STRES, İNFLAMASYON, MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ ETKİLEŞİMİ. Dr. Ömer Yanartaş Marmara Üniversitesi Psikiyatri Anabilimdalı

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "STRES, İNFLAMASYON, MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ ETKİLEŞİMİ. Dr. Ömer Yanartaş Marmara Üniversitesi Psikiyatri Anabilimdalı"

Temel Poyraz
6 yıl önce
İzleme sayısı:

1 STRES, İNFLAMASYON, MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ ETKİLEŞİMİ Dr. Ömer Yanartaş Marmara Üniversitesi Psikiyatri Anabilimdalı

2 İnflamasyon ve İmmün Yanıt Sitokinler ve etki mekanizması İnflamatuar süreçler ve psikiyatrik bozukluklar arasındaki ilişki HPA aksı ve psikiyatrik bozukluklar Yaptığımız çalışmaların sonuçları

3 STRES VE RUHSAL BOZUKLUKLAR Psikososyal stresörler ile ruhsal sorunlar arasındaki ilişki bilinmektedir. Nöroinflamasyonun özellikle artmış mikroglia aktivitesi ilişkili olarak bu bağlamda önemli etkisi olduğu düşünülmektedir. Genellikle stres ve ilişkili beyin bölgeleri açısından en çok ilişkilendirilen bölge hipokampus ve prefrontal korteks olmuştur.

4 İnflamasyon ve İmmün Yanıt İnflamasyon doğal bağışıklık sisteminin enfeksiyona doku hasarı ve stres gibi fizyolojik travmalara karşı ilk savunma mekanizmalarındandır. İnflamasyonda amaç doku hasarını iyileştirmek ve konağın homeostazisini sağlamaktır. Bu süreç sağlıklı işlemediğinde doku, hücre hasarı olur.

5 İki Tip İmmün Yanıt Doğal Edinsel Mast, Monosit, Makrofaj, hücreleri vs.. T hücreleri önemli rol oynar Doğuştan var, bellek oluşturmuyor Bellek vardır patojenleri hatırlar. Spesifik olmayan şekilde patojenleri yok eder T, B lenfositleri stimüle ederek edinsel immün yanıtı tetikler Spesifik olarak patojenleri tanır

6 Th0 hücreleri sitokinlere yanıt olarak; Th1 hücresel immün yanıt Th2 humoral immün yanıt IL-2, IFN-Gama salgılar Hücre içi bakteri ve virüslere karşı bağışıklık Otoimmün hastalıklarda rol oynar IL-4, IL-10, IL-13 salgılar Ekstrasellüler parazit Allerjik reaksiyonlarda etkili

8 Sitokin kavramı.. Sitokinlerin doğal ve adaptif bağışıklık sistemi içinde immun sistemin diferansiasyonu ve homestazisi, lenfositlerin toplanması ve aktivasyonu gibi genis kapsamlı rolleri vardır. Sitokinler immün sistem için güçlu düzenleyici ve iletişimi sağlayan moleküllerdir. Bunun yanında bazı sitokinlerin protein sentezi inhibisyonu, hücre apoptozunun indüksiyonu gibi bazı mekanizmalara etkileri vardır.

9 Proinflamatuar sitokinler (IL-1, IL-6, IL-8, TNFα) Antiinflamatuar sitokinler (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β)

10 Mikroglia Myeloid hücrelerdir. MSS de edinsel immün yanıttan sorumlu esas hücrelerdir. Mikroglialar İnflamasyon sürecinde etkili. Sinaptik budanma ve Plastisite sürecinde katkı sağlar. Beyindeki küçük değişikliklere bile yanıtta önemli rol oynar.

11 Mikroglialar beyinde işlevsel durumu ve sinapsları kontrol eder. Ekstrasellüler boşlukta tekrar yapılanarak (remodelling) sinaptik elementleri fagositoz ile elimine eder. Zararlı bir durumla karşılaşınca bir takım değişiklikler gözlenir ayrıca sayıları artar. Proinflamatuar sitokinler ve birçok hücre yüzey antijeni(iba-1, CD-45, MHC-II gibi) sayesinde immün yanıtta rol oynar.

14 İnflamasyon Ruhsal Sorunlar İlişkisi Kanıtlar 1) Giderek artan sayıda birçok çalışmada nöropsikiyatrik bozukluklar; Major depresif bozukluk Şizofreni Bipolar Bozukluk Otizm spektrum bozukluğu Alzheimer hastalığı Parkinson hastalığı Olgularında inflamasyon göstergesi olan sitokinler, akut faz reaktanları kanıt olarak gösterilmiştir.

18 Kontrol grup

19 IV-Streptozosin grubu

20 Streptozocin+ Ebselen

22 Postmortem çalışmalarda otizm spektrum bozukluğu olgularında; sağlıklı kontrollere göre artmış mikroglial hücre sayısı gösterilmiştir. Lipopolisakkarit enjeksiyonu ile inflamasyonun tetiklendiği sıçan çalışmalarında artmış mikroglia sayıları ile otizm spektrum davranışları arasındaki ilişki gösterilmiştir.

23 Bağımlılık ile ilgili göreceli daha yeni veriler geliyor. Madde kullanım bozukluğu olgularında endokannabinoid sinyal sistemindeki değişiklikler nöroinflamasyon ile ilişkilendirilmekte bununla birlikte nedensellik ilişkisini kurmak henüz zor..

24 2) İmmün sistem ile ilgili gelişmeler. Strese yanıt olarak immün sistemde değişiklikler Merkezi sinir sistemi ve immün sistem arasındaki sitokin sinyal sistemi Vagal innervasyon Lenf sistemi ile ilgili yeni bulgular Erken çocukluk çağında stresli yaşam olayına maruziyet proinflamatuar sitokinlerin artışına ve buna ikincil olarak yetişkin dönemde psikiyatrik hastalıkların artışı ile ilişkilendirilmiş.

25 3) PET çalışmalarından da inflamasyon ile psikiyatrik hastalıkları destekleyecek veriler mevcut. Şizofreni ve ultra high risk hastalarında artmış mikroglial aktivite (sağlıklı kontrollere göre) gösterilmiş Artmış mikroglial aktivite psikoz şiddeti ile de korele bulunmuş Bipolar afektif bozukluk hastalarında intihar teşebbüsü ile hayatını kaybedenlerde prefrontal kortekste artmış mikroglia birikimi söz konusu.

26 4) Antidepresan ajanların anti-inflamatuar etkisi?? Monoamin hipotezi ile inflamasyon hipotezi birbiri ile etkileşimi Kynurenine konsantrasyonu ile inflamasyon bağlantısı Preklinik düzeyde inflamatuar hastalıklarda antidepresanların anti-inflamatuar etkileri gösterilmiş. Biz de böyle bulduk. Amirtriptilin ile IL-10 düzeyinde artış gözlenmiş.

27 Kynurenine Artmış proinflamatuar sitokinler indolamin 2,3 deoksijenaz (IDO) enzimini aktive ederek serotonin öncülü triptofanı serotonin yerine kynurenin e dönüştürür ve serotonine ulaşılabilirliği azaltır. Sonuçta yıkım ürünü olan kinolonik asit birikir ve bu molekül NMDA agonisti etki göstererek glutamat toksisitesine yol açıyor. Yapılan çalışmalarda bu verileri destekler şekilde; kynurenine triptofan oranında artış, Lipopolisakkaritler ile IDO inhibisyonunun depresyon benzeri davranışları arttırdığı gösterilmiş.

30 Kanser ve depresyon

32 Bizim verilerimiz

33 Tedaviyi tamamlayanlar ve tamamlamayanlar arasındaki fark

34 5) Psikoterapi-inflamasyon ilişkisi Psiko-onkolojiden sonuç; Malign melanom hastalarında grup terapisi alan olgularda almayanlara göre artmış NK hücresi gösterilmiştir ve bu artmış immün yanıt anlamına gelmektedir. Araştırılabilir?

35 6) Anti-inflamatuar/antibiyotik ajanların psikiyatrik durumlara etkisi; Minosiklinin stresle tetiklenen mikroglial değişiklikleri geri döndürdüğü gösterilmiş. Minosiklinin şizofrenide erken dönem ekleme tedavisi olarak ümit vadettiği iddia ediliyor. İnflamasyon yolağında etkili Siklooksijenaz-2 enziminin inhibitörü Celecoxibin amisülpirid tedavisine erken dönemde eklenmesinin olumlu etkisi gösterilmiş.

36 7) İnflamatuar hastalıklar; Crohn hastalığı, Romatoid artrit gibi hastalıkların hastalık aktivasyon döneminde inflamasyonun artışı ile birlikte psikiyatrik bozuklukların sıklığı da artıyor.

37 Tüm bu verilere rağmen inflamasyon ve psikiyatrik tablolar arasında net bir nedensellik ilişkisi kurmak zor. Veriler spesifik değil. Takip çalışmalarına gereksinim var.

38 Hipotalamo-pitüiter-adrenal aks

39 Sitokinler ile hpa arasında yakın bir ilişki var Proinflamatuar sitokinlerin HPA aksını direk CRH üzerinden aktive ettiği ve sonuçta ACTH ve kortizol salınımını arttırdığı Dolaylı olarak da glukokortikoid reseptörlerinin negatif feed back ile inhibisyonunu engellediği gösterilmiş.

40 İnflamatuar durumlarda kortizol ve parasempatik sinir sistemi uyarıları (vagus siniri aracılığı ile) ilgili immün hücrelerde NF-kB aracılığı ile inflamatuar yanıtı baskılar. Fakat kronik stres durumunda artmış inflamatuar sitokin seviyeleri glukokortikoid reseptör fonksiyonunu olumsuz etkiler ve artmış inflamatuar yanıta neden olur. Artmış sitokinler ile serotonin transportu upregule olur ve serotonin eksikliği gözlenir. Böylece aşırı sitokin salınımı serotonin metabolizmasında değişikliklere neden olur ve bu durum depresyondaki ayrı mekanizma olarak yerini korur.

41 HPA aksı ve son ürünü kortizol strese yanıtta çok önemlidir. Strese yanıt olarak hızlı bir kortizol artışı ve sonra azalması kortizolün çevresel tehdit algısı ile başetmede önemli bir faktör olduğunu düşündürtmüştür. Bunun aksine bazı yazarlar da; strese yanıt olarak kortizol yanıtındaki değişiklikler nedeniyle stresin olumsuz etkilerine karşı duyarlılıktan kortizolü sorumlu tutmuştur.

42 HPA aksındaki aşırı uzun süreli veya yetersiz uyarılma psikiyatrik bozuklukların gelişimi ile ilişkili olabilir. Aslında tekrarlayan yoğun stres maruziyeti; şizofreni, bipolar bozukluk, depresif bozukluk ve anksiyete bozuklukları için risk faktörü olarak tanımlanmıştır.

43 Cinsiyet ve yaşla ilgili faktörler kortizol yanıt döngüsünde değişikliklere neden olabilir. Yapılan çalışmalarda kadınlarda majör depresif bozukluk ve anksiyete bozukluğunda strese kortizol yanıtının baskılanmış olduğu; Erkeklerde ise; majör depresif bozukluk ve sosyal anksiyete bozukluğunda ise; psikososyal strese artmış kortizol yanıtı gözlenmiştir.

44 Özet

46 Kaynaklar Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B (2011) Meta- analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry 70: O Brien SM, Scully P, Fitzgerald P, Scott LV, Dinan TG (2007) Plasma cytokine profiles in depressed patients who fail to respond to selective serotonin reuptake inhibitor therapy. J Psychiatr Res 41: Young AM, Campbell E, Lynch S, Suckling J, Powis SJ (2011) Aberrant NF-kappaB expression in autism spectrum condition: a mechanism for neuroinflammation. Front Psychiatry 2:27. Beumer, W., Gibney, S. M., Drexhage, R. C., Pont-Lezica, L., Doorduin, J., Klein, H. C., et al. (2012). The immune theory of psychiatric diseases: A key role for activated microglia and circulating monocytes. J Leukoc Biol 92, Meyer, U., Schwarz, M. J., & Müller, N. (2011). Inflammatory processes in schizophrenia: A promising neuroimmunological target for the treatment of negative/cognitive symptoms and beyond. Pharmacol Ther 132, Saijo, K., & Glass, C. K. (2011). Microglial cell origin and phenotypes in health and disease. Nat Rev Immunol 11, Yutaka Nakagawa, Kenji Chib. Diversity and plasticity of microglial cells in psychiatric and neurological disorders. Pharmacology & Therapeutics 154 (2015) Stress and neuroinflammation: a systematic review of the effects of stress on microglia and the implications for mental illness Psychopharmacology (2016) 233: Heeok Hong, Byung Sun Kim Heh-In Im.Pathophysiological Role of Neuroinflammation in Neurodegenerative Diseases and Psychiatric Disorders Int Neurourol J 2016;20 Suppl 1:S2-7

Benzer belgeler

Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme

Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme Uz. Dr. Tevfik Kalelioğlu Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme Uz. Dr. Tevfik Kalelioğlu