İMMÜNOLOJİK VETERİNER TIBBİ ÜRÜNLER DIŞINDAKİ VETERİNER TIBBİ ÜRÜNLERİN BAŞVURU DOSYASI KILAVUZU

Transkript

1

2 İMMÜNOLOJİK VETERİNER TIBBİ ÜRÜNLER DIŞINDAKİ VETERİNER TIBBİ ÜRÜNLERİN BAŞVURU DOSYASI KILAVUZU - Başvurular, ekte örneği sunulan dilekçe ile yapılacaktır. Dilekçelerde mutlaka imzalayanın adısoyadı bulunmalıdır. Dilekçede yer alan imzalar ile Bakanlığa sunulan ve iştigal izin belgesine esas belgelerdeki imzalar tutarlı olmalıdır. - Dosyaların sırt bölümlerinde, başvuru sahibinin kısa adı ile ürün ismi mutlaka yer almalıdır. - Dosyaların birden fazla olması halinde, kılavuzdaki sıralama göz önüne alınarak mutlaka sıra numarası verilmelidir. - Dosyaların çok sayıda olması halinde, imza/onay gerektiren yerler dışındaki bilgi/belgelerin elektronik ortamda (örn; CD) eklenmesi mümkündür. Bu durumda elektronik bilgi taşıyıcısı ortamın üzerinde çıkmayacak şekilde başvuru sahibi ve ürünün ismi yer almalıdır. - Dilekçenin yer aldığı dosyanın üzerine, sonradan eklenecek yazışmalar da hesap edilerek uygun miktarda boş yer bırakılmalıdır. - Dosyada yer alması gereken bilgiler 4 ana bölümden oluşmaktadır. Ana bölümler birbirinden farklı sayıda alt bölümden oluşur. Ana bölümler ile alt bölümler uygun bir ayraç ile birbirinden ayrılmalıdır. - Dosyaların farklı bölümlerindeki ürüne ait özelliklerin tutarlı olmasına özen gösterilmelidir. - Başvuruya konu üründe, bu kılavuza uymayan bir durum var ise bu durum mutlaka dilekçenin not bölümünde detaylı olarak belirtilmelidir. - Dilekçeden sonra başvuru formu yer almalı, form elektronik ortamda doldurulmalıdır. - Bakanlık, bu kılavuza ek olarak dosyada yer alacak bilgilere ilişkin bilimsel kılavuzlar yayınlayabilir. Başvuru sahipleri, bilimsel kılavuzları takip etmekle yükümlüdür. - Kılavuzda geçen Yönetmelik ifadesi, Veteriner Tıbbi Ürünler Hakkında Yönetmeliği işaret eder tarihinden sonra yapılacak tüm başvurular, bu kılavuz hükümlerine göre yapılmalıdır.

3 BÖLÜM 1 DOSYANIN ÖZETİ BÖLÜM 1-A İDARİ BİLGİ 1. Başvuru formu (her sayfası başvuru sahibi veya pazarlama izni sorumlusu tarafından kaşeliimzalı olmalıdır). 2. Geçerli bir iştigal izni belgesi ve farmakovijilans sorumlusu belgesi örneği, 3. Yerli ürünlerde üretim yeri ile ilgili belgeler; 3.1- Üretim yeri izninin fotokopisi, ürünün üretildiği, serbest bırakıldığı veya kontrol testlerinin yapıldığı yerlerin farklı olması durumunda veya ürünün veya beraberinde verilen çözücü/sulandırıcıların farklı yerde üretilmesi veya kontrol edilmesi halinde tüm yerlerin izin fotokopileri, 3.2- Üretimin fason bir üretim olması durumunda imzaya yetkili kişilerce, Yönetmeliğin 31 nci maddesine uygun yapılmış fason üretim anlaşması ve üretim yeri sorumlularının muvafakatnameleri eklenmelidir. Anlaşma, üretilecek ürünün tüm özelliklerini (ticari isim, güç, ticari takdim şekilleri, ürünün etkin maddeleri) içermelidir Ürünün üretildiği, serbest bırakıldığı veya kontrol testlerinin yapıldığı yerlerin farklı olması durumunda veya ürünün veya beraberinde verilen çözücü/sulandırıcıların farklı yerde üretilmesi veya kontrol edilmesi halinde, başvuru formunun 2.5 bölümünde istenilen akış şemaları ve de belirtilen kontrol testlerinin kısa özeti 3.4- Yukarda bahsedilen belgelerin birden fazla başvuruda kullanılacak olması halinde, asıl belge veya belgeler Bakanlığa önceden sunulmalıdır. Bu takdirde ürün dosyasına, aslının Bakanlığa sunulduğu ifade edilerek, fotokopi eklenebilir. 4. İthal ürünlerde üretim yeri ile ilgili belgeler; 4.1- Yönetmeliğin 8 inci maddesi birinci fıkrası (k) bendinde belirtilen GMP belgesi yada Bakanlıkça kabul edilen diğer standartlara ait belgeler 4.2- Ürünün üretildiği, serbest bırakıldığı veya kontrol testlerinin yapıldığı yerlerin farklı olması durumunda veya ürünün veya beraberinde verilen çözücü/sulandırıcıların farklı yerde üretilmesi veya kontrol edilmesi halinde, başvuru formunun 2.5 bölümünde istenilen akış şemaları ve tüm üretim yerlerine ait GMP belgesi, ayrıca başvuru formunun de belirtilen kontrol testlerinin kısa özeti İthal ürünlere ait üretim yerine ait belgeler, Yönetmeliğin 8 inci maddesi ikinci fıkrasına uygun olmalıdır.

4 4.4 - Aynı üretim yerine ait resmi belge, çok sayıda başvuruda kullanılacak ise, asıl belge Bakanlığa önceden sunulmalıdır. Bu takdirde ürün dosyasına, aslının Bakanlığa sunulduğu ifade edilerek, fotokopi koyulabilir. 5. İthal ürünlerde diğer belgeler; Yönetmeliğin 8 inci maddesi ikinci fıkrasına uygun ürünün tüm bileşenlerini gösterir formül belgesi, Yönetmeliğin 8 inci maddesi ikinci fıkrasına uygun en az bir ülkeden alınmış serbest satış sertifikası, Ürünün izinli olması ancak pazarda olmaması halinde gerekçesi, Yönetmeliğin 8 inci maddesi ikinci fıkrasına uygun, ürünün etiket/prospektüs örneği, ürünün etiketsiz veya prospektüssüz satılıyor olması halinde gerekçesi ve resmi belgesi, Yönetmeliğin 8 inci maddesi ikinci fıkrasına uygun yetki belgesi, 5.6 Bu başlıkta verilen belgeler, başvuru formunun 3- DİĞER PAZARLAMA İZNİ BAŞVURULARI bölümünde verilen bilgilerle uyumlu olmalıdır. Yukarda verilen beş belgede geçen bilgiler birbiri ile tutarlı olmalıdır. Tutarsızlıklar, mutlaka resmi olarak ispatlanmalıdır. 6. Aktif madde üretimi ile ilgili belgeler; başvuru formu de belirtilen akış şemaları, başvuru formu de belirtilen kalifiye personel bildirimleri, başvuru formu de belirtilen uygunluk belgeleri, 7. Başvuru formunun sine göre yapılan başvurularda muvafakat ile ilgili belgeler, 8. İthal ürünlerde, farklı bir isimle ülkede izin talep ediliyorsa yurt dışındaki izin sahibinin izni, 9. Başvuru formunun ve numaralı bölümlerine evet cevabı verilmesi halinde ilgili belgeler, 10. Başvuru formunun 3. ve 4. bölümünde verilen bilgilerin desteklenmesi amacıyla verilen belgeler, 11. Yukarda yer alan belgeler dışında, başvuran tarafından sunulması uygun görülen diğer belgeler,

5 BÖLÜM 1 B ÜRÜN ÖZELLİKLERİ ÖZETİ, ETİKET VE PROSPEKTÜS - Yönetmeliğin 10 uncu maddesine uygun şekilde ürün özellikleri özeti, - Yönetmeliğin 11 inci maddesine göre hazırlanmış imzalı iç ve dış ambalaj metni ve prospektüs metni sunulacaktır. - İç ve dış ambalaj metinleri veya prospektüsü iç ambalaj üzerinde verilecek ürünlerde prospektüs metnine uygun, ürünün son şekline/şekillerine ait en az bir numune, tam boy maketleri veya üç boyutlu resimlerinin çıktılarının her sayfası pazarlama izni sorumlusu tarafından imzalanarak sunulmalıdır. BÖLÜM 1 C DETAYLI VE KRİTİK ÖZETLER Yönetmeliği 8 inci maddesi birinci fıkrası (i) bendine uygun olarak, farmasötik (fizikokimyasal, biyolojik ya da mikrobiyolojik) çalışmalar, güvenlik ve kalıntı çalışmaları, klinik öncesi ve klinik çalışmalar ve veteriner tıbbi ürünün çevre üzerindeki potansiyel risklerini değerlendiren çalışmaların sonuçlarına ait detaylı ve kritik özetler sunulacaktır. Burada, sunulan test ve çalışmaların detaylı sonuçları ve bibliyografik referanslar belirgin olarak yer alacaktır. Önemli tüm veriler özet bir liste halinde sunulacak; bunlar, mümkünse tablo ya da grafik şeklinde olacaktır. Detaylı ve kritik özetler ve özet liste, ana belgelerdeki bilgilere belirgin çapraz gönderme yapacaktır. Detaylı ve kritik özetler, tarih atılıp imzalanacak ve yazarın eğitim durumu, aldığı eğitimler ve mesleki deneyimi de eklenecektir. Yazarın başvuru sahibiyle olan profesyonel ilişkisi de belirtilecektir.

6 BÖLÜM 2 FARMASÖTİK KALİTE (FİZİKO-KİMYASAL, BİYOLOJİK YA DA MİKROBİYOLOJİK) Temel prensip ve şartlar Farmasötik (fiziko-kimyasal, biyolojik ya da mikrobiyolojik) veriler, etkin madde(ler) ve veteriner tıbbi ürün için imalat prosesi, tanımlama ve özellikleri, kalite kontrol prosedürleri ve şartları ve stabilite ile birlikte veteriner tıbbi ürünün bileşimi, geliştirilmesi ve sunumu ile ilgili bilgi içerecektir. Genel monograflar ve Avrupa Farmakopesinin genel kısımları dâhil, tüm monograflar ya da bu mümkün değilse, bir diğer ülkelere ait monograflar kullanılabilir. Tüm test prosedürleri başlangıç malzemeleri ve ürünün kalitesinin analiz ve kontrol kriterlerini karşılayacak ve var olan talimatları ve şartları göz önüne alacaktır. Validasyon çalışmalarının sonuçları da sunulacaktır. Tüm test prosedürü/prosedürleri, kontrol testlerinde tekrarlanabilir olması açısından, yeterince detaylı olacaktır; kullanılabilecek herhangi bir özel aparey ya da cihaz, muhtemelen bir şema eşliğinde, yeterince detaylı olarak belirtilecektir. Gerekliyse, hazırlama metoduyla birlikte, laboratuvar reaktiflerinin formülleri eklenecektir. Test prosedürleri Avrupa Farmakopesinde ya da başka bir ülke farmakopesinde yer alıyorsa, bu açıklama ilgili farmakopeye yapılan detaylı bir atıfla yer değiştirebilir. Uygun olduğunda, Avrupa Farmakopesinin kimyasal ve biyolojik referans malzemeleri kullanılacaktır. Diğer referans preparat ve standartları kullanılırsa, bunlar belirtilecek ve detaylı olarak açıklanacaktır. 1. Kalitatif Özellikler; BÖLÜM 2 - A BİLEŞENLERİN KALİTATİF VE KANTİTATİF ÖZELLİKLERİ Ürünün tüm bileşenlerinin kalitatif özellikleri aşağıdakilerin adlandırılmasını ya da tanımını ifade edecektir: - etkin madde(ler), - özellikleri ya da miktarları ne olursa olsun, yardımcı maddelerin bileşenleri (renk vericiler, koruyucular, adjuvanlar, stabilizatörler, kıvam artırıcılar, emülgatörler, tatlandırıcı ve aromatik maddeler dahil), - ağız yoluyla verilen ya da başka yolla uygulanan veteriner tıbbi ürünlerin dış kaplamasının bileşenleri (kapsül, jelatin kapsül gibi).

7 Bu özellikler, iç ambalaj ve varsa ikincil ambalaj ve uygun olan durumlarda kapak yapısı ile birlikte tıbbi ürünün birlikte kullanılacağı ya da uygulanacağı ya da ürünle birlikte verilecek aparatın detaylarına yönelik ilgili her türlü veriyle desteklenecektir. 2. Genel Terminoloji; Veteriner tıbbi ürünlerin bileşenlerinin tanımlanmasında kullanılacak genel terminoloji, şu anlamlara gelmektedir. - Avrupa Farmakopesinde ya da burada yer almıyorsa, üye ülkelerden birinin ulusal farmakopesinde yer alan bileşenlerle ilgili olarak, ilgili farmakopeye atıf yapılarak söz konusu monografın başlığındaki ana isim, - diğer bileşenlerle ilgili olarak, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen ve bir başka ortak adla birlikte anılabilen uluslararası ortak ad (INN); aksi halde, tam bilimsel adlandırma: uluslararası bir ortak adı ya da tam bilimsel adlandırması olmayan bileşenler nasıl ve neyden hazırlandıklarına dair bir ifadeyle açıklanacak ve uygun olduğunda, ilgili diğer verilerle desteklenecektir, - renk vericilerle ilgili olarak, Gıdalarda Kullanılan Renklerdiriciler Tebliğinde yer alan E koduyla adlandırma. 3. Kantitatif Özellikler; 3.1. Veteriner tıbbi ürünlerin tüm etkin maddelerinin kantitatif özelliklerini verebilmek için, farmasötik şekline bağlı olarak; her etkin madde için her dozdaki-birimdeki ya da her kütle ya da hacimdeki kütle ya da biyolojik etkinlik birimlerinin sayısını belirtmek gereklidir. Biyolojik etkinlik birimleri kimyasal olarak tanımlanamayan maddeler için kullanılacaktır. Biyolojik etkinlik için Dünya Sağlık Örgütü tarafından bir Uluslararası Birim tanımlanmışsa, bu birim kullanılacaktır. Bir Uluslararası Birim tanımlanmamışsa, biyolojik etkinlik birimleri maddelerin etkinlikleriyle ilgili kesin bilgiler verecek şekilde ifade edilecektir. Uygun olan durumlarda Avrupa Farmakopesi birimleri kullanılacaktır. Mümkün olan her durumda, her kütle ya da hacim birimindeki biyolojik etkinlik belirtilecektir. Bu bilgiler su şekilde desteklenecektir: - tek-dozluk preparatlarla ilgili olarak, uygun olduğu durumlarda sulandırdıktan sonraki kullanılabilir hacmi göz önüne alarak, birim ambalajdaki her bir etkin maddenin biyolojik etkinliğinin kütle ya da birimleriyle, - damla şeklinde uygulanan veteriner tıbbi ürünlerle ilgili olarak, preparatın her damlası ya da 1 ml ya da 1 gramına karşılık gelecek damla sayısındaki her bir etkin maddenin biyolojik etkinlik kütlesi ya da hacimleriyle, - ölçülerek uygulanacak şuruplar, emülsiyonlar, granüle preparatlar ya da diğer farmasötik formlar ile ilgili olarak, ölçülen miktardaki her bir etkin maddenin biyolojik etkinlik kütlesi ya da birimleriyle Bileşik ya da türev formundaki etkin maddeler toplam kütleleri ile kantitatif olarak ve gerekli ya da uygunsa, molekülün aktif birim ya da birimlerinin kütlesi ile tanımlanacaktır.

8 3.3. İlk kez pazarlama yetkisi başvurusu yapılan bir etkin madde içeren veteriner tıbbi ürünler için, etkin maddenin bir tuz ya da hidrat olduğunun kantitatif beyanı, molekülün aktif birim ya da birimlerinin kütlesi cinsinden ifade edilecektir. 4. Formülün gelişimi; Bileşimin, bileşenlerin, iç ambalajın, muhtemel başka ambalajların, varsa dış ambalajın, üründeki yardımcı maddelerin fonksiyonunun ve ürünün üretim metodunun tercih edilme nedenleri ile ilgili bir açıklama sunulacaktır. Bu açıklama, formülün gelişimi ile ilgili bilimsel verilerle desteklenecektir. Hacim fazlası, nedenleriyle birlikte açıklanacaktır. Pazarlama yetkisi başvuru dosyasında belirtildiği şekilde, mikrobiyolojik özellikler (mikrobiyolojik pürite ve antimikrobiyal etkinlik) ve kullanma talimatlarının veteriner tıbbi ürünün öngörülen kullanımı ile uygun olduğu ispatlanacaktır. BÖLÜM 2-A bilgileri şu sıralama ile sunulacaktır; 1-Ürünün tam bileşimi Ürünün içeriği: Birim miktarda; İsim Miktar ve/veya yüzde Referans/monograf standart Aktif Maddeler Yardımcı Maddeler 2- İç ambalaj bilgileri (özet olarak): İç ambalajın materyali, kalitatif komposizyonu, kapama ve açma metodları 3- Klinik deneme formulü: 4- Formülün gelişimi: BÖLÜM 2 B

9 ÜRETİM METODUNUN TANIMLANMASI İmalat ve kontrolde yer alan her imalatçı ve öngörülen her üretim yeri ya da tesisinin adı, adresi ve sorumluluğu belirtilecektir. Pazarlama izni başvurusunda yer alacak imalat metodunun açıklaması, yapılan işlerin özellikleriyle ilgili yeterli özet bilgi verecek şekilde tasarlanacaktır. Bu amaçla, açıklamada en az şu bilgiler yer alacaktır: - farmasötik şeklin imalatında uygulanan prosesin, bileşenlerde olumsuz bir değişiklik oluşturup oluşturmayacağının değerlendirilmesinin yapılabilmesi amacıyla imalatın çeşitli aşamalarından bahsedilmesi, - sürekli imalat durumunda, ürünün homojenitesinin garanti edilmesi amacıyla alınan önlemlerle ilgili tüm detaylar, - farmasötik formun gerekli hale getirdiği ölçüde, kullanılan tüm maddelerin kantitatif özelliklerini, yardımcı maddelerin miktarlarını içeren ve yaklaşık terimlerle ifade edilen gerçek üretim formülü. Bu ifade, imalat sırasında yok olan herhangi bir madde için kullanılacaktır. Hacim fazlası nedenleriyle birlikte belirtilecektir. - başvuruyu destekleyen belgelerdeki diğer verilerin ürünün kalite kontrolü için bu tür testlerin gerekli olduğunu gösterdiği durumlarda, in-proses kontrol testleri sırasında alınan numuneler ve uygulanan limitlerle ilgili imalat aşamalarının belirtilmesi, - imalat prosesini valide eden deneysel çalışmalar ve uygun olduğu durumlarda, gerçek üretim serilerinde bir proses validasyon şeması, - farmakopede yer almayan standart sterilizasyon koşullarının uygulandığı steril ürünlerde, sterilizasyon prosesinin ve/veya kullanılan aseptik prosedürlerin detayları. Bölüm 2-B, şu sıra ile sunulacaktır; 1 Üretim formülü (seri boyutunu da içerecek şekilde): 2 Üretim metodu: Detaylı bir akış şeması eklenmelidir. 3 Sürecin validasyonu: Ürün için kritik öneme sahip, standart dışı bir üretim metodu veya üretim aşamasına başvurulduğu durumlarda sürecin validasyonu gerçekleştirilmelidir.

10 BÖLÜM 2 C BAŞLANGIÇ MATERYALLERİNİN KONTROLÜ Genel açıklama: Bu paragrafın amaçları doğrultusunda, başlangıç materyalleri veteriner tıbbi ürünün tüm bileşenlerini ve gerektiğinde de, kapağı dâhil, iç ambalajını ifade edecektir. Dosya, başlangıç materyallerinin tüm serilerinin kalite kontrolü amacıyla yürütülen testlerle ilgili spesifikasyonları ve bilgileri içerecektir. Başlangıç materyallerinin her serisi için yürütülen rutin testler pazarlama izni başvurusunda belirtildiği şekilde olacaktır. Bir farmakopede belirtilenler dışındaki testler kullanılacaksa, bu, başlangıç materyallerinin o farmakopedeki kalite şartlarını sağladığına dair kanıt sunularak doğrulanacaktır. EDQM tarafından, bir başlangıç materyali, etkin madde ya da yardımcı madde ile ilgili bir Uygunluk Sertifikası yayımlanmışsa, bu sertifika Avrupa Farmakopesinin ilgili monografının referansını oluşturur. Bir uygunluk sertifikasına atıfta bulunulduğunda, üretici, başvuru sahibine, EDQM uygunluk sertifikasını onaylanmasından bu yana imalat prosesinin değişmediğine dair yazılı bir garanti verecektir. Tanımlanan spesifikasyonlara uygunluğunu belirtmek amacıyla, başlangıç materyallerinin analiz sertifikaları sunulacaktır. 1. Etkin maddeler Bir etkin maddenin imalat ve kontrolünde rol alan her imalatçı ve öngörülen her üretim yeri ya da tesisinin adı, adresi ve sorumluluğu belirtilecektir. İyi tanımlanmış bir etkin madde için, etkin madde imalatçısı ya da başvuru sahibi, etkin madde imalatçısı tarafından ayrı bir belge halinde Bakanlığa direkt olarak sunulmak üzere aşağıdaki bilgileri Etkin Madde Ana Dosyası olarak düzenleyebilir: (a) imalat prosesinin detaylı bir açıklaması; (b) imalat sırasındaki kalite kontrolünün bir açıklaması; (c) proses validasyonunun bir açıklaması. Bu durumda, imalatçı yine de, başvuru sahibine veteriner tıbbi ürünle ilgili sorumluluk alabilmesi için gerekli olabilecek tüm verileri sunacaktır. İmalatçı, seriler arası tutarlılığı sağlayacağına ve başvuru sahibini bilgilendirmeden imalat prosesi ya da spesifikasyonlarını değiştirmeyeceğine dair yazılı bir belgeyi başvuru sahibine sunacaktır. Bu tür bir değişiklikte

11 başvuruyu destekleyen belge ve detaylar yetkili mercilere sunulacaktır. Bu belge ve detaylar, başvuru sahibinin Etkin Madde Ana Dosyası bölümüyle ilgiliyse, başvuru sahibine de sunulacaktır. Etkin maddeye ait bir uygunluk sertifikasının olmadığı durumlarda ilaveten, imalat metodu, kalite kontrolü ve impüriteler ile ilgili bilgilerle birlikte moleküler yapıyla ilgili kanıtlar da sunulacaktır: 1. İmalat metoduyla ilgili bilgiler başvuru sahibinin etkin madde imalatıyla ilgili mutabakatını temsil edecek şekilde etkin madde imalat prosesinin açıklanmasını da kapsayacaktır. Etkin madde(ler)in imalatında kullanılan tüm malzemeler listelenecek ve her bir malzemenin prosesin hangi aşamasında kullanıldığı belirtilecektir. Bu malzemelerin kalite ve kontrolleriyle ilgili bilgi de sunulacaktır. Bu malzemelerin, kullanım amaçlarına uygun standartlara sahip olduğuna dair bilgi sunulacaktır. 2. Kalite kontrolüyle ilgili bilgiler kabul kriterlerini de kapsayacak şekilde, her kritik aşamada yapılan testleri, ara ürünlerin kalite ve kontrolü ve proses validasyonuyla ilgili bilgileri ve/veya uygun olduğu ölçüde de, değerlendirme çalışmalarını kapsayacaktır. Bu bilgiler ayrıca, uygun olduğu ölçüde, etkin maddeye uygulanan analitik metotlarla ilgili validasyon verilerini kapsayacaktır. 3. İmpüritelerle ilgili bilgiler öngörülebilir impüritelerle birlikte, gözlenen impüritelerin seviye ve özelliklerini gösterecektir. Bu bilgiler ayrıca, ilgili durumlarda, bu impüritelerin güvenliği ile ilgili bilgileri de kapsayacaktır. 4. Biyoteknolojik veteriner tıbbi ürünler için, moleküler yapıyla ilgili veriler şematik aminoasit sekansını ve bağıl moleküler kütleyi kapsayacaktır Bir farmakopede yer alan etkin maddeler Avrupa Farmakopesinin genel ve spesifik monografları, bu farmakopede yer alan tüm etkin maddelere uygulanabilir olacaktır. Avrupa Farmakopesi ya da AB üyesi ülkelerden birinin farmakopesindeki şartları sağlayan bileşenlerin Yönetmeliğin 8 inci maddesi birinci fıkrası (ı) bendine tamamen uygun olduğu kabul edilecektir. Bu durumda, analitik metotlar ve prosedürlere ait açıklama, söz konusu farmakopeye uygun bir atıfta bulunularak ilgili her bir bölümde yerine konacaktır. Avrupa Farmakopesi ya da bir AB üyesi ülke farmakopesindeki bir monografta yer alan bir spesifikasyonun, maddenin kalitesini garanti etmeye yetmemesi durumunda, Bakanlık başvuru sahibinden test prosedürlerini valide eden spesifik impüritelere ait limitler de dahil olmak üzere, daha uygun spesifikasyonlar isteyebilir.

12 Bir etkin maddeyle ilgili bir Avrupa Farmakopesi monografının olmaması durumunda ve etkin maddenin bir AB üyesi ülkenin farmakopesinde tarif edildiği durumda, bu monograf uygulanabilir. Bir etkin maddenin hem Avrupa Farmakopesinde hem de bir AB üyesi ülkenin farmakopesinde yer almadığı durumlarda, uygunluğu gösterilebilirse, bir üçüncü ülke farmakopesi monografına uygunluk kabul edilebilir. Bu gibi durumlarda, başvuru sahibi, uygun ise, monografın bir kopyasını tercümesiyle birlikte sunacaktır. Monografın etkin maddenin kalitesini yeterince kontrol edebildiğine ilişkin veriler de sunulacaktır Bir farmakopede yer almayan etkin maddeler Bir farmakopede yer almayan bileşenler aşağıdaki başlıklar halinde bir monograf şeklinde tanımlanacaktır: (a) Bölüm 2-A, Madde 2 deki şartlara göre bileşenin adı, bir ticari ya da bilimsel eşanlamıyla tamamlanacaktır. (b) Avrupa Farmakopesindekine benzer şekilde bir form halinde belirtilen maddenin tanımı, özellikle moleküler yapı ile ilgili olarak, açıklayıcı bir kanıt ile desteklenecektir. Maddelerin yalnızca imalat metotları ile tanımlanabildiği durumlarda, bu tanım hem bileşimi ve hem de etkileri yönünden kararlı olan bir maddenin karakterize edilmesini sağlayacak şekilde yeterince detaylandırılmış olacaktır. (c) tanınma metotları, maddenin imalatında kullanıldığı şekilde, eksiksiz teknikler ve rutin bir işlem olarak yürütülmesi gereken testler şeklinde açıklanabilir. (ç) pürite testleri, özellikle zararlı bir etkisi olabilenlerde ve gerekirse, başvuruda yer alan maddelerin kombinasyonuyla ilgili olarak tıbbi ürünün stabilitesini olumsuz yönde etkileyebilecek ya da analiz sonuçlarını saptırabilecek olanlarda, her bir münferit öngörülebilir impürite ile bağlantılı olarak açıklanacaktır. (d) ürünle ilgili parametrelerin kontrolünde kullanılan partikül büyüklüğü ve sterilite gibi testler ve limitler açıklanacak ve ilgili durumlarda metotlar valide edilecektir. (e) bitki ya da hayvan kökenli kompleks maddelerle ilgili olarak; çoklu farmakolojik etkilerin temel bileşenlerin kimyasal, fiziksel ya da biyolojik kontrolünü gerekli kıldığı durum ile benzer etkiye sahip temel bileşenlerin bir ya da daha çok grubunu içeren maddelerle ilgili durum arasında bir ayrım yapılmalıdır. Bu konuda, ayrıntılı bir analiz metodu kabul edilebilir. Bu veriler, önerilen test prosedürlerinin belirtilen kaynaktan temin edilen etkin maddenin kalite kontrolü için yeterli olduğunu gösterecektir Biyoyararlanımı etkileyebilecek fiziko-kimyasal özellikler

13 Etkin maddelerle ilgili aşağıdaki bilgiler, bir farmakopede yer alsın ya da almasın; veteriner tıbbi ürünün biyoyararlanımı bu bilgilere bağlıysa, etkin maddelere ait genel açıklamanın bir parçası olarak sunulacaktır: - kristal formu ve çözünürlük katsayıları, - uygun durumlarda, pulverizasyon sonrasındaki partikül büyüklüğü, - su tutma durumu, - yağ/su ayrılım katsayısı, - pk/ph değerleri. İlk üç koşul, yalnızca çözelti içinde kullanılan maddeler için geçerli değildir. 1.2 Yardımcı maddeler Avrupa Farmakopesinin genel ve spesifik monografları, farmakopede yer alan tüm maddelere uygulanacaktır. Yardımcı maddeler, ilgili Avrupa Farmakopesi monografındaki şartlara şartlarına uygun olacaktır. Böyle bir monografın mevcut olmadığı durumlarda bir AB üyesi ülkenin farmakopesine atıfta bulunulabilir. Böyle bir monografın mevcut olmadığı durumlarda da bir üçüncü ülkenin monografına atıfta bulunulabilir. Bu durumda, bu monografın uygunluğu kanıtlanacaktır. Uygun durumlarda, partikül büyüklüğü, sterilite, rezidüel çözücüler gibi kontrol parametreleriyle ilgili ilave testler monograftaki şartları tamamlayacaktır. Bir farmakope monografının bulunmadığı durumlarda bir spesifikasyon önerilecek ve bunun gerekçeleri gösterilecektir. Etkin maddeyle ilgili olarak (a-e) belirtilen spesifikasyonların şartlarına uyulacaktır. Önerilen metotlar ve bunları destekleyen validasyon verileri sunulacaktır. Veteriner tıbbi ürünlerde kullanılan renk verici maddeler Beşeri ve Veteriner Tıbbi Ürünlerde Kullanılan Renklendiricilerle İlgili Tebliğ şartlarına uygun olacaktır. Diğer renk verici maddelerin kullanım gerekçelerinin açıklandığı durumlarda, insektisit tasma ve kulak küpesi gibi topikal yolla kullanılan çeşitli veteriner ürünler bu kapsamın dışında tutulacaktır. Yeni geliştirilmiş yardımcı maddeler için; yani, bir veteriner tıbbi üründe ilk kez kullanılan ya da farklı bir yolla uygulanan yardımcı madde(ler) için, imalat detayları, özellikleri ve kontrollerine ilişkin bilgi sunulacaktır. Bu durumda, hem klinik hem de klinik olmayan güvenilirlik verilerini destekleyecek şekilde çapraz referans sunulacaktır Kap-kapak sistemleri Etkin madde

14 Etkin maddeye ait kap-kapak sistemi ile ilgili bilgi sunulacaktır. Gerekli bilginin seviyesi etkin maddenin fiziksel durumuna (sıvı, katı) göre belirlenecektir Ürün Ürüne ait kap-kapak sistemi ile ilgili bilgi sunulacaktır. Gerekli bilginin seviyesi veteriner tıbbi ürünün uygulanma yolu ve doz şeklinin fiziksel durumuna (sıvı, katı) göre belirlenecektir. Ambalaj malzemeleri ilgili Avrupa Farmakopesi monografı şartlarına uygun olacaktır. Böyle bir monografın mevcut olmadığı durumlarda bir AB üyesi ülkenin farmakopesine atıfta bulunulabilir. Böyle bir monografın mevcut olmadığı durumlarda da bir üçüncü ülkenin farmakopesine atıfta bulunulabilir. Bu durumda, bu monografların uygunluğu kanıtlanacaktır. Bir farmakope monografının bulunmadığı durumlarda, ambalaj malzemeleri için bir spesifikasyon önerilecek ve bunun gerekçeleri gösterilecektir. Ambalaj malzemesinin seçimi ve uygunluğu ile ilgili bilimsel veri sunulacaktır. Ürünle temas halinde olan ve ilk kez kullanılacak ambalaj malzemeleri için bunların bileşimi, imalatı ve güvenilirliği ile ilgili bilgi sunulacaktır. Varsa, veteriner tıbbi ürünle birlikte verilecek doz ya da uygulama aparatına ait spesifikasyonlar ve mümkünse bu aparatın performans verileri sunulacaktır Biyolojik orijinli maddeler Veteriner tıbbi ürünlerin imalatında kaynak malzemeleri olarak mikroorganizmalar, bitki ya da hayvan orijinli dokular, insan ya da hayvan orijinli hücre ya da sıvılar (kan dâhil) ya da biyoteknolojik hücre yapıları kullanılmışsa, başlangıç maddelerinin orijini ve tarihçesi açıklanacak ve bunlarla ilgili belge sunulacaktır. Başlangıç maddesiyle ilgili açıklamada imalat stratejisi, saflaştırma/inaktivasyon prosedürleri ve ürünün kalite ve seriler arası tutarlılığını sağlayacak şekilde düzenlenmiş validasyon ve tüm in-proses kontrol prosedürleri yer alacaktır. Hücre bankaları kullanıldığında, imalat ve sonrasında kullanılan pasaj seviyesinin değişmeden kaldığını gösterecek şekilde, hücre özellikleri açıklanacaktır. Tohum materyalleri, serum hücre bankaları ve havuzları ve mümkün olduğu durumlarda, bunların elde edildiği kaynak malzemeler ekstra ajanlar yönünden test edilecektir. Hayvan ya da insan orijinli başlangıç materyalleri kullanıldığında, bunların potansiyel patojen ajan içermemelerini sağlamaya yönelik tedbirler açıklanacaktır.

15 Potansiyel patojen ekstra ajanların varlığının önüne geçilemediği durumlarda; materyal yalnızca daha sonraki işlemlerde bunlar elimine ve/veya inaktive edilebiliyorsa kullanılacak ve bu durum valide edilecektir. Belgeler, tohum materyallerinin, hücre tohumlarının, serum ve hayvan türlerinden elde edilen ve TSE bulaşmasında rol oynayabilecek diğer materyallerin serilerinin, hayvan TSE ajanlarının beşeri ve veteriner tıbbi ürünlerle bulaşma riskinin en aza indirilmesiyle ilgili Kılavuz Notlarına (Avrupa Komisyonunca yayınlanan) ve aynı zamanda da, Avrupa Farmakopesinde karşılığı olan monografa uygun olduğunu gösterecektir. EDQM tarafından yayımlanan uygunluk sertifikaları, Avrupa Farmakopesinin ilgili monografına atıfta bulunularak, uygunluğun kanıtlanması amacıyla kullanılabilir. BÖLÜM 2 C, şu sıralama ile verilecektir; 1. Genel şartlar 1.1. Etkin Maddeler Bir farmakopede yer alan etkin maddeler Bir farmakopede yer almayan etkin maddeler Biyoyararlanımı etkileyebilecek fiziko-kimyasal özellikler 1.2. Yardımcı maddeler 1.3. Kap-kapak sistemleri Etkin madde Müstahzar 1.4. Biyolojik orijinli maddeler BÖLÜM 2- Ç İMALAT PROSESİNİN ARA AŞAMALARINDAKİ KONTROL TESTLERİ Dosya, imalat prosesinin ara aşamasında yapılmış olabilen ürün kontrol testlerini ile ilgili hususları içerecektir. Bu hususlarda teknik özelliklerin ve üretim prosesinin tutarlılığını garanti eden bir bakış açısı da bulunacaktır. Bir başvuru sahibinin ürünün testiyle ilgili, tüm etkin maddelerin (ya da etkin maddelerinkiyle aynı şartlara sahip yardımcı madde bileşenlerinin) analizini kapsamayan bir

16 analiz metodu önerdiği istisnalar dışında bu testler, veteriner tıbbi ürünün formülünü teyit etmek açısından elzemdir. Bu, özelikle ilgili madde temel olarak imalat metodunda tanımlanmışsa, ürünün kalite kontrolünün in-proses kontrol testlerine bağlı olduğu durumlarda da geçerlidir. Bir ara ürünün ileri işlemeden ya da ilk eklemeden önce saklanabildiği durumlarda, ara ürün için, stabilite çalışmalarından elde edilen veriler ışığında, bir raf ömrü belirtilecektir. BÖLÜM 2- D ÜRÜNÜN KONTROLÜ Ürünün kontrolünde, ürünlerin bir serisi, aynı miktarda başlangıç maddesinden üretilen ve aynı serilerdeki üretimden ve/veya sterilizasyon işlemlerinden geçmiş bir farmasötik formun tüm birimlerini ya da sürekli bir imalat prosesinde belli bir sürede imal edilen tüm birimleri kapsar. Pazarlama izni başvurusunda, ürünün her serisinde tekrarlanan bu testler listelenecektir. Rutin olarak yapılmayan testlerin sıklığı belirtilecektir. Serbest bırakma limitleri belirtilecektir. Dosyada ürünün serbest bırakma sırasındaki kontrol testleriyle ilgili hususlar yer alacaktır. Bu hususlar aşağıdaki şartlar doğrultusunda sunulacaktır; Avrupa Farmakopesinin ya da aksi takdirde, bir AB üyesi ülkenin ilgili monograflarının hükümleri ve genel bölümleri, bunların içinde yer alan tüm ürünler için geçerli olacaktır. Avrupa Farmakopesinin ya da aksi takdirde, bir AB üyesi ülkenin ilgili monograflarının hükümleri ve genel bölümlerinde belirtilenler dışında kalan test prosedürleri ve limitleri kullanılmışsa; ürünün, bu monograflara uygun olarak test edildiğinde ilgili farmasötik form için, o farmakopedeki kalite şartlarını sağlayacağının kanıtları sunularak bunun gerekçeleri açıklanacaktır. 1. Ürünün genel özellikleri Bir ürünün genel özelikleriyle ilgili çeşitli testler her zaman ürünle ilgili testlerin içinde yer alacaktır. Bu testler, mümkün olan durumlarda ortalama kütle ve maksimum sapmalar, mekanik, fiziksel ya da mikrobiyolojik testler, organoleptik özellikler, yoğunluk, ph, kırılma endeksi gibi fiziksel özelliklerle ilgili olacaktır. Bu özelliklerin her biri için standartlar ve tolerans limitleri her özel durumda başvuru sahibi tarafından belirtilecektir. Test koşulları, ve mümkünse standartlarda kullanılan ekipman/aparat Avrupa Farmakopesinde ya da AB üyesi ülkenin farmakopelerinde yer almıyorsa, çok detaylı şekilde

17 belirtilecektir. Aynı durum bu farmakopelerde yer alan metotların kullanılamadığı durumlar için de geçerli olacaktır. İlaveten, oral yolla uygulanacak katı farmasötik formlar, aksi belirtilmedikçe etkin madde ya da maddelerin serbest kalma ve çözünme hızıyla ilgili in vitro çalışmalara tâbi tutulacaktır. Bakanlık başka uygulama yolları için de, bu çalışmaları talep edebilir. 2. Etkin maddenin/maddelerin tanınması ve tayini Etkin madde(ler)in tanınma ve tayini imalat serisinden alınan temsili numune ya da ayrı ayrı analiz edilen bir dizi doz birimleri üzerinde yapılacaktır. Uygun bir gerekçe yoksa, üründeki etkin madde miktarındaki kabul edilebilir maksimum sapma imalat sırasında %5 i geçmeyecektir. Stabilite testleri bazında, imalatçı öngörülen raf ömrü süresinin sonuna kadar üründeki etkin madde miktarının kabul edilebilir maksimum sapma limitlerini gerekçeleriyle birlikte önerecektir. Özellikle kompleks karışımların söz konusu olduğu çeşitli durumlarda (bunlar sayıca az ya da çok düşük miktarlarda kullanılıyor olup, her imalat serisinde karmaşık bir inceleme gerektiriyorsa), ürünün bileşimindeki bir ya da daha fazla etkin maddenin tayini, bu tür tayinlerin imalat prosesinin ara aşamalarında yapıldığına dair açık şart varsa, ihmal edilebilir. Basitleştirilmiş bu teknik söz konusu maddelerin tanımlanmasında kullanılamaz. Bu durum, yetkili mercinin tıbbi ürünün pazara sunulduktan sonra spesifikasyonlarına uygun olduğunu onaylamasını sağlayacak şekilde bir kantitatif değerlendirme metoduyla desteklenecektir. Fiziko-kimyasal metotların ürünün kalitesiyle ilgili yeterli bilgi sunamadığı durumlarda bir in vivo ya da in vitro biyolojik tayin metodu zorunlu olacaktır. Bu tür bir tayin, mümkün ise, güven sınırlarının hesaplanabilmesi için, referans materyalleri ve istatistiksel analizleri içerecektir. Bu testler, üründe yapılamadığı durumlarda, imalat prosesinin mümkün olan en geç aşamasında olmak kaydıyla, ara bir aşamada yapılabilir. Ürünün imalatı sırasında degradasyon oluşursa, imalatın hemen sonrasındaki tek tek ya da toplam degradasyon ürünlerinin kabul edilebilir maksimum seviyeleri belirtilecektir. Bölüm 2-B de belirtilen hususlar tıbbi ürünün imalatında etkin maddenin önemli ölçüde fazla kullanıldığını ya da stabilite verileri etkin madde miktarının saklama sırasında azaldığını gösteriyorsa; ürünün kontrol testleriyle ilgili açıklamada, bu maddenin uğradığı değişikliklerin mümkünse kimyasal ve gerekliyse toksiko-farmakolojik açıklaması; imkân dâhilinde de degradasyon ürünlerinin tanımlaması ve/veya tayini yer alacaktır. 3. Yardımcı madde bileşenlerinin tanınması ve tayini

18 Biyoyararlanımın uygun olan diğer testlerle onaylanmadığı durumlarda, etkin maddenin biyoyararlanımını etkileyebilecek her bir antimikrobiyal koruyucu ve yardımcı madde için bir tanınma testi ve bir alt ve üst limit testi zorunlu olacaktır. Fizyolojik fonksiyonları etkileyebilecek her bir antioksidan ve yardımcı madde için bir tanınma testi ve bir alt limit testi zorunlu olacaktır. Serbest bırakma zamanı için antioksidanlarla ilgili bir alt limit testi de eklenecektir. 4. Güvenilirlik testleri Pazarlama izni başvurusuyla birlikte sunulan toksiko-farmakolojik testlerin yanı sıra, ürünün kalitesini kanıtlamak için bu testlerin rutin olarak yapılması gerektiğinde sterilite ve bakteriyel endotoksinler gibi güvenilirlik testlerine ait ayrıntılar da analitik ayrıntılara eklenecektir. Bölüm 2 D şu sıralama ile verilecektir; BÖLÜM 2 D BİTMİŞ ÜRÜNÜN KONTROL TESTLERİ 1. Müstahzarın genel özellikleri 2. Etkin madde(ler)in tanınması ve tayini 3.Yardımcı madde bileşenlerinin tanınması ve tayini 4. Güvenilirlik testleri BÖLÜM 2 E STABİLİTE ÇALIŞMALARI 1. Etkin madde(ler) Etkin maddenin Avrupa Farmakopesindeki bir monografa tâbi olduğu ve ürünün imalatçısının etkin maddeyi ürünün imalatında kullanmadan hemen önce iyice tekrar test ettiği durum dışında, etkin maddeyle ilgili olarak bir tekrar test süreci ve saklama koşulları belirtilecektir. Belirtilen tekrar test süreci ve saklama koşullarını desteklemek amacıyla stabilite verileri sunulacaktır. Yürütülen stabilite çalışmalarının şekli, kullanılan protokoller, kullanılan analitik prosedürler ve bunların validasyonuyla birlikte detaylı sonuçlar da sunulacaktır. Stabilitedeki taahhüt bir protokol özetiyle birlikte sunulacaktır. Bununla birlikte, önerilen kaynaktan temin edilen etkin maddeyle ilgili bir uygunluk sertifikası var ise ve burada tekrar test süreci ve saklama koşulları belirtiliyorsa o kaynaktan temin edilen etkin maddeyle ilgili stabilite verilerine gerek olmayacaktır.

19 2. Ürün Yapılan çalışmalarla ilgili, raf ömrü, önerilen saklama koşulları ve başvuru sahibinin önerdiği raf ömrünün sonundaki spesifikasyonların belirtildiği ilgili bir açıklama sunulacaktır. Yürütülen stabilite çalışmalarının şekli, kullanılan protokoller, kullanılan analitik prosedürler ve bunların validasyonuyla birlikte detaylı sonuçlar da sunulacaktır. Bir ürünün, kullanım öncesinde sulandırılması veya seyreltilmesi gerekiyorsa; önerilen raf ömrüne ait detaylar ve sulandırılmış/seyreltilmiş ürünün spesifikasyonlarının belirtilmesi gerekmektedir. Bu durum, ilgili stabilite verileri ile desteklenecektir. Çok dozlu kaplarda sunulan ürünlerde, mümkünse, ürün bir kez kullanıldıktan sonraki raf ömrünü gerekçelendirecek stabilite verileri sunulacak ve geçerli spesifikasyonlar belirtilecektir. Bir ürün degradasyon ürünleri oluşturuyorsa, başvuru sahibi bunları beyan edecek ve tanınma metotlarını ve test prosedürlerini belirtecektir. Sonuçlar, önerilen raf ömrünün gerekçelerini açıklayacak şekilde, analiz sonuçlarını içerecek ve uygunsa, önerilen saklama koşullarındaki geçerli raf ömrünü ve raf ömrü sonunda ürünün spesifikasyonlarını ve uygunsa, önerilen bu saklama koşullarında ürünün geçerli raf ömrünü kapsayacaktır. Degradasyon ürünlerinin her birinin ve toplamının raf ömrü sonundaki kabul edilebilir maksimum seviyesi belirtilecektir. Özellikle enjeksiyonluk ürünler için, bir etkileşimin mümkün olabileceği durumlarda, ürünle kabın etkileşimi ile ilgili bir çalışma sunulacaktır. Stabilitedeki taahhüt bir protokol özetiyle birlikte sunulacaktır. Bölüm 2 E, şu sıralama ile verilecektir; 1. Aktif maddelerin stabilitesi 2. Bitmiş ürüne ait stabilite

20 BÖLÜM 2 F DİĞER BİLGİLER Veteriner tıbbi ürünün kalitesine yönelik olarak, daha önceki bölümlerde sunulmayan bilgiler dosyaya eklenebilir. İlaçlı premiksler (ilaçlı yemlere katılan ürünler) için, yeme katılma oranları, karıştırma talimatları, yemdeki homojenitesi, yem maddeleriyle geçimsizliği, yem içindeki stabilitesi ve yeme katıldıktan sonraki önerilen ram ömrü ile ilgili bilgi sunulacaktır. Önerilen talimatlar doğrultusunda bu premiksler kullanılarak üretilen ilaçlı yemle ilgili bir spesifikasyon da sunulacaktır.

21 BÖLÜM 3 GÜVENİLİRLİK VE KALINTI ÇALIŞMALARI GÜVENİLİRLİK VE KALINTI ÇALIŞMALARI A. Güvenilirlik çalışmaları KISIM I: TESTLERİN PERFORMANSI 1. Ürünün ve etkin maddesinin/maddelerinin hassas olarak tanınması 2. Farmakoloji 2.1 Farmakodinamik 2.2 Farmakokinetik 3. Toksikoloji 3.1 Tek toz toksisitesi 3.2 Tekrarlanan doz toksisitesi 3.3 Hedef tür toleransı 3.4. Reprodüksiyon toksisitesi (gelişim ile ilgili toksisite dahil) Üreme üzerine etkilerle ilgili çalışmalar Gelişim üzerine etkilerle ilgili çalışmalar 3.5 Genotoksisite 3.6 Karsinojenisite 3.7 İstisnalar 4 Diğer şartlar 4.1 Özel çalışmalar 4.2 Kalıntıların mikrobiyolojik özellikleri İnsan bağırsak florası üzerindeki muhtemel etkiler Endüstriyel gıda üretiminde kullanılan mikroorganizmalar üzerindeki muhtemel etkiler 4.3 İnsanlardaki gözlemler 4.4 Direnç gelişimi 5. Kullanıcı güvenliği 6 Çevresel risk değerlendirmesi 6.1 Genetik değişikliğe uğramış organizma içermeyen ya da bu organizmalardan oluşmamış veteriner tıbbi ürünlerde çevresel risk değerlendirmesi 6.2 Genetik değişikliğe uğramış organizma/dan içeren/oluşmuş veteriner tıbbi ürünlerde çevresel risk değerlendirmesi KISIM II: AYRINTILARIN VE BELGELERİN SUNUMU B. Kalıntı çalışmaları KISIM I: ÇALIŞMALARIN PERFORMANSI

22 1. Giriş 2. Metabolizma ve kalıntıların kinetiği 2.1 Farmakokinetik (emilim, dağılım, metabolizma, atılma) 2.2 Kalıntıların atılması 3 Kalıntı analiz metodu KISIM II: AYRINTILARIN VE BELGELERİN SUNUMU 1. Ürünün tanınması KISIM I: TESTLERİN PERFORMANSI Güvenilirlikle ilgili belgeler şunları içerecektir: BÖLÜM 3 - A GÜVENİLİRLİK ÇALIŞMALARI (a) veteriner tıbbi ürünün potansiyel toksisitesi ve hayvanlarda önerilen koşullarda kullanıldığında ortaya çıkabilecek her türlü zararlı ya da istenmeyen etkiler. Bunlar, ilgili patolojik durumun şiddetiyle ile bağlantılı olarak değerlendirilecektir; (b) veteriner tıbbi ürünün kalıntılarının ya da ürünün uygulandığı hayvanlardan elde edilen gıdalardaki maddelerin insan sağlığı üzerindeki potansiyel zararlı etkileri ve bu kalıntıların gıdaların işlenmesi sırasında oluşturacağı zorluklar; (c) insanların veteriner tıbbi ürünle teması sonucunda ortaya çıkabilecek potansiyel riskler örneğin, ürünün hayvana uygulanması sırasında ortaya çıkabilecek riskler; (d) veteriner tıbbi ürünün kullanımdan kaynaklanan potansiyel çevresel riskler Tüm sonuçlar genel olarak güvenilir ve geçerli olacaktır. Mümkün olan durumlarda, deneysel metotları düzenlemek ve sonuçları değerlendirmek için matematiksel ve istatistiksel prosedürler kullanılacaktır. İlaveten, ürünün terapötik potansiyeli ve kullanımıyla bağlantılı zararlar ile ilgili bilgi de sunulacaktır. Bazı durumlarda, söz konusu kalıntıları temsil ediyorlarsa, ana bileşiğin metabolitlerinin test edilmesi de gerekli olabilir. Farmasötik alanda ilk kez kullanılan bir yardımcı madde de bir etkin madde gibi değerlendirilecektir. 1. Ürünün ve etkin maddesinin/maddelerinin hassas olarak tanınması - uluslararası ortak adı (INN),

23 - Uluslararası Temel ve Uygulamalı Kimya Birliği (IUPAC) adı, - Kimyasal Kuramlar Servisi (CAS) numarası, - terapötik, farmakolojik ve kimyasal spesifikasyonu, - sinonimler ve kısaltmaları, - yapısal formülü, - moleküler formülü, - moleküler ağırlığı, - impürite derecesi, - impüritelerin kalitatif ve kantitatif yapısı, - fiziksel özelliklerinin tanımı, - erime noktası, - kaynama noktası, - buhar basıncı, - sıcaklık da belirtilerek, su ve organik çözücülerdeki çözünürlüğü (g/l olarak ifade edilecektir) - dansitesi - kırılma, rotasyon, vb. spektrumları, - ürünün formülü. 2. Farmakoloji Farmakolojik çalışmalar veteriner tıbbi ürünün terapötik etkilerini sağlayan mekanizmanın açıklığa kavuşturulması açısından temel öneme sahiptir; bu nedenle, deneysel ve hedef hayvan türlerinde yapılan farmakolojik çalışmalar Bölüm 4 e dahil edilecektir. Bununla birlikte, farmakolojik çalışmalar toksikolojik olayların anlaşılmasında da yardımcı olabilir. Ayrıca, toksik bir tepki oluşturmayan ya da toksisitenin oluşması için gereken dozların altında kullanılan bir veteriner tıbbi ürün farmakolojik etkiler oluşturduğunda bu farmakolojik etkiler veteriner tıbbi ürünün güvenilirliğini değerlendirirken göz önüne alınacaktır. Bu nedenle, güvenilirlikle ilgili belgeler her zaman, laboratuvar hayvanlarında yapılan farmakolojik incelemelere ve hedef hayvanlarda yapılan klinik çalışmalar sırasında gözlemlenen ilgili tüm bilgilere ait detaylarla birlikte sunulacaktır Farmakodinamik Hayvanlarla yapılan çalışmalardaki herhangi bir yan etkiyi anlamaya yardımcı olmak için primer ve sekonder farmakodinamik etkilere ilaveten etkin maddenin/maddelerin etki mekanizmasıyla ilgili bilgi sunulacaktır Farmakokinetik Etkin madde ve metabolitlerinin toksikolojik çalışmalarda kullanılan hayvan türlerindeki akıbeti ile ilgili veriler sunulacaktır. Bu verilere emilim, dağılım, metabolizma ve atılma (EDMA) da dâhil edilecektir. Yeterli maruz kalma şeklini belirlemek amacıyla, sunulacak veriler farmakolojik ve toksikolojik çalışmalarda elde edilen doz/etki ile ilgili bulgularla bağlantılı olacaktır. Toksikolojik çalışmalarda elde edilen sonuçların hedef hayvan türlerindeki

24 toksisiteyle bağlantısını belirlemek için hedef hayvan türlerinde yapılan çalışmalarda elde edilen farmakolojik verilerle yapılan kıyaslama Bölüm 4 te yer alacaktır (Bölüm 4, Kısım I, A.2). 3. Toksikoloji Toksikolojiyle ilgili belgeler testlere genel yaklaşım ve özel çalışmalar konusunda EMA tarafından yayımlanan kılavuza uygun olacaktır. Bu kılavuz aşağıdaki konuları içermektedir: 1. insan tüketimine sunulacak gıdalardaki kalıntıların güvenilirliğinin değerlendirilmesi amacıyla, gıda üreten hayvanlarda kullanılan yeni veteriner tıbbi ürünlerin tümü için gereken temel testler; 2. etkin maddenin/maddelerin yapısı, sınıfı ve etki mekanizması ile ilişkili olanlar gibi spesifik toksikolojik sorunlara bağlı olarak gerekebilecek ilave testler; 3. temel ya da ilave testlerden elde edilen verilerin yorumlanmasında yardımcı olabilecek özel testler. Çalışmalar, formüle edilmiş ürünle değil, etkin maddeyle/maddelerle yapılacaktır. Formüle edilmiş ürünle ilgili çalışma gerektiren durumlar aşağıdaki metinde belirtilmiştir Tek doz toksisitesi Tek doz toksisitesi çalışmaları aşağıdaki durumları öngörmek için kullanılabilir: - hedef türlerde akut aşırı dozun muhtemel etkileri, - insanlarda kazara yapılan enjeksiyonların muhtemel etkileri, - tekrarlanan doz çalışmalarında faydalı bir şekilde kullanılabilecek dozlar. Tek doz toksisitesi çalışmaları ilgili maddenin akut toksik etkilerini ve bunların ortaya çıkış ve gerileme sürelerini ortaya koymalıdır. Yürütülecek çalışmalar, kullanıcı emniyeti ile ilgili bilgi verecek şekilde seçilecektir. Örneğin, veteriner tıbbi ürünı kullanan kişide solunum ya da deri yoluyla temas söz konusuysa, bu temas yolları ile ilgili çalışma yapılacaktır Tekrarlanan doz toksisitesi Tekrarlanan doz toksisitesi ile ilgili çalışmalar denenmekte olan etkin maddenin ya da etkin maddelerin karışımının tekrarlanan şekilde uygulanmasıyla ortaya çıkabilecek fizyolojik ve/veya patolojik değişiklikleri ortaya çıkarılması ve bu değişikliklerin dozla olan ilişkisinin belirlenmesi amacıyla yapılır. Yalnızca gıda elde edilen hayvanlar dışındaki hayvanlarda kullanılacak farmakolojik olarak etkin maddeler ya da veteriner tıbbi ürünler için, bir deney hayvanı türünde yapılacak tekrarlanan doz toksisitesi çalışması normal koşullarda yeterli olacaktır. Hedef hayvanda yapılan çalışma bu çalışmanın yerine geçebilir. Uygulama sıklığı ve yolu ve çalışmanın süresi,

25 önerilen klinik kullanım koşulları doğrultusunda seçilecektir. Çalışmayı yürüten kişi, çalışmaların kapsamı ve süresi ve seçilen dozlarla ilgili olarak kendi gerekçelerini açıklayacaktır. Gıda elde edilen hayvanlarda kullanılacak maddeler ya da veteriner tıbbi ürünler için tekrarlanan doz (90 gün) toksisitesi çalışmaları bir kemirgen türde bir de kemirgen olmayan türde yürütülecektir. Burada amaç, mümkünse, hedef organların ve toksikolojik bitiş noktalarının saptanması ve uygun türlerin ve kronik toksisite testlerinde kullanılacak doz seviyelerinin belirlenmesidir. Çalışmayı yürüten kişi, ürünün hayvanlardaki ve insanlardaki metabolizmasıyla ilgili var olan bilgiler ışığında hayvan türlerinin seçimiyle ilgili kendi gerekçelerini açıklayacaktır. Test maddesi oral yoldan uygulanacaktır. Çalışmayı yürüten kişi, uygulama metodu ve sıklığıyla çalışmaların süresini açıkça belirtecek ve kendi gerekçelerini açıklayacaktır. Maksimum doz, normalde, zararlı etkiler ortaya çıkacak şekilde seçilecektir. En düşük doz seviyesi hiçbir toksisite belirtisi oluşturmamalıdır. Toksik etkilerin değerlendirilmesi davranış, büyüme, hematoloji ve (özellikle boşaltım organları ile ilgili) fizyolojik testlerin gözlemlenmesi ve otopsi raporları ve ilgili histolojik verilerin temelinde yapılacaktır. Her test grubunun seçimi ve kapsamı kullanılan hayvanların türüne ve o dönemdeki bilimsel bilginin durumuna bağlı olacaktır. Bu kılavuzun hükümleri doğrultusunda incelenen bilinen maddelerin yeni kombinasyonları söz konusu olduğunda; tekrarlanan doz çalışmaları, toksisite testlerinin potansiyel ya da yeni toksik etkiler oluşturduğu durumlar dışında, araştırmayı yürüten kişi tarafından uygun şekilde değiştirilebilir. Çalışmayı yürüten kişi böyle bir durumda değişiklik gerekçelerini belirtecektir Hedef tür toleransı Bölüm 4, Kısım IB de belirtilen şartlar doğrultusunda hedef hayvan türlerinde genellikle son formülasyonla yapılan çalışmalar sırasında gözlemlenen her türlü intolerans bulgusu ile ilgili bir özet sunulacaktır. İlgili çalışmalar, intoleransın görüldüğü dozlar ve ilgili hayvan türleri ve ırkları belirtilecektir. Beklenmeyen her türlü fizyolojik değişiklikler de sunulacaktır. Bu çalışmalara ait ayrıntılı raporlar Bölüm 4 te yer alacaktır Reprodüksiyon toksisitesi (gelişim ile ilgili toksisite dâhil) Üreme üzerine etkilerle ilgili çalışmalar Bu çalışmanın amacı, araştırması yapılan veteriner tıbbi ürünlerin ya da maddenin uygulanmasıyla erkek ve dişilerde ortaya çıkan muhtemel üreme fonksiyonu bozukluğunu ya da yavru üzerindeki zararlı etkileri saptamaktır. Gıda elde edilen hayvanlarda kullanılan farmakolojik olarak etkin maddeler ya da veteriner tıbbi ürünler söz konusu ise, üreme üzerindeki etkilerle ilgili çalışma çoklu jenerasyon üreme çalışması şeklinde yürütülecek ve memelilerdeki üreme üzerindeki her türlü etkiyi

26 saptayacak şekilde düzenlenecektir. Bunlar, erkek ve dişilerdeki fertilite, çiftleşme, gebe kalma, implantasyon, gebeliği doğuma kadar sürdürebilme, doğum, laktasyon, canlı kalabilirlik, yavrunun doğumdan sütten kesilinceye kadarki büyüme ve gelişmesi, cinsel olgunluk ve yavrunun erişkinler gibi üreme fonksiyonu üzerindeki etkileri kapsayacaktır Gelişim üzerine etkilerle ilgili çalışmalar Gıda elde edilen hayvanlarda kullanılan farmakolojik olarak etkin maddeler ya da veteriner tıbbi ürünler söz konusu ise, gelişme üzerindeki toksisiteyle ilgili çalışmalar sunulacaktır. Bu çalışmalar, gebe dişideki ve implantasyondan, öngörülen doğumdan bir gün öncesine kadarki gebelik sürecinde dişinin ilaca maruz kalmasını takiben embriyo ve fetüsün gelişimi üzerindeki herhangi bir yan etkiyi saptamak üzere düzenlenecektir. Bu tür yan etkiler gebe olmayan dişilerde gözlemlenenlere kıyasla gebelerdeki artan toksisiteyi, embriyo-fetüs ölümlerini, fetüs gelişimindeki değişiklikleri ve fetüsteki yapısal değişiklikleri kapsayacaktır. Ratlarda da gelişim üzerindeki toksisiteyle ilgili bir çalışma yapılacaktır. Sonuçlara bağlı olarak, ikinci bir tür hayvanda da mevcut kılavuz doğrultusunda bir çalışma yapılması gerekebilir. Farmakolojik olarak etkin maddeler ya da veteriner tıbbi ürünler gıda elde edilen hayvanlarda kullanılmayacaksa, gelişim üzerindeki toksisiteyle ilgili en az bir hayvan türünde (yetiştirme amaçlı kullanılacak dişi hayvanlarda kullanılacak ürünlerde hedef tür olabilir) bir çalışma yapılmalıdır. Bununla birlikte, kullanan kişi veteriner tıbbi ürünle önemli derecede temas edecekse gelişim üzerindeki toksisiteyle ilgili standart çalışmalar yapılacaktır Genotoksisite Genotoksik potansiyelle ilgili testler bir maddenin hücrelerin genetik yapısında meydana getirebileceği değişiklikleri saptamak amacıyla yapılacaktır. Bir veteriner tıbbi üründa ilk kez kullanılacak herhangi bir madde genotoksik özellikleri yönünden değerlendirilmelidir. Mevcut kılavuz doğrultusunda, etkin madde(ler) ile genellikle bir standart in vitro ve in vivo grup genotoksisite çalışması yapılacaktır. Bazı durumlarda, gıdalarda kalıntıoluşturan bir ya da daha fazla metaboliti test etmek gerekli olabilir Karsinojenisite Karsinojenisite çalışmalarının gerekip gerekmediğine karar verirken, daha uzun dönemli çalışmalarda ortaya çıkan neoplastik lezyonlarla ilişkili olabilecek genotoksisite çalışmalarının sonuçları, yapı-etkinlik bağlantıları ve sistemik toksisite çalışmalarının bulguları göz önüne alınacaktır. Toksisite mekanizmasının türlere ait bilinen her türlü özelliği yanında, test edilen türler, hedef hayvan türleri ve insanlar arasındaki metabolizmadaki her türlü farklılık göz önüne alınacaktır. Karsinojenisite çalışması yapılması gerekliyse, genellikle ratlarda iki yıllık ve farelerde 18 aylık çalışma yapılmalıdır. Uygun bilimsel gerekçeler sunarak, karsinojenisite çalışmaları tek bir kemirgen türünde, tercihen de ratlarda yapılabilir.