflamasyonn ilişkisi üzerine olan araştırmalar sürmektedir

11 Stres - İmmun Sistem Etkileşimi ve Depresyon Stres Depresyon İnflamasyon Sitokinler ve psikolojik stres - HPA ekseni aktive olur Pro inflamatuvar sitokinler Kemokinler Adhezyon molekülleri Akut faz reaktanları - 5-HT metabolizması değişir - Sinaptik plastiste bozulur Enfeksiyon, doku hasarı Raison ve ark. 2006

12 Depresyonda İmmun Sistem Değişiklikleri IL 1β TNF α IL 6 IL 1β TNF α IL 6 Blalock ve Smith 2007

13 DEPRESYONUN NÖRODEJENERASYON HİPOTEZİ Psikolojik stres Serotonin Serotonin Reseptörleri Fiziksel stres Triptofan IL-1Ra IL-4 IL-10 IL-13 TGF-beta IL-1beta IL-2 IL-6 IL-12 IFN-gama TNF-alfa IDO Kinürenin HPA Quinolinat Kinürenat Nörodejenerasyon Myint ve Kim 2003 Major depresyon

14 Travm atik Olay ve İm m un Sistem Travmatik bir olayla karşılaşınca, HPA ekseni etkinleşiyor Daha yüksek kortizol, epinefrin ve norepinefrin düzeyleri Gill ve ark. 2009

15 Akut Stres ve K ortizolün Rolü İmmun sistemi de içeren beden sistemlerinin aktivasyonunu azaltıp, kan glikoz düzeyini artırarak, enerji kaynaklarını güçlendirir Glukokortikoid reseptörler aracılığı ile HPA ekseni ve hipokampüs üzerinde negatif geri bildirim sistemini aktive ederek, akut stres yanıtını azaltır Fries ve ark. 2005, Weiss 2007

16 Akut Stres ve İm m un Sistem Stres sırasında kortizol düzeyinde artma Hücresel (Th1) immun yanıtında azalma Kortizol glukokortikoid reseptörlerine bağlanır Nükleer faktör kappa B ve diğer hücre içi proinflamatuvar sinyal yolaklarını inhibe eder Humoral (Th2) immun aktivitelerin baskınlığına geçiş Aşırı inflamasyondan koruyucu bir sistem Raison ve Miller 2003

17 Uzam ış Stres ve İm m un Sistem Stres aşırıysa ya da uzarsa, düzenleyici mekanizmalar yetersiz kalır Kortizol düzeylerinde azalma Yetersiz glukokortikoid sinyallemesi HPA ekseninin aşırı uyarılması Hücre aracılı / proinflamatuvar sitokinlerde artma ve aşırı inflamasyon Raison ve Miller 2003, Elenkov ve ark. 2005, McEwen 2007

18 Biyo-Psiko-İmmunolojik Çerçeve Travma Woods ve ark den uyarlamıştır Akut stres Aşırı, uzamış stres HPA Ekseni duyarlılık kortizol HPA Ekseni duyarlılık kortizol Th2 hücre Th1 hücre İmmun süpresyon IgE/IgA Yanıtı Artmş enfeksiyon Allerji, allerjik rinit Atopik astım Tümör/kanser Otoimmun/Inflamatuvar Yanıt Organ-özgül otoimmun hastalıklar Psoriazis, kronik dermatit Açıklanamayan yineleyici spontan düşükler Kronik inflamatuvar bozukluklar, kronik ağrı sendromları Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu

19 TSSB de İm m un Sistem Travmayı takiben immun sistem aktive olur HPA eksenin düzenlenmesi bozuluyor Kortizol aktivitesi ve düzeylerinde değişiklik İmmun sistemin yetersiz düzenlenmesi nedeniyle aşırı inflamasyon Gill ve ark.2009

20 Travma TSSB HPA Ekseni Değişiklikleri Sağlıkta Bozulma İmmun İşlevin Yetersiz Düzenlenmesi İmmun İşlevlerin Dengesizliği Down regulation Up regulation Artmış hücre aracılı immunite IFN IL 2 IL 8 IL 12 TNF alfa IL 1 TNF alfa IL 6 Artmış akut faz reaksiyonu IL 4 IL 5 IL 13 IL 10 Azalmış humoral immunite Gill ve ark.2009

21 TSSB de Dolaşım daki Sitokin Düzeyleri Yüksek plazma ve BOS düzeyleri IL 6, plazma TNF alfa Maes ve ark. 1999, Baker ve ark. 2001, Von Kanel ve ark Yüksek IL 6 düzeyleri ile hem TSSB hem de depresyon belirtileri arasında anlamlı bağıntı mevcut Song ve ark IL 6, TSSB ye yatkınlık ve belirtilerin düzelmemesiyle ilgili bir rol oynuyor olabilir Gill ve ark. 2009

22 TSSB de Uyarılm ış Sitokin Düzeyleri Uyarılmış IFN gama, TNF alfa ve IL 6 düzeyleri yüksek Rohleder ve ark. 2004, Woods ve ark. 2005, Gill ve ark Kortizol düzeyleri düşük, uyarılmış IL 6 düzeyleri yüksek Rohleder ve ark. 2004, Gill ve ark Savaş gazisi erkeklerde IFN gama, IL 4 ve kortizol düzeyleri farklı değil De Kloet ve ark Erkeklerde TNF alfa ve IFN gama düzeyleri farklı değil Kawamura ve ark Meta analiz çalışmasında, kortizol düzeyleri TSSB li kadınlarda düşük Meewisse ve ark. 2007

23 TSSB de İm m un İşlevler Üzerine Yapılan Çalışm alar ın Sonuçları TSSB immun sistemin aşırı inflamatuvar aktivitesi ile birlikte Travmayı takiben görülen TSSB ile ilişkili yüksek IL 6 düzeyleri, Kortizol düzeyi düşük, inflamatuvar belirteçler yüksek ve glukokortikoid reseptör işlevleri artmış TSSB hastalarında inflamatuvar eylemlerin kortizol ile düzenlenmesinde yetersizlik olabilir Gill ve ark. 2009

24 Anksiyete B ozuklukları ve İm m un Sistem Anksiyete bozukluklarında sitokinlerin düzeyi konusu, depresyona göre daha az araştırılmış ve bulgular daha tutarsız Koh ve ark. 2004, van Duinen ve ark Çeşitli araştırmalarda, anksiyete bozukluklarında belirli sitokinlerin yükseldiği gösterilmiş Spivak ve ark. 1997, Maes ve ark. 1999, Tucker ve ark. 2004, Woods ve ark. 2005, Song ve ark. 2007, von Kanel ve ark. 2007

25 Anksiyete Bozukluğu Hastalar nda İmmun Parametreler Çalışma Hasta/kon İmmun parametreler Durum Andreoli ve ark /51 T hücreleri (CD3+) MD+PB>MD Marazziti ve ark /10/12 Yardımcı T hücreleri (CD4+) PB<MD; PB<K Maddock ve ark /24 Lenfosit beta reseptör dansitesi PB<K Rapaport ve Stein K/19K IL 1 alfa, IL 1 beta IL 2 PB=K PB>K (hafif) Rapaport ve Stein /15 IL 2, SIL 2R SF=K Rapaport /33/32 NK hücre sayısı B hücreleri PB >K; SF>K PB>K Schleifer ve ark /14 Hoge ve ark /48 B lenfosit (CD19+) NK hücre aktivitesi Proinflamatuvar sitokinler (TNF α, IFN γ, IL 1beta, IL 6, IL 12) Anti inflamatuvar sitokinlerin PB<K PB=K PB+TSSB>K

26 Erken Başlangıçlı OK B ve Otoİm m un Mekanizm alar A grubu β hemolitik streptokoklara bağlı bir enfeksiyon Antikorların bazal gangliyonlarda yer alan doku antijenleriyle çarpraz etkileşimi sonucu otoimmun bir reaksiyon Kortikostriatal devrede kesinti Obsesif kompulsif belirtiler

27 PANDAS (Str eptokoksik enfeksiy onla r ile birlikte pediy a trik otoimmun nöropsikiy a tr ik bozuklukla r ) OKB ve/veya bir tik bozukluğunun varlığı Puberte öncesi ani başlangıç Epizodik gidiş A grubu beta hemolitik enfeksiyonlarıyla ilişkili streptokok alevlenmeler Koreiform hareketler gibi nörolojik anormallikler

28 Erken Başlangıçlı OK B de İm m un Param etreler Yüksek antistreptokoksik antikor titreleri ile putamen ve globus pallidus çekirdeklerinin hacim genişliği arasında ilişki Giedd ve ark. 2000, Peterson ve ark PANDAS için duyarlılık belirteci olan B lenfosit antijeni D8/17 kontrol grubuna göre yüksek Murphy ve ark. 1997, Swedo ve ark Obsesyon kompulsiyon şiddeti ile A grubu streptokok antikor titreleri arasında pozitif bağıntı Murphy ve ark.2004

29 Erişkin OBK de İm m un Param etreler İmmun yanıt ile erken başlangıçlı OKB nin patofizyolojisi arasında bir bağlantı bulunmuş olsa da, erişkin OKB sindeki immun parametrelerin sistematik olarak ele alınması yetersiz Plazma sitokin düzeylerini inceleyen çalışmalardan çelişkili sonuçlar

30 Erişkin OKB Hastalar ndaa İmmun Parametreler I Çalışma Hasta/kon İmmun parametreler Durum Maes ve ark /19 IL 1 beta; sil 6R; IL 6; sil 6R; TfR NL Weizman ve ark /11 IL 1 beta; IL 2; IL 3 LA NL Barber ve ark /7 T hücreleri Brambilla ve ark /27 IL 1 beta; TNF alfa Monteleone ve ark /14 IL 1 beta; IL 6 TNF alfa Ravidran ve ark /26 NK hücreleri NL Azalma NL Azalma Artma (erkek) NL (kadın) Marazziti ve ark /20 T CD8+ T CD4+ Artma Azalma Carpenter ve ark /26 IL 6 NL

31 Erişkin OKB Hastalar nda İmmun Parametreler II Çalışma Hasta/kon İmmun parametreler Durum Denys ve ark /25 IL 4; IL 6; IL 10; IFN gama T hücreleri; B hücreleri TNF alfa; NK hücreleri NL Azalma Konuk ve ark /31 IL 6; TNF alfa Artma

32 Erişkin OK B nin Otoim m un Patogenezi: K anıtlar Mevcut m u? Otoimmun patolojisi olan kişilerde, azalmış NKaktivitesinin yanında, pro inflamatuvar sitokinlerin (TNF α ve IL 6) üretimindee artma görülmesi beklenir Pro inflamatuvar sitokin düzeylerine ilişkin çelişkili sonuçlar Çalışmalar daha sıklıkla plazma pro inflamatuvar sitokin düzeylerinde artmaa olmadığını gösteriyor

33 Erişkin OK B nin Otoim m un Patogenezi: Olum suz Sonuçlar Erişkin OKB lilerde oto antikorlarla ilişki olmayabilir OKB den sorumlu antikorlar, sadece hastalığın başlangıcında geçici olarak ortaya çıkıyor olabilir Patojenik potensiyele sahip geçici antikorlar, OKB belirtilerine neden olan nörolojik bir işlev bozukluğunu başlatıyor olabilir Dale 2003 Teixeira ve Cardoso 2004 OKB hastalarında TNF alfa düzeyleri başlangıç yaşı ile negatif bağıntı gösteriyor Konuk ve ark SSGİ ler immun hücre parametrelerini değiştiriyor olabilir

34 Erişkin OK B nin Otoim m un Patogenezi: Olum lu Sonuçlar OKB nin yaşam kalitesinde bozulma; stres ve sonuçta HPA eksen anormalliği ile bağıntılı Olumlu sonuçların alındığı çalışmalardaki immun sistem değişikliklerinden HPA eksen anormalliği sorumlu olabilir Rapaport ve ark. 2005

35 Olum lu Sonuçlar Nörotransm isyondaki Değişikliği m i Yansıtıyor? İmmun sistem ile MSS arasında çok yönlü bir ilişki mevcut OKB serotonerjik ve dopaminerjik yolaklardaki değişikliklerle ilişkili bir hastalık OKB'deki immun işlevlerdeki değişiklikler, nörotransmisyondaki bir değişikliği mi yansıtıyor?

36 Olum lu Sonuçlar Depresyona m ı İkincil? Depresyonda hücresel immunite aktivasyonu IL 1, IL 6 ve TNF alfa gibi proinflamatuvar sitokinlerde artma Periferal sitokin düzeylerinde artma, psikolojik stres ve HPA aşırı aktivitesi ile ilişkili Schwarz 2003, Schiepers ve ark OKB hastalarında sitokin üretimi, depresyonun eşlik etmesine ikincil olabilir Schiepers ve ark. 2005

37 İmmun Yanıtların Serotonin Üzerine Etkisi McNally ve ark. 2008

38 OK B ve Depresyonda İm m un Yanıtlar ve Ser otoninn Düzeyleri Major depresyonda proinflamatuvar immun yanıtların aktivasyonu, serotoninin parçalanması ve eksikliğinin artması ile sonuçlanır Bu durum her iki hastalığın etiyolojisiyle bağıntı gösteriyor Schwarz 2003, Schiepers ve ark. 2005

39 Sonuç Major depresyon, travma sonrası stres bozukluğu ve erken başlangıçlı OKB de, immun mekanizmaların rol oynadığına ilişkin kanıtlar mevcut Anksiyete bozuklukları genel olarak değerlendirildiğinde, immun sistem çalışmalarının sonuçlarının çelişkili olduğu gözleniyor