BÖLÜM 2 FARMASÖTİK KALİTE (FİZİKO-KİMYASAL, BİYOLOJİK YA DA MİKROBİYOLOJİK)

Transkript

1 BÖLÜM 2 FARMASÖTİK KALİTE (FİZİKO-KİMYASAL, BİYOLOJİK YA DA MİKROBİYOLOJİK) Temel prensip ve şartlar Farmasötik (fiziko-kimyasal, biyolojik ya da mikrobiyolojik) veriler, etkin madde(ler) ve veteriner tıbbi ürün için imalat prosesi, tanımlama ve özellikleri, kalite kontrol prosedürleri ve şartları ve stabilite ile birlikte veteriner tıbbi ürünün bileşimi, geliştirilmesi ve sunumu ile ilgili bilgi içerecektir. Genel monograflar ve Avrupa Farmakopesinin genel kısımları dâhil, tüm monograflar ya da bu mümkün değilse, bir diğer ülkelere ait monograflar kullanılabilir. Tüm test prosedürleri başlangıç malzemeleri ve ürünün kalitesinin analiz ve kontrol kriterlerini karşılayacak ve var olan talimatları ve şartları göz önüne alacaktır. Validasyon çalışmalarının sonuçları da sunulacaktır. Tüm test prosedürü/prosedürleri, kontrol testlerinde tekrarlanabilir olması açısından, yeterince detaylı olacaktır; kullanılabilecek herhangi bir özel aparey ya da cihaz, muhtemelen bir şema eşliğinde, yeterince detaylı olarak belirtilecektir. Gerekliyse, hazırlama metoduyla birlikte, laboratuvar reaktiflerinin formülleri eklenecektir. Test prosedürleri Avrupa Farmakopesinde ya da başka bir ülke farmakopesinde yer alıyorsa, bu açıklama ilgili farmakopeye yapılan detaylı bir atıfla yer değiştirebilir. Uygun olduğunda, Avrupa Farmakopesinin kimyasal ve biyolojik referans malzemeleri kullanılacaktır. Diğer referans preparat ve standartları kullanılırsa, bunlar belirtilecek ve detaylı olarak açıklanacaktır. 1. Kalitatif Özellikler; BÖLÜM 2 - A BİLEŞENLERİN KALİTATİF VE KANTİTATİF ÖZELLİKLERİ Ürünün tüm bileşenlerinin kalitatif özellikleri aşağıdakilerin adlandırılmasını ya da tanımını ifade edecektir: - etkin madde(ler), - özellikleri ya da miktarları ne olursa olsun, yardımcı maddelerin bileşenleri (renk vericiler, koruyucular, adjuvanlar, stabilizatörler, kıvam artırıcılar, emülgatörler, tatlandırıcı ve aromatik maddeler dahil), - ağız yoluyla verilen ya da başka yolla uygulanan veteriner tıbbi ürünlerin dış kaplamasının bileşenleri (kapsül, jelatin kapsül gibi).

2 Bu özellikler, iç ambalaj ve varsa ikincil ambalaj ve uygun olan durumlarda kapak yapısı ile birlikte tıbbi ürünün birlikte kullanılacağı ya da uygulanacağı ya da ürünle birlikte verilecek aparatın detaylarına yönelik ilgili her türlü veriyle desteklenecektir. 2. Genel Terminoloji; Veteriner tıbbi ürünlerin bileşenlerinin tanımlanmasında kullanılacak genel terminoloji, şu anlamlara gelmektedir. - Avrupa Farmakopesinde ya da burada yer almıyorsa, üye ülkelerden birinin ulusal farmakopesinde yer alan bileşenlerle ilgili olarak, ilgili farmakopeye atıf yapılarak söz konusu monografın başlığındaki ana isim, - diğer bileşenlerle ilgili olarak, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen ve bir başka ortak adla birlikte anılabilen uluslararası ortak ad (INN); aksi halde, tam bilimsel adlandırma: uluslararası bir ortak adı ya da tam bilimsel adlandırması olmayan bileşenler nasıl ve neyden hazırlandıklarına dair bir ifadeyle açıklanacak ve uygun olduğunda, ilgili diğer verilerle desteklenecektir, - renk vericilerle ilgili olarak, Gıdalarda Kullanılan Renklerdiriciler Tebliğinde yer alan E koduyla adlandırma. 3. Kantitatif Özellikler; 3.1. Veteriner tıbbi ürünlerin tüm etkin maddelerinin kantitatif özelliklerini verebilmek için, farmasötik şekline bağlı olarak; her etkin madde için her dozdaki-birimdeki ya da her kütle ya da hacimdeki kütle ya da biyolojik etkinlik birimlerinin sayısını belirtmek gereklidir. Biyolojik etkinlik birimleri kimyasal olarak tanımlanamayan maddeler için kullanılacaktır. Biyolojik etkinlik için Dünya Sağlık Örgütü tarafından bir Uluslararası Birim tanımlanmışsa, bu birim kullanılacaktır. Bir Uluslararası Birim tanımlanmamışsa, biyolojik etkinlik birimleri maddelerin etkinlikleriyle ilgili kesin bilgiler verecek şekilde ifade edilecektir. Uygun olan durumlarda Avrupa Farmakopesi birimleri kullanılacaktır. Mümkün olan her durumda, her kütle ya da hacim birimindeki biyolojik etkinlik belirtilecektir. Bu bilgiler su şekilde desteklenecektir: - tek-dozluk preparatlarla ilgili olarak, uygun olduğu durumlarda sulandırdıktan sonraki kullanılabilir hacmi göz önüne alarak, birim ambalajdaki her bir etkin maddenin biyolojik etkinliğinin kütle ya da birimleriyle, - damla şeklinde uygulanan veteriner tıbbi ürünlerle ilgili olarak, preparatın her damlası ya da 1 ml ya da 1 gramına karşılık gelecek damla sayısındaki her bir etkin maddenin biyolojik etkinlik kütlesi ya da hacimleriyle, - ölçülerek uygulanacak şuruplar, emülsiyonlar, granüle preparatlar ya da diğer farmasötik formlar ile ilgili olarak, ölçülen miktardaki her bir etkin maddenin biyolojik etkinlik kütlesi ya da birimleriyle Bileşik ya da türev formundaki etkin maddeler toplam kütleleri ile kantitatif olarak ve gerekli ya da uygunsa, molekülün aktif birim ya da birimlerinin kütlesi ile tanımlanacaktır.

3 3.3. İlk kez pazarlama yetkisi başvurusu yapılan bir etkin madde içeren veteriner tıbbi ürünler için, etkin maddenin bir tuz ya da hidrat olduğunun kantitatif beyanı, molekülün aktif birim ya da birimlerinin kütlesi cinsinden ifade edilecektir. 4. Formülün gelişimi; Bileşimin, bileşenlerin, iç ambalajın, muhtemel başka ambalajların, varsa dış ambalajın, üründeki yardımcı maddelerin fonksiyonunun ve ürünün üretim metodunun tercih edilme nedenleri ile ilgili bir açıklama sunulacaktır. Bu açıklama, formülün gelişimi ile ilgili bilimsel verilerle desteklenecektir. Hacim fazlası, nedenleriyle birlikte açıklanacaktır. Pazarlama yetkisi başvuru dosyasında belirtildiği şekilde, mikrobiyolojik özellikler (mikrobiyolojik pürite ve antimikrobiyal etkinlik) ve kullanma talimatlarının veteriner tıbbi ürünün öngörülen kullanımı ile uygun olduğu ispatlanacaktır. BÖLÜM 2-A bilgileri şu sıralama ile sunulacaktır; 1-Ürünün tam bileşimi Ürünün içeriği: Birim miktarda; İsim Miktar ve/veya yüzde Referans/monograf standart Aktif Maddeler Yardımcı Maddeler 2- İç ambalaj bilgileri (özet olarak): İç ambalajın materyali, kalitatif komposizyonu, kapama ve açma metodları 3- Klinik deneme formulü: 4- Formülün gelişimi: BÖLÜM 2 B

4 ÜRETİM METODUNUN TANIMLANMASI İmalat ve kontrolde yer alan her imalatçı ve öngörülen her üretim yeri ya da tesisinin adı, adresi ve sorumluluğu belirtilecektir. Pazarlama izni başvurusunda yer alacak imalat metodunun açıklaması, yapılan işlerin özellikleriyle ilgili yeterli özet bilgi verecek şekilde tasarlanacaktır. Bu amaçla, açıklamada en az şu bilgiler yer alacaktır: - farmasötik şeklin imalatında uygulanan prosesin, bileşenlerde olumsuz bir değişiklik oluşturup oluşturmayacağının değerlendirilmesinin yapılabilmesi amacıyla imalatın çeşitli aşamalarından bahsedilmesi, - sürekli imalat durumunda, ürünün homojenitesinin garanti edilmesi amacıyla alınan önlemlerle ilgili tüm detaylar, - farmasötik formun gerekli hale getirdiği ölçüde, kullanılan tüm maddelerin kantitatif özelliklerini, yardımcı maddelerin miktarlarını içeren ve yaklaşık terimlerle ifade edilen gerçek üretim formülü. Bu ifade, imalat sırasında yok olan herhangi bir madde için kullanılacaktır. Hacim fazlası nedenleriyle birlikte belirtilecektir. - başvuruyu destekleyen belgelerdeki diğer verilerin ürünün kalite kontrolü için bu tür testlerin gerekli olduğunu gösterdiği durumlarda, in-proses kontrol testleri sırasında alınan numuneler ve uygulanan limitlerle ilgili imalat aşamalarının belirtilmesi, - imalat prosesini valide eden deneysel çalışmalar ve uygun olduğu durumlarda, gerçek üretim serilerinde bir proses validasyon şeması, - farmakopede yer almayan standart sterilizasyon koşullarının uygulandığı steril ürünlerde, sterilizasyon prosesinin ve/veya kullanılan aseptik prosedürlerin detayları. Bölüm 2-B, şu sıra ile sunulacaktır; 1 Üretim formülü (seri boyutunu da içerecek şekilde): 2 Üretim metodu: Detaylı bir akış şeması eklenmelidir. 3 Sürecin validasyonu: Ürün için kritik öneme sahip, standart dışı bir üretim metodu veya üretim aşamasına başvurulduğu durumlarda sürecin validasyonu gerçekleştirilmelidir.

5 BÖLÜM 2 C BAŞLANGIÇ MATERYALLERİNİN KONTROLÜ Genel açıklama: Bu paragrafın amaçları doğrultusunda, başlangıç materyalleri veteriner tıbbi ürünün tüm bileşenlerini ve gerektiğinde de, kapağı dâhil, iç ambalajını ifade edecektir. Dosya, başlangıç materyallerinin tüm serilerinin kalite kontrolü amacıyla yürütülen testlerle ilgili spesifikasyonları ve bilgileri içerecektir. Başlangıç materyallerinin her serisi için yürütülen rutin testler pazarlama izni başvurusunda belirtildiği şekilde olacaktır. Bir farmakopede belirtilenler dışındaki testler kullanılacaksa, bu, başlangıç materyallerinin o farmakopedeki kalite şartlarını sağladığına dair kanıt sunularak doğrulanacaktır. EDQM tarafından, bir başlangıç materyali, etkin madde ya da yardımcı madde ile ilgili bir Uygunluk Sertifikası yayımlanmışsa, bu sertifika Avrupa Farmakopesinin ilgili monografının referansını oluşturur. Bir uygunluk sertifikasına atıfta bulunulduğunda, üretici, başvuru sahibine, EDQM uygunluk sertifikasını onaylanmasından bu yana imalat prosesinin değişmediğine dair yazılı bir garanti verecektir. Tanımlanan spesifikasyonlara uygunluğunu belirtmek amacıyla, başlangıç materyallerinin analiz sertifikaları sunulacaktır. 1. Etkin maddeler Bir etkin maddenin imalat ve kontrolünde rol alan her imalatçı ve öngörülen her üretim yeri ya da tesisinin adı, adresi ve sorumluluğu belirtilecektir. İyi tanımlanmış bir etkin madde için, etkin madde imalatçısı ya da başvuru sahibi, etkin madde imalatçısı tarafından ayrı bir belge halinde Bakanlığa direkt olarak sunulmak üzere aşağıdaki bilgileri Etkin Madde Ana Dosyası olarak düzenleyebilir: (a) imalat prosesinin detaylı bir açıklaması; (b) imalat sırasındaki kalite kontrolünün bir açıklaması; (c) proses validasyonunun bir açıklaması. Bu durumda, imalatçı yine de, başvuru sahibine veteriner tıbbi ürünle ilgili sorumluluk alabilmesi için gerekli olabilecek tüm verileri sunacaktır. İmalatçı, seriler arası tutarlılığı sağlayacağına ve başvuru sahibini bilgilendirmeden imalat prosesi ya da spesifikasyonlarını değiştirmeyeceğine dair yazılı bir belgeyi başvuru sahibine sunacaktır. Bu tür bir değişiklikte

6 başvuruyu destekleyen belge ve detaylar yetkili mercilere sunulacaktır. Bu belge ve detaylar, başvuru sahibinin Etkin Madde Ana Dosyası bölümüyle ilgiliyse, başvuru sahibine de sunulacaktır. Etkin maddeye ait bir uygunluk sertifikasının olmadığı durumlarda ilaveten, imalat metodu, kalite kontrolü ve impüriteler ile ilgili bilgilerle birlikte moleküler yapıyla ilgili kanıtlar da sunulacaktır: 1. İmalat metoduyla ilgili bilgiler başvuru sahibinin etkin madde imalatıyla ilgili mutabakatını temsil edecek şekilde etkin madde imalat prosesinin açıklanmasını da kapsayacaktır. Etkin madde(ler)in imalatında kullanılan tüm malzemeler listelenecek ve her bir malzemenin prosesin hangi aşamasında kullanıldığı belirtilecektir. Bu malzemelerin kalite ve kontrolleriyle ilgili bilgi de sunulacaktır. Bu malzemelerin, kullanım amaçlarına uygun standartlara sahip olduğuna dair bilgi sunulacaktır. 2. Kalite kontrolüyle ilgili bilgiler kabul kriterlerini de kapsayacak şekilde, her kritik aşamada yapılan testleri, ara ürünlerin kalite ve kontrolü ve proses validasyonuyla ilgili bilgileri ve/veya uygun olduğu ölçüde de, değerlendirme çalışmalarını kapsayacaktır. Bu bilgiler ayrıca, uygun olduğu ölçüde, etkin maddeye uygulanan analitik metotlarla ilgili validasyon verilerini kapsayacaktır. 3. İmpüritelerle ilgili bilgiler öngörülebilir impüritelerle birlikte, gözlenen impüritelerin seviye ve özelliklerini gösterecektir. Bu bilgiler ayrıca, ilgili durumlarda, bu impüritelerin güvenliği ile ilgili bilgileri de kapsayacaktır. 4. Biyoteknolojik veteriner tıbbi ürünler için, moleküler yapıyla ilgili veriler şematik aminoasit sekansını ve bağıl moleküler kütleyi kapsayacaktır Bir farmakopede yer alan etkin maddeler Avrupa Farmakopesinin genel ve spesifik monografları, bu farmakopede yer alan tüm etkin maddelere uygulanabilir olacaktır. Avrupa Farmakopesi ya da AB üyesi ülkelerden birinin farmakopesindeki şartları sağlayan bileşenlerin Yönetmeliğin 8 inci maddesi birinci fıkrası (ı) bendine tamamen uygun olduğu kabul edilecektir. Bu durumda, analitik metotlar ve prosedürlere ait açıklama, söz konusu farmakopeye uygun bir atıfta bulunularak ilgili her bir bölümde yerine konacaktır. Avrupa Farmakopesi ya da bir AB üyesi ülke farmakopesindeki bir monografta yer alan bir spesifikasyonun, maddenin kalitesini garanti etmeye yetmemesi durumunda, Bakanlık başvuru sahibinden test prosedürlerini valide eden spesifik impüritelere ait limitler de dahil olmak üzere, daha uygun spesifikasyonlar isteyebilir.

7 Bir etkin maddeyle ilgili bir Avrupa Farmakopesi monografının olmaması durumunda ve etkin maddenin bir AB üyesi ülkenin farmakopesinde tarif edildiği durumda, bu monograf uygulanabilir. Bir etkin maddenin hem Avrupa Farmakopesinde hem de bir AB üyesi ülkenin farmakopesinde yer almadığı durumlarda, uygunluğu gösterilebilirse, bir üçüncü ülke farmakopesi monografına uygunluk kabul edilebilir. Bu gibi durumlarda, başvuru sahibi, uygun ise, monografın bir kopyasını tercümesiyle birlikte sunacaktır. Monografın etkin maddenin kalitesini yeterince kontrol edebildiğine ilişkin veriler de sunulacaktır Bir farmakopede yer almayan etkin maddeler Bir farmakopede yer almayan bileşenler aşağıdaki başlıklar halinde bir monograf şeklinde tanımlanacaktır: (a) Bölüm 2-A, Madde 2 deki şartlara göre bileşenin adı, bir ticari ya da bilimsel eşanlamıyla tamamlanacaktır. (b) Avrupa Farmakopesindekine benzer şekilde bir form halinde belirtilen maddenin tanımı, özellikle moleküler yapı ile ilgili olarak, açıklayıcı bir kanıt ile desteklenecektir. Maddelerin yalnızca imalat metotları ile tanımlanabildiği durumlarda, bu tanım hem bileşimi ve hem de etkileri yönünden kararlı olan bir maddenin karakterize edilmesini sağlayacak şekilde yeterince detaylandırılmış olacaktır. (c) tanınma metotları, maddenin imalatında kullanıldığı şekilde, eksiksiz teknikler ve rutin bir işlem olarak yürütülmesi gereken testler şeklinde açıklanabilir. (ç) pürite testleri, özellikle zararlı bir etkisi olabilenlerde ve gerekirse, başvuruda yer alan maddelerin kombinasyonuyla ilgili olarak tıbbi ürünün stabilitesini olumsuz yönde etkileyebilecek ya da analiz sonuçlarını saptırabilecek olanlarda, her bir münferit öngörülebilir impürite ile bağlantılı olarak açıklanacaktır. (d) ürünle ilgili parametrelerin kontrolünde kullanılan partikül büyüklüğü ve sterilite gibi testler ve limitler açıklanacak ve ilgili durumlarda metotlar valide edilecektir. (e) bitki ya da hayvan kökenli kompleks maddelerle ilgili olarak; çoklu farmakolojik etkilerin temel bileşenlerin kimyasal, fiziksel ya da biyolojik kontrolünü gerekli kıldığı durum ile benzer etkiye sahip temel bileşenlerin bir ya da daha çok grubunu içeren maddelerle ilgili durum arasında bir ayrım yapılmalıdır. Bu konuda, ayrıntılı bir analiz metodu kabul edilebilir. Bu veriler, önerilen test prosedürlerinin belirtilen kaynaktan temin edilen etkin maddenin kalite kontrolü için yeterli olduğunu gösterecektir Biyoyararlanımı etkileyebilecek fiziko-kimyasal özellikler

8 Etkin maddelerle ilgili aşağıdaki bilgiler, bir farmakopede yer alsın ya da almasın; veteriner tıbbi ürünün biyoyararlanımı bu bilgilere bağlıysa, etkin maddelere ait genel açıklamanın bir parçası olarak sunulacaktır: - kristal formu ve çözünürlük katsayıları, - uygun durumlarda, pulverizasyon sonrasındaki partikül büyüklüğü, - su tutma durumu, - yağ/su ayrılım katsayısı, - pk/ph değerleri. İlk üç koşul, yalnızca çözelti içinde kullanılan maddeler için geçerli değildir. 1.2 Yardımcı maddeler Avrupa Farmakopesinin genel ve spesifik monografları, farmakopede yer alan tüm maddelere uygulanacaktır. Yardımcı maddeler, ilgili Avrupa Farmakopesi monografındaki şartlara şartlarına uygun olacaktır. Böyle bir monografın mevcut olmadığı durumlarda bir AB üyesi ülkenin farmakopesine atıfta bulunulabilir. Böyle bir monografın mevcut olmadığı durumlarda da bir üçüncü ülkenin monografına atıfta bulunulabilir. Bu durumda, bu monografın uygunluğu kanıtlanacaktır. Uygun durumlarda, partikül büyüklüğü, sterilite, rezidüel çözücüler gibi kontrol parametreleriyle ilgili ilave testler monograftaki şartları tamamlayacaktır. Bir farmakope monografının bulunmadığı durumlarda bir spesifikasyon önerilecek ve bunun gerekçeleri gösterilecektir. Etkin maddeyle ilgili olarak (a-e) belirtilen spesifikasyonların şartlarına uyulacaktır. Önerilen metotlar ve bunları destekleyen validasyon verileri sunulacaktır. Veteriner tıbbi ürünlerde kullanılan renk verici maddeler Beşeri ve Veteriner Tıbbi Ürünlerde Kullanılan Renklendiricilerle İlgili Tebliğ şartlarına uygun olacaktır. Diğer renk verici maddelerin kullanım gerekçelerinin açıklandığı durumlarda, insektisit tasma ve kulak küpesi gibi topikal yolla kullanılan çeşitli veteriner ürünler bu kapsamın dışında tutulacaktır. Yeni geliştirilmiş yardımcı maddeler için; yani, bir veteriner tıbbi üründe ilk kez kullanılan ya da farklı bir yolla uygulanan yardımcı madde(ler) için, imalat detayları, özellikleri ve kontrollerine ilişkin bilgi sunulacaktır. Bu durumda, hem klinik hem de klinik olmayan güvenilirlik verilerini destekleyecek şekilde çapraz referans sunulacaktır Kap-kapak sistemleri Etkin madde

9 Etkin maddeye ait kap-kapak sistemi ile ilgili bilgi sunulacaktır. Gerekli bilginin seviyesi etkin maddenin fiziksel durumuna (sıvı, katı) göre belirlenecektir Ürün Ürüne ait kap-kapak sistemi ile ilgili bilgi sunulacaktır. Gerekli bilginin seviyesi veteriner tıbbi ürünün uygulanma yolu ve doz şeklinin fiziksel durumuna (sıvı, katı) göre belirlenecektir. Ambalaj malzemeleri ilgili Avrupa Farmakopesi monografı şartlarına uygun olacaktır. Böyle bir monografın mevcut olmadığı durumlarda bir AB üyesi ülkenin farmakopesine atıfta bulunulabilir. Böyle bir monografın mevcut olmadığı durumlarda da bir üçüncü ülkenin farmakopesine atıfta bulunulabilir. Bu durumda, bu monografların uygunluğu kanıtlanacaktır. Bir farmakope monografının bulunmadığı durumlarda, ambalaj malzemeleri için bir spesifikasyon önerilecek ve bunun gerekçeleri gösterilecektir. Ambalaj malzemesinin seçimi ve uygunluğu ile ilgili bilimsel veri sunulacaktır. Ürünle temas halinde olan ve ilk kez kullanılacak ambalaj malzemeleri için bunların bileşimi, imalatı ve güvenilirliği ile ilgili bilgi sunulacaktır. Varsa, veteriner tıbbi ürünle birlikte verilecek doz ya da uygulama aparatına ait spesifikasyonlar ve mümkünse bu aparatın performans verileri sunulacaktır Biyolojik orijinli maddeler Veteriner tıbbi ürünlerin imalatında kaynak malzemeleri olarak mikroorganizmalar, bitki ya da hayvan orijinli dokular, insan ya da hayvan orijinli hücre ya da sıvılar (kan dâhil) ya da biyoteknolojik hücre yapıları kullanılmışsa, başlangıç maddelerinin orijini ve tarihçesi açıklanacak ve bunlarla ilgili belge sunulacaktır. Başlangıç maddesiyle ilgili açıklamada imalat stratejisi, saflaştırma/inaktivasyon prosedürleri ve ürünün kalite ve seriler arası tutarlılığını sağlayacak şekilde düzenlenmiş validasyon ve tüm in-proses kontrol prosedürleri yer alacaktır. Hücre bankaları kullanıldığında, imalat ve sonrasında kullanılan pasaj seviyesinin değişmeden kaldığını gösterecek şekilde, hücre özellikleri açıklanacaktır. Tohum materyalleri, serum hücre bankaları ve havuzları ve mümkün olduğu durumlarda, bunların elde edildiği kaynak malzemeler ekstra ajanlar yönünden test edilecektir. Hayvan ya da insan orijinli başlangıç materyalleri kullanıldığında, bunların potansiyel patojen ajan içermemelerini sağlamaya yönelik tedbirler açıklanacaktır.

10 Potansiyel patojen ekstra ajanların varlığının önüne geçilemediği durumlarda; materyal yalnızca daha sonraki işlemlerde bunlar elimine ve/veya inaktive edilebiliyorsa kullanılacak ve bu durum valide edilecektir. Belgeler, tohum materyallerinin, hücre tohumlarının, serum ve hayvan türlerinden elde edilen ve TSE bulaşmasında rol oynayabilecek diğer materyallerin serilerinin, hayvan TSE ajanlarının beşeri ve veteriner tıbbi ürünlerle bulaşma riskinin en aza indirilmesiyle ilgili Kılavuz Notlarına (Avrupa Komisyonunca yayınlanan) ve aynı zamanda da, Avrupa Farmakopesinde karşılığı olan monografa uygun olduğunu gösterecektir. EDQM tarafından yayımlanan uygunluk sertifikaları, Avrupa Farmakopesinin ilgili monografına atıfta bulunularak, uygunluğun kanıtlanması amacıyla kullanılabilir. BÖLÜM 2 C, şu sıralama ile verilecektir; 1. Genel şartlar 1.1. Etkin Maddeler Bir farmakopede yer alan etkin maddeler Bir farmakopede yer almayan etkin maddeler Biyoyararlanımı etkileyebilecek fiziko-kimyasal özellikler 1.2. Yardımcı maddeler 1.3. Kap-kapak sistemleri Etkin madde Müstahzar 1.4. Biyolojik orijinli maddeler BÖLÜM 2- Ç İMALAT PROSESİNİN ARA AŞAMALARINDAKİ KONTROL TESTLERİ Dosya, imalat prosesinin ara aşamasında yapılmış olabilen ürün kontrol testlerini ile ilgili hususları içerecektir. Bu hususlarda teknik özelliklerin ve üretim prosesinin tutarlılığını garanti eden bir bakış açısı da bulunacaktır. Bir başvuru sahibinin ürünün testiyle ilgili, tüm etkin maddelerin (ya da etkin maddelerinkiyle aynı şartlara sahip yardımcı madde bileşenlerinin) analizini kapsamayan bir

11 analiz metodu önerdiği istisnalar dışında bu testler, veteriner tıbbi ürünün formülünü teyit etmek açısından elzemdir. Bu, özelikle ilgili madde temel olarak imalat metodunda tanımlanmışsa, ürünün kalite kontrolünün in-proses kontrol testlerine bağlı olduğu durumlarda da geçerlidir. Bir ara ürünün ileri işlemeden ya da ilk eklemeden önce saklanabildiği durumlarda, ara ürün için, stabilite çalışmalarından elde edilen veriler ışığında, bir raf ömrü belirtilecektir. BÖLÜM 2- D ÜRÜNÜN KONTROLÜ Ürünün kontrolünde, ürünlerin bir serisi, aynı miktarda başlangıç maddesinden üretilen ve aynı serilerdeki üretimden ve/veya sterilizasyon işlemlerinden geçmiş bir farmasötik formun tüm birimlerini ya da sürekli bir imalat prosesinde belli bir sürede imal edilen tüm birimleri kapsar. Pazarlama izni başvurusunda, ürünün her serisinde tekrarlanan bu testler listelenecektir. Rutin olarak yapılmayan testlerin sıklığı belirtilecektir. Serbest bırakma limitleri belirtilecektir. Dosyada ürünün serbest bırakma sırasındaki kontrol testleriyle ilgili hususlar yer alacaktır. Bu hususlar aşağıdaki şartlar doğrultusunda sunulacaktır; Avrupa Farmakopesinin ya da aksi takdirde, bir AB üyesi ülkenin ilgili monograflarının hükümleri ve genel bölümleri, bunların içinde yer alan tüm ürünler için geçerli olacaktır. Avrupa Farmakopesinin ya da aksi takdirde, bir AB üyesi ülkenin ilgili monograflarının hükümleri ve genel bölümlerinde belirtilenler dışında kalan test prosedürleri ve limitleri kullanılmışsa; ürünün, bu monograflara uygun olarak test edildiğinde ilgili farmasötik form için, o farmakopedeki kalite şartlarını sağlayacağının kanıtları sunularak bunun gerekçeleri açıklanacaktır. 1. Ürünün genel özellikleri Bir ürünün genel özelikleriyle ilgili çeşitli testler her zaman ürünle ilgili testlerin içinde yer alacaktır. Bu testler, mümkün olan durumlarda ortalama kütle ve maksimum sapmalar, mekanik, fiziksel ya da mikrobiyolojik testler, organoleptik özellikler, yoğunluk, ph, kırılma endeksi gibi fiziksel özelliklerle ilgili olacaktır. Bu özelliklerin her biri için standartlar ve tolerans limitleri her özel durumda başvuru sahibi tarafından belirtilecektir. Test koşulları, ve mümkünse standartlarda kullanılan ekipman/aparat Avrupa Farmakopesinde ya da AB üyesi ülkenin farmakopelerinde yer almıyorsa, çok detaylı şekilde

12 belirtilecektir. Aynı durum bu farmakopelerde yer alan metotların kullanılamadığı durumlar için de geçerli olacaktır. İlaveten, oral yolla uygulanacak katı farmasötik formlar, aksi belirtilmedikçe etkin madde ya da maddelerin serbest kalma ve çözünme hızıyla ilgili in vitro çalışmalara tâbi tutulacaktır. Bakanlık başka uygulama yolları için de, bu çalışmaları talep edebilir. 2. Etkin maddenin/maddelerin tanınması ve tayini Etkin madde(ler)in tanınma ve tayini imalat serisinden alınan temsili numune ya da ayrı ayrı analiz edilen bir dizi doz birimleri üzerinde yapılacaktır. Uygun bir gerekçe yoksa, üründeki etkin madde miktarındaki kabul edilebilir maksimum sapma imalat sırasında %5 i geçmeyecektir. Stabilite testleri bazında, imalatçı öngörülen raf ömrü süresinin sonuna kadar üründeki etkin madde miktarının kabul edilebilir maksimum sapma limitlerini gerekçeleriyle birlikte önerecektir. Özellikle kompleks karışımların söz konusu olduğu çeşitli durumlarda (bunlar sayıca az ya da çok düşük miktarlarda kullanılıyor olup, her imalat serisinde karmaşık bir inceleme gerektiriyorsa), ürünün bileşimindeki bir ya da daha fazla etkin maddenin tayini, bu tür tayinlerin imalat prosesinin ara aşamalarında yapıldığına dair açık şart varsa, ihmal edilebilir. Basitleştirilmiş bu teknik söz konusu maddelerin tanımlanmasında kullanılamaz. Bu durum, yetkili mercinin tıbbi ürünün pazara sunulduktan sonra spesifikasyonlarına uygun olduğunu onaylamasını sağlayacak şekilde bir kantitatif değerlendirme metoduyla desteklenecektir. Fiziko-kimyasal metotların ürünün kalitesiyle ilgili yeterli bilgi sunamadığı durumlarda bir in vivo ya da in vitro biyolojik tayin metodu zorunlu olacaktır. Bu tür bir tayin, mümkün ise, güven sınırlarının hesaplanabilmesi için, referans materyalleri ve istatistiksel analizleri içerecektir. Bu testler, üründe yapılamadığı durumlarda, imalat prosesinin mümkün olan en geç aşamasında olmak kaydıyla, ara bir aşamada yapılabilir. Ürünün imalatı sırasında degradasyon oluşursa, imalatın hemen sonrasındaki tek tek ya da toplam degradasyon ürünlerinin kabul edilebilir maksimum seviyeleri belirtilecektir. Bölüm 2-B de belirtilen hususlar tıbbi ürünün imalatında etkin maddenin önemli ölçüde fazla kullanıldığını ya da stabilite verileri etkin madde miktarının saklama sırasında azaldığını gösteriyorsa; ürünün kontrol testleriyle ilgili açıklamada, bu maddenin uğradığı değişikliklerin mümkünse kimyasal ve gerekliyse toksiko-farmakolojik açıklaması; imkân dâhilinde de degradasyon ürünlerinin tanımlaması ve/veya tayini yer alacaktır. 3. Yardımcı madde bileşenlerinin tanınması ve tayini

13 Biyoyararlanımın uygun olan diğer testlerle onaylanmadığı durumlarda, etkin maddenin biyoyararlanımını etkileyebilecek her bir antimikrobiyal koruyucu ve yardımcı madde için bir tanınma testi ve bir alt ve üst limit testi zorunlu olacaktır. Fizyolojik fonksiyonları etkileyebilecek her bir antioksidan ve yardımcı madde için bir tanınma testi ve bir alt limit testi zorunlu olacaktır. Serbest bırakma zamanı için antioksidanlarla ilgili bir alt limit testi de eklenecektir. 4. Güvenilirlik testleri Pazarlama izni başvurusuyla birlikte sunulan toksiko-farmakolojik testlerin yanı sıra, ürünün kalitesini kanıtlamak için bu testlerin rutin olarak yapılması gerektiğinde sterilite ve bakteriyel endotoksinler gibi güvenilirlik testlerine ait ayrıntılar da analitik ayrıntılara eklenecektir. Bölüm 2 D şu sıralama ile verilecektir; BÖLÜM 2 D BİTMİŞ ÜRÜNÜN KONTROL TESTLERİ 1. Müstahzarın genel özellikleri 2. Etkin madde(ler)in tanınması ve tayini 3.Yardımcı madde bileşenlerinin tanınması ve tayini 4. Güvenilirlik testleri BÖLÜM 2 E STABİLİTE ÇALIŞMALARI 1. Etkin madde(ler) Etkin maddenin Avrupa Farmakopesindeki bir monografa tâbi olduğu ve ürünün imalatçısının etkin maddeyi ürünün imalatında kullanmadan hemen önce iyice tekrar test ettiği durum dışında, etkin maddeyle ilgili olarak bir tekrar test süreci ve saklama koşulları belirtilecektir. Belirtilen tekrar test süreci ve saklama koşullarını desteklemek amacıyla stabilite verileri sunulacaktır. Yürütülen stabilite çalışmalarının şekli, kullanılan protokoller, kullanılan analitik prosedürler ve bunların validasyonuyla birlikte detaylı sonuçlar da sunulacaktır. Stabilitedeki taahhüt bir protokol özetiyle birlikte sunulacaktır. Bununla birlikte, önerilen kaynaktan temin edilen etkin maddeyle ilgili bir uygunluk sertifikası var ise ve burada tekrar test süreci ve saklama koşulları belirtiliyorsa o kaynaktan temin edilen etkin maddeyle ilgili stabilite verilerine gerek olmayacaktır.

14 2. Ürün Yapılan çalışmalarla ilgili, raf ömrü, önerilen saklama koşulları ve başvuru sahibinin önerdiği raf ömrünün sonundaki spesifikasyonların belirtildiği ilgili bir açıklama sunulacaktır. Yürütülen stabilite çalışmalarının şekli, kullanılan protokoller, kullanılan analitik prosedürler ve bunların validasyonuyla birlikte detaylı sonuçlar da sunulacaktır. Bir ürünün, kullanım öncesinde sulandırılması veya seyreltilmesi gerekiyorsa; önerilen raf ömrüne ait detaylar ve sulandırılmış/seyreltilmiş ürünün spesifikasyonlarının belirtilmesi gerekmektedir. Bu durum, ilgili stabilite verileri ile desteklenecektir. Çok dozlu kaplarda sunulan ürünlerde, mümkünse, ürün bir kez kullanıldıktan sonraki raf ömrünü gerekçelendirecek stabilite verileri sunulacak ve geçerli spesifikasyonlar belirtilecektir. Bir ürün degradasyon ürünleri oluşturuyorsa, başvuru sahibi bunları beyan edecek ve tanınma metotlarını ve test prosedürlerini belirtecektir. Sonuçlar, önerilen raf ömrünün gerekçelerini açıklayacak şekilde, analiz sonuçlarını içerecek ve uygunsa, önerilen saklama koşullarındaki geçerli raf ömrünü ve raf ömrü sonunda ürünün spesifikasyonlarını ve uygunsa, önerilen bu saklama koşullarında ürünün geçerli raf ömrünü kapsayacaktır. Degradasyon ürünlerinin her birinin ve toplamının raf ömrü sonundaki kabul edilebilir maksimum seviyesi belirtilecektir. Özellikle enjeksiyonluk ürünler için, bir etkileşimin mümkün olabileceği durumlarda, ürünle kabın etkileşimi ile ilgili bir çalışma sunulacaktır. Stabilitedeki taahhüt bir protokol özetiyle birlikte sunulacaktır. Bölüm 2 E, şu sıralama ile verilecektir; 1. Aktif maddelerin stabilitesi 2. Bitmiş ürüne ait stabilite

15 BÖLÜM 2 F DİĞER BİLGİLER Veteriner tıbbi ürünün kalitesine yönelik olarak, daha önceki bölümlerde sunulmayan bilgiler dosyaya eklenebilir. İlaçlı premiksler (ilaçlı yemlere katılan ürünler) için, yeme katılma oranları, karıştırma talimatları, yemdeki homojenitesi, yem maddeleriyle geçimsizliği, yem içindeki stabilitesi ve yeme katıldıktan sonraki önerilen ram ömrü ile ilgili bilgi sunulacaktır. Önerilen talimatlar doğrultusunda bu premiksler kullanılarak üretilen ilaçlı yemle ilgili bir spesifikasyon da sunulacaktır.