Panel 10 sunular ÇOCUKLARDA PNÖMOKOK NFEKS YONLARI VE KORUNMA. Yöneten: Ayper SOMER. Pnömokok infeksiyonlar nda mikrobiyoloji ve direnç Nezahat GÜRLER

Transkript

1 ANKEM Derg 2008;22(Ek 2): Panel 10 sunular ÇOCUKLARDA PNÖMOKOK NFEKS YONLARI VE KORUNMA Yöneten: Ayper SOMER Pnömokok infeksiyonlar nda mikrobiyoloji ve direnç Nezahat GÜRLER Çocukluk ça pnömokok infeksiyonlar nda klinik ve tedavi Ayper SOMER Pnömokok infeksiyonlar nda korunma Ergin Ç FTÇ 23.ANKEM ANT B YOT K VE KEMOTERAP KONGRES, ÇEfiME- ZM R, 28 MAYIS 01 HAZ RAN 2008

2 ANKEM Derg 2008;22(Ek 2): PNÖMOKOK NFEKS YONLARINDA M KROB YOLOJ VE D RENÇ Nezahat GÜRLER stanbul T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, Çapa, STANBUL nezahatg@netone.com.tr ÖZET Streptococcus pneumoniae klinik mikrobiyoloji laboratuvarlar nda en s k izole edilen bakterilerden biridir. S.pneumoniae meninjit, bakteriyemi, pnömoni gibi infeksiyonlar n ve özellikle 3 yafl alt ndaki çocuklarda tekrarlayan otitis median n en s k rastlanan etkenidir. S.pneumoniae sufllar nda antibiyotik direnci tüm dünyada ve ülkemizde önemli bir problemdir. Penisilin direnci özellikle spanya, Fransa, talya, Macaristan ve Asya ülkelerinde (özellikle Hong Kong da) çok yüksektir ve bu ülkelerde penisilin direnci % 50 nin üzerindedir. Türkiye de ise bölgelere ve merkezden merkeze de iflmek üzere yüksek düzeyde penisilin direncinin en fazla % 15, düflük düzeyde direncin ise % 20-% 51 oldu u bildirilmektedir. Anahtar sözcükler: antibiyotik direnci, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae serotipleri SUMMARY Microbiology and Resistance in Pneumococcal Infections Streptococcus pneumoniae is a common isolate in the clinical microbiology laboratory. S.pneumoniae is a major cause of invasive infections such as meningitis, bacteremia and community acquired respiratory tract infections. S.pneumoniae is the most frequently encountered isolate in children under the age of 3 year with recurrent otitis media. Antibiotic resistance is a significant problem worldwide and in our country. Penisilin resistance has been reported to be high among pneumococci in Spain, France, Italy, Hungary and Asian countries (esp.hong Kong) where the resistance rate is over 50 %. In Turkey, high-level resistance rate in S.pneumoniae is maximum 15 % and low-level resistance rate is between % differing from center to center. Keywords: antibiotic resistance, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae serotypes Streptococcus pneumoniae tüm yafl gruplar nda özellikle çocukluk ça nda toplum kaynakl infeksiyonlarda ilk s rada yer alan, dün oldu u gibi bugün de önemini hâlâ koruyan bir bakteridir. S.pneumoniae ile oluflan infeksiyonlar n çocukluk yafllar nda ve yafll larda morbidite ve mortalitesi daha yüksektir. S.pneumoniae toplum kaynakl pnömonilerin en baflta gelen etkeni olmas n n yan s ra menenjit, bakteriyemi gibi invaziv infeksiyonlarla, otitis media, sinuzit, septik artritte önemli etkenler aras nda yer al r (6,8,9,17,19,29,39). S.pneumoniae sa l kl bireylerin üst ve alt solunum yollar n n floras nda bulunur ve özellikle nazofarenkste kolonize olur. S.pneumoniae do umdan sonra 6. aydan bafllayarak nazofarenkste kolonize olmaya bafllar. Bakteri çocuklar n % 20 - % 40 n n hatta baz araflt r c lara göre % 75 inin, eriflkinlerin ise % 5 - % 10 unun nazofarenksinde bulunur. Kolonizasyon oran 3. yaflta en yüksek düzeye ulafl r (17,19,29,31,59,88,93,116). Mikrobiyoloji S.pneumoniae, Gram pozitif diplokok veya k sa, sert k vr ml zincirler oluflturan bir bakteridir. Klinik örneklerden ilk izole edildi inde kapsüllüdür. S.pneumoniae fakültatif anaerop bir bakteri olmas na ra men, klinik örneklerden ilk izolasyonunda % 5-10 CO 2 li ortamda inkübe edildiklerinde daha iyi ürerler. Streptococcus cinsinde bulunan di er bakteriler gibi, besin gereksinimleri komplekstir, üreyebilmeleri için kan veya seruma gereksinim duyarlar. % 5 koyun kan ilave edilmifl beyin-kalp infüzyon agar, triptik soy agar veya çikolata agarda iyi ürerler. Kanl 23.ANKEM ANT B YOT K VE KEMOTERAP KONGRES, ÇEfiME- ZM R, 28 MAYIS 01 HAZ RAN 2008

3 besiyerinde ürediklerinde kolonilerin etraf nda birçok yazar taraf ndan alfa-hemoliz olarak kabul edilen yeflil bir zon görülür. Bu, bakterinin oluflturdu u pnömolizin enzimi ile iliflkilidir. Bu etki, eritrositlerle ilgili olmay p hemoglobinin parçalanmas ile iliflkilidir. Çikolatal besiyerinde üreyen bakterilerin çevresinde de yeflil bir zon görülmesi bu düflünceyi do rulamaktad r (98). S.pneumoniae C de 24 saatte ürer ve parlak düzgün, nemli bazen mukoid koloni oluflturur. Bakteri k sa sürede otolize olur. S.pneumoniae nin laboratuvarda tan s güç de ildir. Kanl besiyerinde yeflil zon oluflturan koloniler katalaz oluflturmamas, optokine (etilhidro küprein hidroklorid) duyarl olmalar ve safra/safra tuzlar nda erime özellikleri ile alfahemoliz yapan streptokoklardan kolayl kla ay rdedilir. S.pneumoniae tan s nda optokin duyarl l önemlidir, ancak son y llarda optokine dirençli sufllar bildirildi inden safra ve safra tuzlar nda erime deneyi daha güvenilir bir yöntem olarak kabul edilebilir. S.pneumoniae nin etken oldu u infeksiyonlar n etiyolojik tan s için kan, beyin omurilik s - v s, balgam, orta kulaktan ponksiyonla al nan örneklerle, seröz boflluklardan al nan örnekler incelenir. Al nan örneklerden, mikroskopik inceleme için haz rlanan Gram preparasyonunda Gram pozitif, kapsüllü, diplokok fleklinde bakterilerin görülmesi tan da yard mc d r. Ancak balgamdan haz rlanan preparatlarda görülen Gram pozitif diplokoklar, S.pneumoniae nin flora bakterisi de olmas nedeniyle, her zaman infeksiyon bulundu unu göstermez. Ancak epitel hücrelerinin görülmedi i veya çok az görüldü- ü, çok fazla polimorf nukleuslu lökositler bulundu unda, mikroskopik inceleme de erlidir (9,19,27,29,35,59,88,93,97,98,111,136). Çocuklar kaliteli balgam ç karamad klar ndan veya güç ç kard ndan balgam kültürü çok fazla yap lamamaktad r veya S.pneumoniae aç s ndan negatif sonuç al nd nda bu durum göz önünde bulundurularak, kültür yenilenmeli veya baflka kriterler ön plana ç kar lmal d r. Özellikle çocuklarda S.pneumoniae ile geliflen pnömonilerde etken bakteri ço u kez kan kültüründen de izole edilebilir. Balgam ç karamayan çocuklarda etkenin izole edilebilmesi için kan kültürünün yararl olaca hat rdan ç kar lmamal d r. drarda da pnömokoklar n kapsül antijenleri bulunabilir, lateks aglutinasyonu ile bu antijeni saptamak mümkünse de her zaman (özellikle çocuklarda) antijen saptanmayabilir. Ayr ca S.pneumoniae f nd k fareleri için de patojendir. Virulans faktörleri S.pneumoniae nin oluflturdu u polisakkarit kapsül, virulans nda en önemli faktördür (9,17, 71,88,98,111,136). S.pneumoniae nin polisakkarit kapsül maddesine göre 90 farkl tipi bulunmaktad r. Kapsül ayn zamanda alternatif yoldan kompleman n aktivasyonuna yard mc olabilir. Fagositozun önlenmesinde kapsülün rolü büyüktür. Hastal k oluflturmadaki rolleri direkt olmamakla birlikte pnömolizin, otolizin, nöraminadaz, hiyaluronidaz gibi çeflitli virulans faktörleri de bulunmaktad r. S.pneumoniae nin hücre duvar nda bulunan teikoik asit ve peptidoglikan tabakalar sitokinlerin oluflumuna ve kompleman n aktivasyonuna neden olurlar. Kompleman hem klasik hem de alternatif yoldan aktive olarak inflamasyonun oluflumunda rol oynamaktad r. Virulansta yüzey proteinlerinin (PsaA, PsaB, PsaC), superoksit dismutaz, NADH oksidaz ve çinko metallo proteazlar n da rolü oldu- u bildirilmektedir (29,59,64,65,95,97,98,111). Patogenez S.pneumoniae ile oluflan infeksiyonlarda kona n hümoral ba fl kl önemli rol oynar. Bu nedenledir ki konakta konjenital veya kazan lm fl hümoral ba fl kl k yetersiz oldu unda bu bakteriyle infeksiyon riski artmaktad r. Multiple miyeloma, lenfoma veya kronik lenfositik lösemili hastalarda görülen bakteriyel infeksiyonlarda S.pneumoniae en s k karfl lafl lan etkendir. Kompleman eksikliklerinde nötrofil say s n n azald veya fonksiyonlar n n bozuldu u durumlarda da pnömokok infeksiyonlar - na yatk nl k artar (17,98). Çocukluk, ileri yafl, beslenme yetersizli i, kronik hastal klar, viral solunum yolu infeksi- 239

4 yonlar, stres, afl r yorgunluk ve so u a maruz kalma gibi durumlar pnömokok infeksiyonlar için predispozan faktörlerdir. S.pneumoniae nazofarinkste kolonize olan bir bakteridir. Alt ve üst solunum yolu epitelinde bir hasar olmad kça varl klar n kommensal olarak sürdürürler. Solunum yollar nda özellikle viral infeksiyonlar sonras nda, bazen mekanik veya kimyasal etkilerle oluflan anatomik de ifliklikler, infeksiyon riskini art r r (9,29,90,97,98). S.pneumoniae nin hücre duvar nda bulunan baz maddelerin ve pnömolizinin de inflamatuvar etkisiyle infeksiyon geliflir (17). Ayr ca kortikosteroidler, anestetik maddeler ve di er baz maddeler de polimorf nukleuslu lökositlerin o bölgeye göçünü engelleyerek, infeksiyonun geliflmesine yard mc olurlar. Kona n savunma mekanizmalar infeksiyonu akci er dokusuna s n rlamada yetersiz kald nda bakteriler hiler lenf bezlerine ulafl r, duktus torasikus arac l ile kan dolafl m na kat larak, bakteriyemi oluflturur. Çocuklarda, nazofarinkte kolonize olan pnömokoklar, nazofarenksten geçerek servikal lenf yollar arac l yla da sistemik dolafl ma kat larak bakteriyemi oluflturur. Kanda bulunan bakteriler meninksler, eklem ve periton gibi boflluklara yay larak metastatik odaklar meydana getirir. S.pneumoniae n n organizmada kolonizasyonu veya infeksiyon oluflturabilmesi için bakteriyel yüzey adezinleriyle mukozalar n yüzeyine tutunmas gerekir. Mikroorganizma fagositozdan korunur ve inflamasyona neden olarak dokuda hasar meydana getirir. Pnömokoklar bir dokuya kolonize olduktan sonra, mikroorganizman n uzaklaflt r lmayaca veya fagositozun olamayaca bölgelere tafl nd nda infeksiyon geliflir. Normal koflullarda pnömokoklar bronfl, sinus, östaki borusuna eriflseler bile özellikle silier hücrelerin yard m yla bu bölgelerden uzaklaflt r larak infeksiyon geliflmesi önlenir. Fakat allerjik reaksiyonlar veya viral infeksiyonlardan sonra bu bölgelerde oluflan ödem ve grip sonras siliyer hücrelerin zarar görmesine ba l olarak, mikroorganizman n kolonizasyonu kolaylafl r ve daha sonra infeksiyon geliflir. Epidemiyoloji ve serotipleri S.pneumoniae zorunlu insan parazitidir. Normal koflullarda insan n nazofarenksinde kolonize olan, bu bölgenin floras nda bulunan bir bakteridir. Bakterinin üst solunum yollar na kolonize olmas yaflam n ilk aylar nda bafllar. Çocuklarda tafl y c l k oran eriflkinlerden daha yüksektir. Kolonizasyon 3. yaflta en yüksek oranda bulunur ve 10. yafltan itibaren düflmeye bafllar. S.pneumoniae nin nazofarenkste bulunmas yafl, mevsim ve çevre koflullar na göre de de- ifliklik gösterir. Çocuklarda pnömokok infeksiyonlar na en çok k fl aylar nda rastlan l r. Kreflte bulunan çocuklar, kalabal k aileler, aile bireylerinin sigara içme al flkanl klar ve sosyo-ekonomik koflullar infeksiyonun geliflmesine yatk nl artt - r r (12). S.pneumoniae kapsüllerindeki polisakkarit yap s na göre 90 serotipi bulunmas na karfl n, ancak bir k sm ile invaziv infeksiyon geliflir. S.pneumoniae de hastal k oluflturan serotipler çocuk ve eriflkinlerde farkl l k göstermektedir. Çocuklarda oluflan infeksiyonlar n yar - s ndan ço unda 6A, 14, 19F ve 23F serotipleri öncelikli olarak saptanmakta olup, ayr ca 4, 6B, 9V, 12F, 18C, 19A serotiplerinin de izole edilebilece i belirtilmektedir. Bebek pnömonilerinde özellikle serotip 14 ün etken oldu u bildirilmektedir. Eriflkinlerden ise en s k izole edilen serotipler 3, 19F ve 6A d r (17). Pnömokok serotiplerinin da l m n n yaflla iliflkisi d fl nda, ülkeler aras hatta, ayn ülke veya ayn flehirdeki merkezler aras nda da farkl k gösterir. Bunun yan s ra infeksiyonun invaziv veya non-invaziv olmas na göre de serotipler farkl olmaktad r (37,38,40,76,78). S.pneumoniae sufllar n n serotipleri infeksiyon bölgesine göre de de iflebilmektedir. Alt solunum yollar nda 1, 14, 7, 3 ve 4 en yayg n serotiplerdir. Ço unlukla sa l kl tafl y c lardan izole edilir. Üst solunum yollar nda ise 6, 14, 19, 23 serotipleri daha yayg nd r. S.pneumoniae nin serotipleri ile antibiyotik direnci aras nda da bir iliflki bulunmakta- 240

5 Tablo 1: Çeflitli ülkelerde izole edilen S.pneumoniae sufllar n n serotipleri (25,32,33,49,54,68,69,70,91,92,131). Ülke A.B.D. A.B.D. Hollanda Fransa Fransa (PDSP) Çekoslavakya Danimarka Yunanistan Finlandiya Hindistan Vietnam Endonezya Kenya Brezilya Kanada (Quebec) Hong Kong Serotip/serogrup 6B, 14, 19F, 23F 1, 5, 6B, 6A, 14, 33F, 23F, 19 F 19F, 6B, 6A, 9V, 23F 18C, 14, 6B, 19F, 19A, 9V, 23F, 1, 7F, 9A, 38 6B, 14, 19A, 23F 3, 19F, 9V, 23F, 1, 14, 4 1, 4, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 6B, 19F, 23F, 14, 18C 6B, 23F, 19F, 6A 6, 14, 19, 15 19, 23, 14, 6, 18 6, 23, 15, 33, 19, 12, 3 13, 15, 14, 6B, 19F, 3 14, 6B, 6A, 19F, 10A, 23F, 18C 14, 6B, 4, 19A, 23F 14, 6B, 23F, 18C, 9V, 19F, 3 d r (19,34,90,91,130). Penisiline yüksek düzeyde dirençli sufllar n ço unlukla 6, 9, 14, 19 ve 23 serogruplar ndan oldu u, ayn zamanda bu sufllar n invaziv infeksiyonlu hastalardan, özellikle çocukluk yafl grubundaki hastalardan en s k izole edilen sufllar oldu u bildirilmektedir (88,93). Çocuk yafl grubunda solunum yolu infeksiyonlar n n daha s k görülmesi ve bu nedenle antibiyotik kullan - m n n daha fazla olmas, dirençli sufllar n artmas nda önemli bir faktör olarak kabul edilebilir. Tablo 1 de çeflitli ülkelerde s kl kta saptanan serogrup/serotipler bildirilmektedir. Baz ülkelerde s k karfl lafl labilen serogrup/serotiplerin yan s ra seyrek saptanan tipler de bulunmaktad r. Örne in Hindistan da serogrup 15, Endenozya da 15, 13, 12 ve 3 serogruplar, Kenya da ise 13 ve 15 s k izole edilen serogruplard r. Fransa da serogrup 33, 7F, A.B.D. de baz merkezlerde seyrek olarak serotip 33F ile oluflan infeksiyonlar da bildirilmifltir (88,101). Ülkemizde saptanan S.pneumoniae serogrup/serotiplerinin de yurtd fl nda yap lm fl birçok çal flma ile benzerlik gösterdi i gözlenmektedir (Tablo 2). Pnömokoklar n baz serotiplerinin belirli hastal klarla iliflkili oldu u belirtilmektedir. Örne in, serogrup 6, 10 ve 23 ün çocuklarda daha çok kan ve beyin omurilik s v lar ndan, eriflkinlerde ise serogrup 1, 4, 14 ün ön planda izole edildi i bildirilmifltir (54,55). Serotip 3 ün eriflkinlerlerde di er serotiplerle k yasland nda fatal seyirli infeksiyonlardan sorumlu oldu u, serotip 1 le oluflan infeksiyonlar n ise daha düflük oranda ölümle seyretti i bildirilmifltir. Çocuk hastalarda (28 günlükten az) yenido an döneminde geliflen invaziv pnömokok infeksiyonlar n n % inde serotip 1, 5, seyrek olarak da 7F, 3 serotiplerinin etken olabilece i bildirilmektedir. 2-5 yafl ve hatta 5 yafl üzerinde de serotip 1 in % 15 oran nda bulundu u bu olgular n büyük bir ço unlu unun pnömoni oldu u belirtilmifltir (17,71,72,89,108,126). Belli serotipler invaziv infeksiyonlardan sorumlu tutulsa da seyrek rastlan lan serotiplerle de ciddi seyirli invaziv infeksiyonlar geliflebilmektedir. Ülkemizde de meninjitli bir çocuktan S.pneumoniae serotip 20 izole edilmifltir (23). Yalç n ve ark. (132) taraf ndan 7 merkezin kat l m ile gerçekleflen invaziv infeksiyonlu çocuklardan izole edilen 93 S.pneumoniae sufllar içinde s k rastlanan serotiplerin 6 B, 23F ve 19F oldu u, ayr ca 2, 5, 17, 33 serotipleri de saptanm flt r. Çeflitli ülkelerde ve ülkemizde s kl kla saptanan pnömokok serotipleri 23 ve 7 valanl Tablo 2: Ülkemizde izole edilen S.pneumoniae sufllar n n serotipleri. Araflt r c /Bölge/y l Kanra ve ark. (83) Ankara (1997) Kanra ve ark. (84) Ankara (1998) fiener ve ark. (121) Ankara (1998) Eflel ve ark. (45) Kayseri (2001) Eflel ve ark. (44) Kayseri (2002) Yeniflehirli ve ark. (135) Ankara (2003) P nar ve ark. (105) Ankara ( (2004 ) Gürol ve ark. (66) stanbul (2004) Bayraktar ve ark. (13) Malatya (2005) Altun ve ark. (5) Ankara (2006) Yalç n ve ark. (132) stanbul (2006) F rat ve ark. (53) Malatya, Kayseri, Trabzon (2006) Serotip 19, 6, 16, 9, 23 6A, 14, 19F, 23F 23, 19, 9, 14, 6 19, 23, 14, 1 19, 1, 6, 23, 3, 15, 4, 7 19, 23, 9, 6, 14, 15, 1, 20 23B, 19A, 19F, 14, 6A, 9V 19F, 6B, 4, 14, 16F 19, 23, 18 1, 6, 9, 14, 19, 23 23, 19, 6, 9, 1, 14, 18, 4 23, 19,

6 afl sufllar yla uyum göstermektedir. Antibiyotik direnci ile serogruplar aras ndaki iliflkiyle ilgili olarak yüksek düzeyde penisilin direnci saptanan sufllar n büyük bir ço unlu unun 6, 9, 14, 19 ve 23 serogruplar ndan oldu u çeflitli çal flmalarda bildirilmifltir (17,25,32-34,49,54,68-71,92). Düflük düzeyde penisilin direnci saptanan sufllar n ise daha çeflitli serogrublara ait oldu u gözlenmektedir. Ülkemizde penisiline dirençli S.pneumoniae sufllar n n serogrublar n n incelendi i bir çal flmada, yurt d fl merkezlerden bildirilenler gibi serogrup 19, 9, 23 un en fazla izole edildi i görülmüfltür (132). Antimikrobiklere direnç S.pneumoniae 100 y l aflan bir süreden beri bilinen, önemini günümüzde bile hâlâ koruyan, insanlar n en önemli infeksiyon etkenlerindendir. S.pneumoniae uzun y llar, penisilin G ve birçok antibiyoti e duyarl bakteriler olarak bilinmekteydi. Ancak 1967 y l ndan itibaren penisiline dirençli sufllar çeflitli ülkelerden bildirilmeye bafllanm flt r. Tedavide antimikrobiyallerin kullan lmad dönemlerde, pnömokoklarla geliflen infeksiyonlar, morbidite ve mortalitelerinin yüksek olmas nedeniyle, önemli bir sa l k sorunu olarak dikkati çekmekteydi y llar nda sulfonamidlerin kullan lmaya bafllamas yla bu infeksiyonlar n tedavisi mümkün olmufl ve mortalite önemli ölçüde düflmüfltür. Ancak k sa bir süre içinde pnömokok sufllar nda sulfonamidlere direnç gözlenmifltir. Sulfonamidlere dirençli ilk sufl 1943 y l nda bildirilmifltir li y llara gelindi inde penisilin G nin tedavide kullan lmaya bafllamas yla birlikte pnömokok infeksiyonlar nda mortalite oran çok düflmüfl ve uzun y llar penisilin G allerjik reaksiyonlar d fl nda tek ve en etkili seçenek olarak tedavide kullan lm flt r. S.pneumoniae sufllar n n antimikrobiyal maddelere direnç serüveni ilk kez 1943 y l nda sulfonamidlere dirençli sufllar n saptanmas yla bafllam flt r. Penisilin d fl nda pnömokoklara etkili olan antimikrobiyallerin gelifltirilmesi ve kullan m ile birlikte bu maddelere de direnç problemi ortaya ç km flt r y l nda ilk kez tetrasikline, 1964 y l nda ise eritromisine dirençli sufllar bildirilmifltir y l na gelindi inde, Papua Yeni Gine de penisilin için M K=1 µg/ml olan ilk düflük düzeyde direncin bildirilmesinden sonra, 1977 y l nda Güney Afrika dan yüksek düzeyde dirençli (M K 1 µg/ml) sufl bildirilmifltir (26). Ülkemizde ise, penisiline dirençli pnömokok sufllar n n bildiriminden y llar sonra ilk sufl 1992 y l nda Ankara dan Tunçkanat ve ark. (128) taraf ndan bildirilmifltir. Bunu izleyen y llarda ülkemizde de çeflitli merkezlerden, gittikçe artan say da penisiline dirençli sufllar bildirilmeye bafllanm flt r. Ancak hâlâ baz bölgelerde yüksek düzeyde penisilin direncinin bildirilmedi i merkezler bulunmaktad r. Ülkemizde penisiline düflük düzeyde direnç için % 0 - % 51 oranlar bildirilmekte olup, yüksek düzeyde direnç ise % 0 - % 15 olarak bildirilmektedir (Tablo 3) (5,22,43,45,60,62-66,75,77,83, 85,86,99,103,117,119,121,122,127,129,137). Yüksek düzeyde penisilin direnci saptanan sufllar n belli serotipler oldu u gözlenmektedir (115). Yüksek düzeyde penisiline dirençli bulunan sufllarda tetrasiklin, eritromisin ve kloramfenikole de direnç bildirilmifltir. lk ço ul dirençli sufl da 1977 y l nda Güney Afrika dan izole edilmifl ve bu suflun penisilin, eritromisin, kloramfenikol, tetrasiklin ve ko-trimoksazole dirençli oldu u saptanm flt r. Afrika n n Durban bölgesinde 1978 y l nda sufllar n % 15 nin ço ul dirençli oldu u bildirilmifltir (96). S.penumoniae sufllar nda penisiline direnç, penisilin ba layan proteinlerdeki de iflikliklerle ilgilidir. Penisilinler ve di er beta-laktamlara direnç geliflmesinden PBP 1a, PBP 2x, PBP 2a, PBP 2b genleri sorumludur. PBP 2b de oluflan küçük de ifliklikler, penisilin direncine neden olmaktad r. Genifl spektrumlu sefalosporinlerin PBP 1a ve PBP 2x e afiniteleri daha yüksektir ve sefolosporinlere direnç bu genlerdeki de ifliklikle ilgilidir. PBP 2b de oluflan de ifliklik S.pneumoniae sufllar nda penisiline düflük düzeyde direnç geliflmesine neden olurken, PBP 2x deki de ifliklikler yüksek düzeyde dirence neden olurlar (7,11,14,18). 242

7 Pnömokoklarda penisilin direncinin yan s ra, penisilin tolerans bulunabilir. Tolerans gösteren sufllarla geliflen infeksiyonlarda bakterisidal antibiyotiklerin yüksek konsantrasyonlar kullan lmal d r. Pnömokoklarda beta-laktamaza ba l bir direnç geliflimi bulunmamaktad r. Antibiyotik direnci ile baz serotiplerin iliflkili oldu u, örne in S.pneumoniae nin 14, 16, 19, 23 serotiplerinin en dirençli sufllar olduklar bildirilmifltir (34,57,106,107). S.pneumoniae de penisilin direnci tüm dünyada önemli bir sorundur (10,50-52,56) ve birçok ülkede 1980 li y llardan beri saptanan dirençli sufllar, her geçen gün art fl göstermektedir (70,71, ,113,114). Baz ülkelerde kontrollü antibiyotik kullan m baflta olmak üzere baz önlemler al narak direncin art fl kontrol alt na al nm fl, direncin düflüfl gösterdi i gözlenmifltir (1,6,7,11,81,82,130). Örne in EARSS nin 2005 raporlar na göre ngiltere de 1999 y l nda penisilin direnci % 7.4 iken 2005 y l nda % 3.9 a, rlanda da 2000 y l nda % 19.5 iken 2005 y l nda % 11.1 e ve Belçika da 1999 y l nda % 13.5 iken 2005 de % 11.8 e düflmüfltür. EARSS n 2006 verilere göre ise yüksek düzeyde direncin Belçika da % 10, Finlandya da % 12 ve rlanda da % 16 oldu u gözlenmektedir. Güney Avrupa da talya, Malta ve Bulgaristan da penisilin direncinin % 7 nin alt nda, K br s, Fransa, srail, Romanya ve spanya da % 25 in üzerinde, sveç, Norveç gibi ülkelerde ise % 1 civar nda oldu u bildirilmektedir. Amerika Birleflik Devletlerinde baz bölgelerde bu oran n % 40 hatta daha üzerinde, Kanada da ise % ler seviyesinde oldu u belirtilmektedir (108,110). Penisilin direncinin Uzak Do u da % 80 lere ulaflt tespit edilmifltir. Avrupa da yap lm fl di er çal flmalarda ise penisilin direncinin Macaristan da % 60 ve spanya da % 53.4 oldu u belirlenmifltir. Ancak son y llarda Fransa da baz bölgelerde penisiline dirençli sufl oranlar nda düflüfl oldu u bildirilmektedir (1,7,11,20,21,36,46, 47,56,100,130). Ülkemizde S.pneumoniae sufllar nda özellikle yüksek düzeyde penisilin direnci günümüzde çok fazla sorun oluflturmamakla birlikte direnç giderek artmaktad r. Ülkemizde penisiline dirençli S.pneumoniae nin ilk bildirildi i çal flmada % 26.3 orta düzeyde (ODPD), % 7.3 yüksek düzeyde direnç (YDPD) saptanm flt r (128). Takip eden y llarda S.pneumoniae de penisilin direncinin araflt r ld - pek çok çal flma yap lm fl ve bu çal flmalarda penisiline orta düzeyde direncin % 51 lere ulaflt, fakat yüksek düzeyde direncin en fazla % 15 oldu u bildirilmifltir (13,28,41-45,60-66,84,85,87,103, 117,118,120,121,123,137,138). Yurtd fl ba lant l ve Türkiye de çok merkezli olarak yap lm fl olan SOAR çal flmas nda döneminde S.pneumoniae sufllar nda penisilin direnci % 25.3 (% 1.3 YDPD, % 24 ODPD), döneminde ise % 32.2 (% 7.6 YDPD, % 24.6 ODPD) oran saptanm flt r. Bu oran n bölgeler aras nda da farkl l k gösterdi i görülmüfltür (112,122). Pnömokoklarda penisiline dirençli sufllar n artmas yla, alternatif antimikrobiklerin daha fazla kullan lmas na ba l olarak makrolidler baflta olmak üzere di er antimikrobiklere de direnç geliflmeye bafllam flt r. Pnömokoklarda makrolidlere dirençte iki mekanizma rol oynar: 1. Ribozomal metilasyonla hedef bölgede de ifliklik olmas (erm B geni taraf ndan oluflturulan ribozomal metilaz) 2. Efluks-pompa mekanizmas ile ilac n d - flar at lmas. Bu mekanizma mefe geni taraf ndan kodlanmaktad r. Pnömokoklarda makrolid grubu antibiyotiklere çapraz direnç saptan r. Yani eritromisine dirençli sufllar klaritromisin, azitromisin gibi di- er makrolid grubu antibiyotiklere de dirençli olurlar (7,10,14,18,30,34). Makrolidlere direncin, çeflitli çal flmalarda giderek artmakta oldu u kolayca fark edilebilmektedir. Örne in ABD lerinde 1988 y l nda makrolid direnci % 0 - % 0.2 iken daha sonraki y llarda 1992 de % 6.4, 1995 de % 10.6, 1999 da ise % 20.4 oldu u bildirilmifltir (74,86) y l nda yap lan PROTEKT çal flmas nda Kuzey Amerika da makrolid direnci % 23.6 olarak saptanm flt r. Güney Amerika da makrolid direnci daha düflük düzeyde % 15.4 olarak bildirilmifltir (80). Penisiline direncin en yüksek oranda saptand Güney Do u Asya da makrolid direnci 243

8 de çok yüksek olup % 79 oranlar na ulaflm flt r. Bu oran n penisiline dirençli olan sufllarda daha da yüksek oldu u bildirilmifltir. Avrupa da makrolid direnci 1992 y l nda % 9.9 olarak belirlenmifl, daha sonra 2005 EARRS raporlar na göre ise birçok ülkede % 10- % 25 oranlar saptanm flt r. Estonya, Çekoslovakya, sveç, Danimarka ve Bulgaristan da eritromisin direnci % 10 nun alt nda tespit edilmifltir. Ayn raporda 2000 y l - na kadar Hollanda, Avusturya, Norveç, Almanya ve Finlandiya da % 10 un alt nda saptanan eritromisin direncinin, 2005 de biraz artt Hollanda da % 11, Avusturya da % 15, Norveç te % 16, Danimarka da % 17 ve Finlandiya da % 20 (49), 2006 y l nda ise Finlandiya da direncin % 24 oldu u bildirilmifltir (46,47). Fransa, talya ve Do u Avrupa da ise makrolid direncinin % 50 nin üzerinde veya yak n oranlarda oldu u gözlenmektedir (70-79) y l EARSS raporlar nda spanya da eritromisin direncinin önemli ölçüde azald bildirilmifltir. Di er Avrupa ülkelerinde ise % 30 un üzerinde eritromisine direnç saptanm flt r. Örne in Belçika da % 3l, Fransa da % 36, talya da % 32, Lüksemburg da % 36, K br s da % 31 ve Malta da % 47 direnç oranlar bildirilmifltir. Ülkemizde de makrolid direnci bölgesel ve merkezlere ba l olarak farkl l k göstermektedir. Kayseri de döneminde yap lan 525 suflun de erlendirildi i bir çal flmada makrolid direnci % 3.2, stanbul da yap lan bir çal flmada da % 4 gibi düflük oranlar, Adana da yap lan bir çal flma da ise makrolid direnci daha yüksek % 28 olarak bildirilmifltir (42-45,58,117,118, ,132,133,137,138). Ülkemizde yap lan di er çal flmalarda makrolid direnci için % 9.8, % 13.7, % 17.3 ve % 20 oranlar belirlenmifltir (35,46,47,48). Çok merkezli yap lan iki çal flmada ise eritromisin direncinin % 22 (132) ve % 16.9 (122) oldu u tespit edilmifltir. Penisilin direncinde oldu u gibi makrolid direncinde de merkezler aras nda farkl l klar bulunmaktad r. Çok merkezli bir çal flmada (SOAR II çal flmas ) eritromisine direncin Trabzon da en düflük % 2.4, stanbul da % 14.7, zmir de % 18.3, Antalya da % 23.8 ve Ankara da % 26.2 oldu u bildirilmifltir. Kloramfenikol geliflmekte olan ülkelerde yak n zamanlara kadar solunum yollar n n ampirik tedavisinde kullan lm flt r. Bölgeler aras nda direnç di er antibiyotiklerde oldu u gibi de- iflmektedir. ABD lerinde 1998 de % 10.6, Avrupa da % 12.7 oran nda kloramfenikol direnci bildirilmifltir. Taylanda ta toplum kaynakl pnömonili hastalardan izole edilen sufllar n % 26 s - n n dirençli oldu u saptanm flt r. Avrupa da yap lan çal flmalarda da benzer flekilde penisiline duyarl sufllarda kloramfenikol direnci % % 12.9, penisiline dirençli sufllarda % 30 - % 66.7, tetrasiklin direnci % % 87.3, kotrimoksazol direnci % % 30.4 olarak bildirilmifltir. Penisiline dirençli pnömokolarda direncin ise % % 96.8 oldu u belirtilmifltir (7,11,79,82,94,108,109,116,124,126). Ülkemizde yap lan çeflitli çal flmalarda kotrimoksazol direncinin % 55, % 31.5, % 5, % 46; kloramfenikol direncinin ise % 2.3, % 12, % 6.5 oldu u gösterilmifltir (3,28,42,63,66,85,103,117,121,123). Pnömokoklarda ko-trimoksazol, tetrasiklin, kloramfenikol ve kinolonlara da direnç artmaktad r. Özellikle penisiline dirençli sufllarda bu art fl daha da dikkati çekmektedir. S.pneumoniae de trimetoprim-sulfametoksazol (ko-trimoksazol) direncinin önemli bir k sm ndan dihidrofolat redüktaz (DHFR) proteinindeki tek bir amino asidin de iflmesi sorumludur. Son y llarda daha farkl mutasyonlar n da bulundu u belirtilmifltir (15). ABD de de ko-trimoksazol direncinin % 34.8 oldu u bildirilmifltir. Avrupa da; Avusturya da % 0, Polonya da % 5.2, spanya ve Fransa da % 20 yine spanya-barselona da % 38.5, Macaristan da % 89 a ulaflt bildirilmifltir. Eriflkinlerde Asya da yap lan bir çal flmada ko-trimoksazol direnci çok yüksek, penisilin direncinden de fazla, % 74 oran nda bildirilmifltir. Farkl co rafik bölgelerde direnç oran de iflmektedir. Amerika da 1998 y l nda yap lan çal flmada penisiline dirençli sufllarda ko-trimoksazol direncinin % 92.3 olarak bildirilmesine karfl l k, duyarl sufllarda bu oran n % 6.6 oldu u, yine ayn çal flmada tetrasiklin direnci duyarl sufllarda % 1.3 iken dirençlilerde % 25.5, kloramfenikolde ise % 0.4, ve % 14.7 oldu u bildirilmifltir. S.pneumoniae de kinolonlara direnç çok 244

9 fazla de ildir. En fazla kinolon direncinin Asya da % 3.3 oldu u bildirilmekle birlikte, bu oran bile son derece düflüktür. Toplum kaynakl baz pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde flurokinolonlar, levofloksasin, moksifloksasin ve gatifloksasin kullan lmaktad r. TRUST, PROTEK, LIBRA, SENTRY gibi surveyans çal flmalar yla da kinolon direncinin çok yüksek olmad direncin % 2 civar nda oldu u, sadece Hong Kong da bir geriatri merkezinde biraz yüksek % 8 oran nda bulunmufltur döneminde talya da % 2.61, spanya da % 2.23, Belçika % 2.13, Almanya ve Fransa da % 0.21, ngiltere de % 0.31 oranlar saptanm flt r. Lüksemburg da ise % 8 gibi yüksek bir oran bildirilmifltir. Di er Avrupa ülkelerinde dirençli sufl saptanmam flt r (124). Asya da y llar nda Hong Kong da % 8, Taiwan da % 1.8, Hindistan da % 1.3 oran nda dirençli sufl saptanm fl olup, Malezya, Singapur, Kore, Filipinler, Vietnam ve Sri Lanka da direnç gözlenmemifltir. Ayn dönemde Güney Afrika, Lübnan ve Suudi Arabistan da da dirençli sufla rastlanmam flt r. Di er çal flmalarda kinolonlara direncin Avrupa da % 0.1, Güney Amerika da % 0.8, Kuzey Amerika da % 1.3 oldu u bildirilmifltir (67-72,83-94). Ülkemizde yap lan çal flmalarda da % 1 - % 2 gibi düflük oranlar saptanm flt r (38,81). Farkl antimikrobik madde s n f ndan 3 veya daha fazlas na dirençli oldu u saptanan sufllar, ço ul dirençli sufllar olarak tan mlanmaktad r. Ço ul dirençli sufllar ilk kez 1977 y - l nda Güney Afrika dan bildirilmifl olup, günümüzde birçok ülkede böyle sufllar izole edilmektedir, fakat henüz ciddi bir sorun olarak görülmemektedir (40,125). Özellikle ço ul dirençli sufllarla oluflan infeksiyonlarda glikopeptit antibiyotiklerin önemli bir yeri bulunmaktad r. Günümüzde glikopeptitlere dirençli pnömokok suflu henüz bildirilmemifltir. KAYNAKLAR 1. Abb J: Ten-year surveillance of antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in a South-West German teaching hospital, Inter J Infect Dis 2005;9(1): Akgün DB, Nazik H, Kayacan Bal Ç, Gürler N: Çocuk hastalar n solunum yolu örneklerinin mikrobiyolojik inceleme sonuçlar ve antibiyotiklere direnç, 8.Antimikrobik Kemoterapi Günleri, Program ve özet kitab s.237, Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yay n No:57, stanbul (2008). 3. Aktoz G, Ayd n K, Köksal et al: Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae sufllar n n antibiyotik duyarl l, 7.Antimikrobik Kemoterapi Günleri, Program ve özet kitab s.262-3, Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yay n No:54, stanbul (2006). 4. Altun B, Gür D, Kocagöz S, Hasçelik G, Ünal S and the Turkish Streptococcus pneumoniae study group: Molecular epidemiology of multiresistant Streptococcus pneumoniae strains in Turkey, 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Poster No:C2-1629, San Diego (2002). 5. Altun B, Gür D, Kocagöz S, Hasçelik G, Ünal S: Molecular epidemiology of penicilin resistant Streptococcus pneumoniae strains in Turkey: A multicenter study, Annuals Microbiol 2006;56(3): Amsden GW: Pneumococcal resistance in perspective: how well are we combating it? Pediatr Infect Dis J 2004;23(Suppl 2):S Appelbaum PC: Resistance among Streptococcus pneumoniae: Implications for drug selection, Clin Infect Dis 2002;34(12): Arrieta A, Singh J: Management of recurrent and persistent acute otitis media: new options with familiar antibiotics, Pediatr Infect Dis J 2004;23(Suppl 2):S Austrian R: Streptococcus pneumoniae, Gorbach SL, Barlett JG, Blacklow NR (eds): Infectious Diseases, 3. bask kitab nda s , Lippincott Williams-Wilkins, Philadephia (2004). 10. Ball P, Baquero F, Cars O et al: Consensus Group on Resistance and Prescribing in Respiratory Tract Infection. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections, strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence, J Antimicrob Chemother 2002;49(1): Baquero F: Antibiotic resistance in Spain. What can be done? Task force of the general direction for Health Planning of the Spanish Ministry of Health, Clin Infect Dis 1996;23(4): Baquero F, Bartlett JF, Courvalin P, Morrissey I, Piddock L, Novick WJ: Epidemiology and mechanisms of resistance among respiratory tract 245

10 pathogens, Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl 2): Bayraktar MR, F rat M, Ersoy Y, Durmaz B: Kan kültürlerinden izole edilen Streptococcus pneumoniae sufllar nda antibiyotik duyarl l ve serogrup tayini, ANKEM Derg 2005;19(Ek 1): Bergmann C, Chi F, Rachid S, Hakenbeck R: Mechanisms for penicilin resistance in Streptococcus pneumoniae: Penicillin binding proteins, gene transfer, and cell wall metabolism, Toumanen EI, Mitchell TJ, Morrison DA, Spratt BG (eds): The Pneumococcus kitab nda s , ASM Press, Washington D.C. (2004). 15. Biçmen M, Gülay Z: Antibiotic susceptibility patterns and molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae in zmir, Turkey, Clin Microbiol Infect 2003;9(Suppl 1): Blondeau JM, Vaughan D, Laskowski R, Borsos S: Susceptibility of Canadian isolates of Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pneumoniae to oral antimicrobial agents, Int J Antimicrob Agents 2001;17(6): Bogaert D, De Groot R, Hermans PWM: Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease, Lancet Infect Dis 2004;4(3): Bryskier A: Epidemiology of resistance to antibacterial agents, Bryskier A (ed): Antimicrobial Agents kitab nda s.39-92, ASM Press, Washington D.C. (2005). 19. Butler JG: Epidemiology of pneumococcal disease, Toumanen EI, Mitchell TJ, Morrison DA, Spratt BG (eds): The Pneumococcus kitab nda s , ASM Press, Washington D.C. (2004). 20. Buxbaum A, Straschil V, Moser C, Graninger W, Georgopoulos A and the Austrian Bacterial Surveillance Network: Comparative susceptibility to penicillin and quinolones of 1385 Streptococcus pneumoniae isolates, J Antimicrob Chemother 1999;43:(Supp B): Campell GD Jr, Silberman R: Drug resistant Streptococcus pneumoniae, Clin Infect Dis 1998;26(5): Can B, Berkiten R: Alt solunum yolu örneklerinden izole edilen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella cattarhalis sufllar, ANKEM Derg 2005;19(Ek 1): Can E, Keser M, Hatipo lu N et al: Streptococcus pneumoniae serotip 20 menenjit vakas, Çocuk nfeksiyon Hast Derg 2006;1(1): Choi EH, Kim SH, Eun BW et al: Streptococcus pneumoniae serotype 19A in children, South Korea, Emerg Infect Dis 2008;14(2): Clarke SC, Scoot KJ, McChlery SM: Serotypes and sequence types of pneumococci causing invasive disease in Scotland prior to the introduction of pneumococcal conjugate polysaccharide vaccines, J Clin Microbiol 2004;42(10): Clinical and Laboratory Standards Institute: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, Sixteenth Informational Supplement, CLSI document M100-S16 [ISBN ], Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania (2008). 27. Crook DW, Brueggemann AB, Sleeman KL: Pneumococcal carriage, Toumanen EI, Mitchell TJ, Morrison DA, Spratt BG (eds): The Pneumococcus kitab nda s , ASM Press, Washington D.C. (2004). 28. Çavuflo lu Ç, Hoflgör M, Tünger A, Özinel MA: Streptococcus pneumoniae sufllar nda penisilin duyarl l n n araflt r lmas, Mikrobiyol Bült 1997;31(2): Dagan R, Greenberg D, Jacobs MR: Pneumococcal infections, Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5.bask kitab nda, s , Saunders, Philadelphia (2004). 30. Dagan R, Klugman KP, Craig WA, Baquero F: Evidence to support the rationole that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy, J Antimicrob Chemother 2001;47(2): Dagan R, Melamed R, Muallem M et al: Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumoccoci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine, J Infect Dis l996;174(6): Decousser JW, Ovetchkine P, Collignon A et al: Multicentre study of the molecular epidemiology, serotypes and antimicrobial susceptibility patterns of invasive Streptococcus pneumoniae isolated from children in the Ille de France Area, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(1): Denham BC, Clarke SC: Serotype incidence and antibiotic susceptibility of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in Scotland , J Med Microbiol 2005;94: Dias R, Louro D, Canica M, GEMVSA: Antimicrobial susceptibility and serotype distribution of invasive Streptococcus pneumoniae isolated in Portuquese children under 5 years old ( ), Clin Microbiol Infect 2004;10 (Suppl 3): Diez-Domingo J, Pereinol, Morant A et al: Epi- 246

11 demiology of invasive Streptococcus pneumoniae infections in children in Spain , J Infect 2002;45(3): Doern GV, Heilmann KP, Huynh HK, Rhomberg PR, Coffman SL, Brueggemann AB: Antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States during , including a comparison of resistance rates since , Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6): Doit C, Loukil C, Geslin P, Bingen E: Phenotypic and genetic diversity of invasive pneumococcal isolates recovered from French children, J Clin Microbiol 2002;40(8): Domimguez A, Salleras L, Cardenosa N et al: The epidemiology of invasive Streptococcus pneumonie disease in Catalonia (Spain). A hospital-based study, Vaccine 2002;20(23-24): Dowson CG: What is a Pneumococcus, Toumanen EI, Mitchell TJ, Morrison DA, Spratt BG (eds): The Pneumococcus kitab nda s.3-14, ASM Press, Washington D.C. (2004). 40. Eldere VJ, Mera MR, Miller LA, Poupard JA, Madsen-Amrine H: Risk factors for development of multiple class resistance to Streptococcus pneumoniae strains in Belgium over a 10-year period: Antimicrobial consumption, population density, and geografic location, Antimicrob Agents Chemother 2007;51(10): Erdem H, Pahsa A: Antibiotic resistance in pathogenic Streptococcus pneumoniae isolates in Turkey, J Chemother 2005;17(1): Erdo an H, nan N, Nazik H, Öngen B, Gürler N: Çocuklarda alt solunum yollar ndan izole edilen bakterilerde antibiyotik direnci, ANKEM Derg 2004;18(1): Eflel D, Bozdo an B, Sümerkan B, Appelbaum PC: Makrolidlere dirençli Streptococcus pneumoniae izolatlar n n antibiyotik duyarl l klar ve direnç mekanizmalar, 3. Ulusal Moleküler ve Tan sal Mikrobiyoloji Kongresi özet kitab s.143, Ankara (2004). 44. Eflel D, Sümerkan B: Kayseri yöresinde en fazla invaziv hastal k etkeni olan pnömokok serogruplar, Flora 2002;7(1): Eflel D, Sümerkan B, Kocagöz S: Epidemiology of penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae isolates in Kayseri, Turkey, Clin Microbiol Infect 2001;7(10): European Antimicrobial Resistance Surveillance System, (EARSS) Annual Report 2005 Bilthoven, The Netherlands (2005). 47. European Antimicrobial Resistance Surveillance System, (EARSS) Annual Report 2006 Bilthoven, The Netherlands (2006). 48. Eyigör M, Gültekin B, Ayd n N: Klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae kökenlerinde antibiyotik direnci,7.antimikrobik Kemoterapi Günleri, Program ve özet kitab s.241, Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yay n No:54, stanbul (2006). 49. Feikin DR, Klugman KP: Historical changes in pneumococcal serogrup distribution: Implications for the era of pneumococcal conjugate vaccines, Clin Infect Dis 2002;35(5): Felmingham D, Grüneberg RN: The Alexander project : Latest susceptibility data from this international study of bacterial pathogens from community-acquired lower respiratory tract infections, J Antimicrob Chemother 2000;45(2): Felminghan D, Grüneberg RN and the Alexander Project Group: A multicentre collaborative study of the antimicrobial susceptibility of community aquired lower respiratory tract pathogens , J Antimicrob Chemother 1996;38(Suppl A): Felminghan D, Washington J: Trends in the antimicrobial susceptibility of bacterial respiratory tract pathogens-finding of the Alexander Project , J Chemother 1999;11(Suppl 1): F rat M, Ersoy Y, Eflel D, Bayraktar M, Çaylan R, Durmaz R: Meninjitli hastalardan izole edilen pnömokoklar n serotip da l m ve antibiyotiklere duyarl l klar, Mikrobiyol Bült 2006;40(3): Fraser D, Givon-Lavi N, Bilenko N, Dagan R: A decade ( ) of pediatric invasive pneumococcal disease in 2 populations residing in 1 geographic location: Implications for vaccine choice, Clin Infect Dis 2001;33(4): Fritzell B: Epidemiology of invasive pneumococcal disease in Europe, Curr Ther Res Clin Exp 2002;63(Suppl A):A Goldsmith CE, Moore JE, Murphy PG: Pneumococcal resistance in the US, J Antimicrob Chemother 1997;40(Suppl A): Gren K, Porter Pong S, Low DE: Pneumococcal resistance surveillance in Canada, Clin Microbiol Infect 2005;11(2): Gülay Z, Biçmen M, Gür D: Resistance mechanisms to macrolide antibiotics in erythromycin resistant S.pneumoniae in Turkey, 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Program and Abstract Book Pos- 247

12 ter N: 1544, Glascow (2003). 59. Günayd n M: Streptococcus pneumoniae. Mikrobiyoloji, epidemiyoloji, patogenez ve risk faktörleri, Ulusoy S, Usluer G, Ünal S (eds): Önemli ve Sorunlu Gram Pozitif Bakteri nfeksiyonlar kitab nda s , Bilimsel T p Yay nevi, Ankara (2004). 60. Gür D, Güçiz B, Hasçelik G et al: Streptococcus pneumoniae penicillin resistance in Turkey, J Chemother 2001;13(5): Gür D, Özalp M, Sümerkan B et al: Prevalence of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pyogenes: results of a multicentre study in Turkey, Int J Antimicrob Agents 2002;19(3): Gür D, Tunçkanat F, fiener B, Kanra G, Akal n HE: Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Turkey, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13(5): Gür D, Ünal S, Türkiye E-Basket II Çal flma Grubu: Solunum yolu infeksiyonlar ndan izole edilen Streptococcus pneumoniae ve Streptococcus pyogenes in çeflitli antibiyotiklere in vitro direnç oranlar, 31.Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Kongre kitab s.264, Kufladas (2004). 64. Gürler N: Pnömokok infeksiyonlar : Mikrobiyoloji, tan ve antimikrobiklere direnç, Somer A (ed): Çocukluk Ça nda Pnömokok nfeksiyonlar ve Korunma kitab nda s.5-24, Medya Tower, stanbul (2007). 65. Gürler N: Ülkemizde saptanan pnömokok tipleri ve direnç, Çocuk Enfeksiyon Derg 2007;1(Özel say l): Gürol Y, Berkiten R, Georgopoulos A: Alt solunum yolu infeksiyonlar ndan izole edilen Streptococcus pneumoniae sufllar n n serotiplendirilmesi, ANKEM Derg 2004;18(4): Harbarth S, Albdirch W, Braun-Buisson C: Outpatient antibiotic use and prevalence of antibiotic-resistant pneumococci in France and Germany: A sociocultural perspective, Emerg Infect Dis 2002;8(12): Hausdorff WP, Bryant J, Paradiso PR, Siber GR: Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: Implications for conjugate vaccine formulation and use, part I, Clin Infect Dis 2000;30(1): Hausdorff WP, Feikin DR, Klugman KP: Epidemiological differences among pneumococcal serotypes, Lancet Infect Dis 2005;5(2): Hausdorff WP, Yothers G, Dagan R et al: Multinational study of pneumococcal serotypes causing otitis media in children, Pediatr Infect Dis J 2002;21(11): Hedlund J, Sörberg M, Henriques Normark B, Kronvall G: Capsular types and antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae among children in Sweden, Scand J Infect Dis 2003;35(8): Ho PL, Lam KF, Chow FHK et al: Serotype distribution and antimicrobial resistance patterns of nasopharyngeal and invasive Streptococcus pneumoniae isolates in Hong Kong children, Vaccine 2004;22(25-26): Hoban D, Baquero F, Reed V, Felmingham D: Demographic analysis of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae: Worldwide results from PROTEKT , Int J Infect Dis 2005;9(5): Hudspeth MK, Smith TC, Barroza CP, Hawksworth AW, Ryan MA, Gray GC and Streptococcus pneumoniae Surveillance Group: National Department of Defense Surveillance for invasive Streptococcus pneumoniae: Antibiotic resistance, serotype distribution, and arbitrarily primed polymerase chain reaction analyses, J Infect Dis 2001;184(5): Inostroza J, Vinet AM, Retamal G et al: Influence of patient age on Streptococcus pneumoniae serotypes causing invasive disease, Clin Diag Lab Immunol 2001;8(3): Inoue M, Kohno S, Kaku M,Yamaguchi K, Igari, Yamanaka K: PROTEKT : a multicentre study of the antimicrobial susceptibility of respiratory tract pathogens in Japan, Int J Infect Dis 2005;9(1): lki A, Akbenlio lu C, Ya c A, Söyletir G, Bak r M: Solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda nazofarenkste Streptococcus pneumoniae kolonizasyonu ve epidemiyolojisi, Mikrobiyol Bült 2004;38(1-2): lki A, Sa ro lu P, Elgörmüfl N, Hasdemir U, Söyletir G: Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae de antimikrobiyal duyarl - l k profili: üç y ll k izlem, 7. Antimikrobik Kemoterapi Günleri, Program ve özet kitab s.245, Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yay n No:54, stanbul (2006). 79. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, Grüneberg RN: The Alexander Project Group: The Alexandar Project : susceptibility of pathogenes isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents, J Antimicrob Chemother 2003;52(2):

13 80. Jenkins SG, Farrel DJ: Activity of telithromycin against Streptococcus pneumoniae isolates resistant to multiple antibacterials: PROTEKT Years 1-5, 46. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Abstracts C2-424, San Francisco (2006). 81. Jette LP, Delage G, Ringuette L et al: Surveillance of invasive Streptococcus pneumoniae infection in the province of Qebec, Canada from to 1998: serotype distribution, antimicrobial susceptibility and clinical characteristics, J Clin Microbiol 2001;39(2): Jones ME, Blosser-Middleton RS, Critchley IA et al: In vitro susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Morexella catarrhalis: a European multicenter study during 2000, Clin Microbiol Infect 2003;9(7): Kanra G, Erdem G, Ceyhan M, Klugman KP, Vasas A: Serotypes and antibacterial susceptibility of pneumococci isolated from children with infections in Ankara in relation to proposed pneumococcal vaccine coverage, Acta Pediatr J 1998;40(5): Kanra G, Özalp M, Gür D: Distribution of serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in a children s hospital. 8th International Congress on Infectious Diseases, Poster no: , Boston (1998). 85. Kansak N, Öksüz L, Kaygusuz A, Öngen B, Töreci K: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes ve Streptococcus pneumoniae sufllar nda antibiyotik direnci, ANKEM Derg 1998;12(1): Karlowsky JA, Draghi JD, Thornsberry C, Jones ME, Critchley IA, Sahm DF: Antimicrobial susceptibilities of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis isolated in two successive respiratory seasons in the US, Int J Antimicrob Agents 2002;20(2): Kaygusuz A: Streptococcus pneumoniae sufllar nda antibiyotik direnci, ANKEM Derg 2000;15(1): Klian M: Streptococcus and Lactobacillus, Borriello SP, Murray PR, Funke G (eds): Topley s Wilsons, Microbiology-Microbial Infections, 10. bask kitab nda s , Hadder Arnold, London (2005). 89. Klugman KP: Clinical impact of antibiotic resistance in respiratory tract infections, Int J Antimicrob Agents 2007;29(Suppl 1): Klugman KP: Clinical relevance of antibiotic resistance in pneumococcal infections, Toumanen EI, Mitchell TJ, Morrison DA, Spratt BG (eds): The Pneumococcus kitab nda s.331-8, ASM Press, Washington D.C. (2004). 91. Kyaw MH, Clarke S, Edwards GF, Jones IG, Campbell H: Serotypes/groups distribution and antimicrobial resistance of invasive pneumococal isolates: implications for vaccine strategies, Epidemiol Infect 2000;125(3): Laval CB, de Andrade SSL, Pimenta FC et al: Serotypes carriage and invasive isolates of Streptococcus pneumoniae in Brazilian children in the era of pneumococcal vaccines, Clin Microbiol Infect 2006;12(1): Lehman DC, Mahon CR, Suvarna K: Streptococcus, Enterococcus and other catalase negative Gram positive cocci, Mahon CR, Lehman DC, Manuselis G (eds): Diagnostic Microbiology, 3. bask kitab nda s , Saunders-Elsevier, St.Louis (2007). 94. Marchese A, Schito GC: Recent findings from multinational resistance surveys: are we PRO- TEKTed from resistance? Int J Antimicrob Agents 2007;29(Suppl 1): Mitchell TJ: Pneumolysin and other virulence proteins Toumanen EI, Mitchell TJ, Morrison DA, Spratt BG (eds): The Pneumococcus kitab nda s.61-74, ASM Press, Washington D.C. (2004). 96. Morita JY, Zell ER, Danila R et al: Association between antimicrobial resistance among pneumococcal isolates and burden of invasive pneumococcal disease in the community, Clin Infect Dis 2002;35(4): Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA: Medical Microbiology, s.252, Elsevier-Mosby, Philadelphia (2005). 98. Musher DM: Streptococcus pneumoniae, Mandel GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, 6.bask kitab nda s , Elsevier, Churchill Livingstone, Philadelphia (2005). 99. Mülaz mo lu L, Erdem, Tafler B, Semerci, Korten V: Nasopharyngeal carriage of penicillin resistant Streptococcus pneumoniae (pen RSP) at day-care centers in Istanbul, 7th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Disease, Abstract Book s.62, Vienna (1995) Naguchi N, Tano J, Nasu Y et al: Antimicrobial susceptibilities and distribution of resistance genes for beta-lactams and macrolides in Streptococcus pneumoniae isolated between 2002 and 2004 in Tokyo, Int J Antimicrob Agents 2007;29(1): Noskin GA: Contemporary Diagnostic and Ma- 249