Eriflkinlerde Kistik Fibrozis

Transkript

1 U ur Özçelik Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Çocuk Sa l ve Hastal klar AD, Gö üs Hastal klar Ünitesi, Ankara ÖZET Kistik fibrozis (KF), beyaz rkta en s k görülen yaflam tehdit eden otozomal-resesif geçifl gösteren genetik hastal kt r. Kistik fibrozis transmembran düzenleyen protein genindeki çeflitli mutasyonlar sonucu de iflken klinik tablolar gösteren bir hastal kt r. Bu genin ürünü olan proteinin akci erler, gastrointestinal sistem, ter bezleri ve üreme organlar n n epitelinde bulunmas sonucunda hastal k birçok organ tutan niteliktedir. KF deki akci er hastal n n özelli i, tekrarlayan akci er infeksiyonlar ve nötrofillerin arac l k etti i inflamasyondur. Vakalar n ço una bebeklik veya çocukluk döneminde tan konulmas na karfl n, küçük ancak giderek artan oranda hastaya eriflkin yaflta tan konulmaktad r. Ayr ca KF li hastalar n yaflam süreleri de geliflen antibiyotik tedavileri ve beslenme deste iyle son y llarda geçmifl y llara göre belirgin flekilde artm flt r. Çocukluk döneminde KF nin tipik prezentasyonlar ; mekonyum ileus, büyüme gerili i, tekrarlayan akci er infeksiyonlar, ishaller ve ya l d flk lama iken; eriflkin döneminde tekrarlayan akci er infeksiyonlar, bronflektazi ve erkeklerde infertilitedir. Ter testi halen KF tan s nda alt n standartt r. Günümüzdeki KF tedavisi; beslenmenin düzenlenmesi ve pankreas enzim replasman ; solunum yollar ndaki sekresyonlar n düzenli fizyoterapi ve mukolitiklerle temizlenmesi; infeksiyonlar n antibiyotiklerle tedavi edilmesi ve önlenmesi ve antiinflamatuar tedavilerdir. Bronflektazisi ve nedeni aç klanamayan kronik akci er hastal veya malabsorbsiyonu olan veya ikisini birden gösteren tüm ergen ve eriflkinler etiyolojik araflt rmalar n n bir parças olarak ter testini hak etmektedirler. Anahtar sözcükler: kistik fibrozis, eriflkin Toraks Dergisi, 2004;5(Ek-1):E8-E18 ABSTRACT Cystic Fibrosis in Adults Cystic fibrosis (CF) is the most common life threatining autosomal-recessive disorder in the white population. It is a heterogenous disease which reflects different mutations in cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene. The CFTR protein is expressed in pulmonary, gastrointestinal, sweat duct and reproductive epithelial cells, hence the multi-organ nature of disease. The hallmarks of CF lung disease are recurrent infection and neutrophil-mediated inflammation. Although most cases are diagnosed in infancy or childhood, a small, and apparently increasing percentage is diagnosed in adulthood. Also, the life expectancy of patients with CF has been greatly increased over past decades as a result of advanced antibiotic therapy and nutritional support. Typical modes of presentation of CF are meconium ileus, failure to thrive, recurrent pulmonary infections, diarrhoea and steathorea in childhood and recurrent pulmonary infections, bronchiectasis and male infertility in adulthood. The sweat test is still gold standart for the diagnosis of CF. Current CF therapies include; optimizing nutrition and replacement of pancreatic enzymes; clearance of airway secretions with regular physiotherapy and mucolytics; prevention and treatment of infection with antibiotics; and anti-inflammatory agents. All adolescents and adults with bronchiectasis and unexplained chronic lung disease, malabsorption, or both deserve a sweat test as part of their evaluation. Keywords: cystic fibrosis, adult Toraks Dergisi, 2004;5(Ek-1):E8-E18 Gelifl tarihi: , Kabul tarihi: Yaz flma Adresi: Prof. Dr. U ur Özçelik Y lmaz Çolpan 3. Sok. 26/ Oran fiehri, Ankara Tel : (0312) / E-posta : uozcelik@hacettepe.edu.tr E8

2 G R fi lk kez 1938 y l nda çocuk patolo u Dorothy Andersen [1] taraf ndan tan mlanan ve pankreas n kistik fibrozisi olarak isimlendirilen, günümüzde yayg n kullan m yla kistik fibrozis (KF), halen baz ülkelerdeki kullan m yla mukovisidozis hastal, beyaz rkta s k görülen genetik bir hastal kt r. Salg yapan epitel hücrelerinin etkilendi i bu hastal kta en baflta solunum sistemi, gastrointestinal sistem ve üreme sistemi tutulur. Y llarca bir çocukluk dönemi hastal - olarak bilinmesine karfl n, son veriler KF nin art k bir eriflkin dönemi sorunu da oldu unu desteklemektedir. lk kez, eriflkin bir KF vakas n n literatürde 1946 y l nda bildirilmesinden sonra, giderek eriflkin yaflta bildirilen KF vakalar n n say s artm flt r [2]. Günümüzde KF li eriflkin hastalar n say - s n n artmas n n nedeni; çocuk yaflta tan konulan KF li hastalar n iyi ve uygun bak mla giderek yaflam sürelerinin uzamas ve KF geneti i konusunda artan veriler fl nda ilk kez eriflkin yaflta tan konulan atipik prezentasyonlu hafif mutasyonlar tafl yan hastalar n tan nmas d r. Halen Amerika Birleflik Devletleri nde (ABD) yaflayan KF li hastalar n 1/3 ünün eriflkin yaflta oldu u bildirilmifltir [3]. ABD KF istatistiklerine göre, 1997 y l nda yeni tan konulan KF li hastalar n %11.5 i tan s n 18 yafl ve üzerinde alm flt r ve bu hastalar n ortanca yafl 27 dir [4]. Hollanda da ç kan bir yay nda, KF li hastalar n %20 sine 16 yafl ndan sonra tan konuldu u bildirilmifltir [5]. Literatürde en geç yaflta KF tan s konulan hasta, 82 yafl ndad r. ABD de KF hastal n n art k bir geriatrik problem oldu u da tart fl lmaktad r [6]. Ülkemizde de KF ile ilgilenen merkezlerin artmas, uygun ekip tedavileriyle eriflkin yafllara ulaflabilen hastalar n say s artmaktad r. Buna karfl l k bu hastal k ülkemizde eriflkin gö- üs hastal klar yaklafl m içerisinde bir sorun olarak düflünülmedi i için, eriflkin yaflta ilk tan lar konulan hasta say - s çok azd r ve bu hastalar n yak nmalar bafllad ktan sonra tan konulana kadar geçen süre genellikle çok uzundur. Bundan sonraki k s mda, hastal n patogenezi, ergen ve eriflkin yafllarda s kl kla görülen klinik bulgular, tedavisi ve prognozlar hakk nda bilgi verilecek ve klini imizde izlenen baz eriflkin olgulardan örnekler verilecektir. ET YOPATOGENEZ Kistik fibrozis hastal nda patogenezin anlafl lmas, KF geninin ilk olarak 1989 y l nda 7. kromozomun uzun kolunda tan mlanmas ndan sonra h z kazanm flt r. Bu gen, kistik fibrozis transmembran regülatör protein i (KFTR) ad verilen ve primer olarak epitel hücrelerinin apikal membranlar nda yerleflmifl olup, hücrelerde ATP ile aktive olan bir klor kanal olarak rol oynayan bir proteinin salg lanmas ndan sorumludur [7]. Günümüzde bu gende 1000 den fazla mutasyon tan mlanm flt r [8]. Bu klor kanal n n KF de uygun flekilde çal flmamas ve bunun di er klor kanallar ve sodyum kanallar - na olan etkisiyle salg yapan epitel hücrelerinden d flar ya klor salg lamas azal r, hücrenin içine ise klor ve sodyum geçifli artar. Sonuç olarak oluflan salg elektrolitten fakir ve suyun geçifli pasif olarak elektrolit salg lar n izledi i için sudan da fakir, koyu, yap flkan niteliktedir. Son y llarda KF de hastal n patogenezinde bikarbonat iletiminin de önemli oldu u düflünülmektedir. A r klinik gösteren KF li hastalarda bikarbonat n epitelden transportu hiç olmazkan, hafif KF li klini i gösteren hastalarda k smen oldu u gösterilmifltir [8]. Bu koyu, yap flkan salg lar bulunduklar organlarda at ld klar kanallarda akamay p, t kaçlara neden olurlar. Örne in daha intrauterin dönemde koyu barsak salg lar mekonyum ileusa, pankreas n kanallar ndaki t kaçlar pankreasta yetmezli e ve do umdan sonra akci erlerde bronfliyal salg lar oluflturduklar t kaçlarla akci erlerde obstrüksiyon ve atelektazilere yol açarlar. Akci erlerdeki salg lar n normal d fl yap lar, baz mikroorganizmalar n solunum yollar na yerleflmesi için kolaylaflt r c bir faktör oluflturur. Bu mikroorganizmalardan biri Pseudomonas aeruginosa d r. KF li hastalar n solunum yollar na çok s k yerleflir ve koloniler oluflturur. Bu koloniler k sa zamanda mukoid forma döner. KF de epitel hücrelerinin yüzeyindeki glikokonjugatlar n özel yap s n n psödomonas n kolay tutunmas nda rol oynad düflünülmektedir. Mikroorganizma solunum yoluna yerlefltikten sonra inflamatuar yan t bafllar. KF de inflamatuar yan t k s rdöngü oluflturarak, akci er hastal n n ilerlemesine neden olur. KF li hastalar n solunum yollar ndaki inflamatuar hücrelerin önemli k sm n polimorfonükleer lökositler (PNL) oluflturur. Önemli k sm ortamdaki PNL lerden gelmek üzere bakterilerin ve PNL lerin parçalanmas yla ortaya ç kan DNA lar zaten koyu olan sekresyonlar n daha da koyu olmas na yol açarlar ve obstrüksiyonu art r rlar. Ayr ca dejenere olan lökositlerden filamantöz aktin de (F-aktin) ortaya ç kar. Proteazlara dirençli bu yap lar balgam n viskoelastisitesini art ran bir di er nedendir. Ortama toplanan PNL lerden oksidanlar ve proteazlar salg lan r. Serbest oksijen radikallerinin ortamda bulunan psödomonaslarda mutasyona neden olarak mukoid koloniler haline dönmesine yard mc oldu u düflünülmektedir. Elastaz, proteazlar aras nda en önemlilerindendir. Ortamda çok miktarda bulunan bu proteaz, antiproteazlar taraf ndan nötralize edilemez ve proteolitik enzim aktivitesi gösterir. Elastaz direkt olarak solunum yollar n n yap s nda bulunan elastini ve di er yap - sal proteinleri parçalayarak bronflektaziye neden olur. Elastaz n baflka olumsuz etkileri de söz konusudur. Sekretuar aktivi- E9

3 teyi art rarak hava yolu obstrüksiyonunu art r r. Kemoatraktanlar, özellikle LTB4 ve IL 8 i art rarak ortama nötrofillerin göçünü art r r. Vital opsoninleri ve reseptörlerini ay rarak fagositoz üzerine olumsuz etkileri vard r. Kemoatraktanlar hava yolu epitel hücrelerinden, ortamdaki makrofaj ve nötrofillerden salg lan r. Bakteriler ve ürünleri de kemoatraktanlar n oluflmas nda önemli rol oynarlar. Tümör nekrozis faktör α (TNF α), IL-1, IL-2, IL-6 ve özellikle IL-8 bunlar n aras nda önemli sitokinlerdendir. Özellikle infeksiyon dönemlerinde KF li hastalar n kanlar nda ve akci er salg lar nda bu sitokinlerin artt gösterilmifltir [9-13]. KF li hastalar n solunum yollar ndaki salg ortam n n de iflik iyonik yap da olmas n n da lokal konakç savunma sistemini etkileyerek ortamda infeksiyonun ve inflamasyonun devam na neden oldu u san lmaktad r. Solunum yollar nda, solunum yollar ndaki tuz miktar na duyarl defensin (human β defensin-1) denilen ve epitel hücrelerini infeksiyonlardan koruyan bakterisidal polipeptidler tan mlanm flt r. KF li hastalarda solunum yollar ndaki tuz miktar n n de iflikli inin bu moleküllerin fonksiyonlar n etkiledi i gösterilmifltir ve bu da mikroorganizmalar n solunum yollar na yerleflmesini kolaylaflt r r [14]. Kistik fibroziste solunum sistemine yönelik fizyopatoloji böyle iken, hastal n önemli etkilerini gösterdi i gastrointestinal sistemde de benzer mekanizma söz konusudur. Pankreas kanal duktuller epitel hücreleri de KFTR proteini eksprese ederler. KF li hastalarda bozuk yap daki protein nedeniyle oluflan salg elektrolitsiz ve koyu k vaml d r. Bu koyu salg pankreas kanallar nda t kanmaya yol açarken içinde tafl d proteolitik enzimlerle giderek pankreas n kendi dokusuna zarar vermeye bafllar ve fibrozis ve atrofiye giden pankreasta ya lanma oluflur. Önce ekzokrin fonksiyonlar etkilenen pankreas n giderek endokrin fonksiyonlar nda bozulma, adac k hücrelerinin hasar görmesiyle insülin eksikli i fleklinde ortaya ç kar [15]. Karaci erde de safra kanallar ndaki epitel hücreleri KFTR eksprese ederler. KF li hastalardaki defektif KFTR proteini sonucunda anormal duktuler sekresyon ve bu sekresyonun safra yollar nda t kaç oluflturmas sonucunda intrahepatik safra yollar nda obstrüksiyon oluflur. Ancak bu obstrüksiyon tek bafl na siroz oluflumundan sorumlu de ildir. KF li hastalar n dolaflan safra asidi havuzunun önemli k sm n hidrofobik yap daki safra asitlerinin oluflturdu u ve bunlar n hücre membranlar na zarar verdi i bilinmektedir. Sitokinlerin de karaci erdeki inflamasyonda rolleri oldu u düflünülmektedir [16,17]. KL N K BULGULAR Kistik fibrozis hastal, ekzokrin salg yapan organlara ait bozukluklarla kendini gösterir. Solunum sistemi tutulumu tüm hastalarda vard r ve hastalarda yaflam süresini ve kalitesini belirleyen, bu sistemdeki tutulumunun a rl d r. Gastrointestinal sistem tutulumu %85-90 hastada görülür. Üreme sistemi tutulumu özellikle erkek hastalar için infertilite yönünden sorun oluflturur. KF hastal nda mutasyonlar n tan mlanmas, hastal n klinik bulgular ndaki de iflkenli i de ortaya koymufltur. Baz hastalara hastal n tuttu u sistemlere ait bulgularla erken dönemde tan konulurken, baz hastalara daha hafif bulgularla daha geç yaflta tan konulur. Ergen ve eriflkin dönemdeki hastalar n sistemlere göre bulgular gözden geçirilecek olursa [18-20]: Üst solunum yolu bulgular : Üst solunum yolu bulgular anormal, yap flkan sekresyonlara ve mükoz membranlardaki hipertrofi ve ödeme ba l d r. Tekrarlayan nazal polipler, tedaviye yan t vermeyen veya tekrarlayan tüm yüz sinüslerini tutan sinüzit hali s k görülür. Eriflkin hastalarda yap lan baz çal flmalarda, kulak-burun-bo az kliniklerinde tekrarlayan ve düzelmeyen sinüzit ve nazal polip tan lar yla izlenen ve di er bulgular önplanda olmayan hastalarda KF araflt r lm fl ve tan mlanm flt r. Alt solunum yolu bulgular : Kronik veya tekrarlayan akci er infeksiyonlar, bronflit, atelektaziler, bronflektazi, kronik öksürük görülebilir. Erken çocukluk döneminde önceleri yap flkan balgam ç kartmak için kuru nitelikte olan öksürük; ileri yafllarda giderek infeksiyon etkenleriyle renkli, kötü kokulu, bol balgaml öksürü e dönüflür. Kronik süpüratif akci er hastal ve hipoksi ile parmaklarda çomaklaflma s k görülür. Akci er grafilerinde erken dönemde afl r havalanma ve bronfl duvarlar nda kal nlaflma görülürken; eriflkin yafl grubunda genellikle yayg n bronflektazi vard r. Üst loblarda ve özellikle sa üst lobda olan bronflektaziler KF hastal için tipiktir. Akci er grafilerindeki bu görünüm nedeniyle eriflkin KF li hastalara ülkemizde KF tan s konulana dek defalarca tüberküloz tedavisi uyguland gözlemlenmifltir. Hastalar n solunum yollar ndan al nan sekresyonlar n kültürlerinde s kl kla P. aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, daha nadir olarak Burkholderia cepacia ürer. Akci er hasar n n artmas ile solunum yetmezli i bulgular görülebilir. Bronflektatik alanda yerleflen Aspergillus fumigatus a ba l allerjik bronko-pulmoner aspergillosiz (ABPA) ve buna ba l akci er bulgular n n kötüleflmesi ergen ve eriflkin dönemdeki KF li hastalarda görülebilir. Spontan pnömotoraks s kt r ve eriflkin KF li hastalarda s kl %19 oran nda bildirilmifltir. KF li hastalar n solunum fonksiyon testlerinde önce küçük hava yollar n n obstrüksiyonu ile giden obstrüktif bulgular önplanda iken, akci er hasar n n ilerlemesi ile restriktif ve obstrüktif bul- E10

4 gular birlikte görülür. leri derecede akci er hasar olan hastalarda solunum yetmezli i ve kor pulmonale s kt r. Gastrointestinal sistem bulgular : KF li hastalar n %85 inde pankreas yetmezli i sonucu malabsorbsiyon görülür. Malabsorbsiyon sonucunda steatore ve ya da eriyen vitaminlerin eksiklikleri görülebilir. Protein malabsorbsiyonu sonucu hipoproteinemik ödem görülebilir. Çok miktarda, s k, ya l, kötü kokulu gaita yaparlar. Kar nlar gaz nedeniyle fliflkindir ve kötü kokulu gaz ç kar rlar. Rektal prolapsus ve barsaklarda bazen koyulaflm fl gaitan n yapt distal intestinal obstrüksiyon sendromu görülebilir. Gastroözofageal reflü KF li hastalarda s kt r. Pankreas fonksiyonlar tam kaybedilmemifl hastalarda pankreas n kendi enzimleriyle inflamasyonu sonucu pankreatit görülebilir. Malabsorbsiyona ba l de iflik bulgular ortaya ç kabilir. Bu yafllarda karaci erde bulgular n ilerlemesiyle fokal biliyer siroz ortaya ç kabilir. Multilobüler siroz ve karaci er yetmezli i görülebilir. Tuz kayb : KF li hastalar n terlerinde tuz kayb na ba l olarak, özellikle s cak mevsimlerde ciltte tuz birikimi sonucu tuzlu tat ve dermatit görülür. Eriflkin hastalarda istekle afl r tuz al m yla dengelenmekle birlikte, özellikle s cak havalarda ciltten afl r tuz kayb sonucu hipokloremik, metabolik alkaloz tablosu (psödo Bartter) ve dehidratasyon gösterebilirler. Endokrin sistem: Ergen yaflta pankreas hasar sonucu adac k hücreleri zarar görür ve diabetes mellitus ortaya ç kabilir. Kronik infeksiyon ve malabsorbsiyon sonucu gecikmifl puberte s kt r. Malabsorbsiyon, kronik infeksiyon, hareketsizlik ve kullan lan ilaçlara ba l osteoporoz da s k görülür. Ürogenital sistem: KF li erkeklerin %98-99 u infertildir. Obstrüktif azospermi vard r. Azosperminin nedeni, iki tarafl geliflmemifl vas deferens e sahip olmalar ndand r. Bazen di er bulgular önplanda olmayan ve sadece infertilite ile üroloji kliniklerine baflvuran ve de erlendirilen hastalarda yap lan testis biyopsileriyle vas deferens agenezisi gösterildikten sonra araflt r larak KF tan s konulmufltur. KF li kad nlarda da fertilite koyu k vamdaki servikal mukus ve kronik hastal k nedeni ile azalm flt r. TANI Kistik fibrozis hastal n n tan s nda, hastan n yukar da sözü edilen hastal n tipik klinik bulgular n n bir veya birkaç n tafl mas esast r. Hastan n aile öyküsünde, KF tan s alm fl veya benzer bulgular tafl yan baflka aile bireylerinin, özellikle kardefllerin olmas tan da önemlidir. Kistik fibrozis tan s için, terde klor yüksekli i veya KF mutasyonlar n n gösterilmesine veya in vivo olarak epitelden iyon transportundaki bozuklu un gösterilmesine yönelik testler kullan l r. Klinik bulgular, bir önceki bölümde anlat ld gibi, solunum sistemi ve gastrointestinal sistem a rl kl d r ve yafla göre s kl klar de iflebilir. Baz hastalarda bu klinik bulgular n hepsi birlikte bulunurken, baz hastalarda sadece biri önplanda olabilir. KF hastal nda klinik bulgulardaki a rl n, hastalar n tafl d klar mutasyonla iliflkisi bilinmektedir. Bu nedenle hastal a ait tüm bulgular tafl mayan hastalarda da, KF ye ait klinik bulgulardan biri olsa bile hastal k araflt r lmal d r. Laboratuvar Bulgular Terde klor de erinin ölçülmesi: KF hastal n n tan s nda terde klor ölçülmesinin, ilk tan mlanan ve halen geçerli bir test olmas nedeniyle özel bir önemi vard r y - l nda Gibson ve Cook taraf ndan pilokarpin iyontoferezis sonras toplanan terdeki klor de erinin ölçülmesi yöntemi gelifltirilmifltir. 60 meq/l ve üzerindeki de erler pozitif olarak kabul edilir. Özellikle baz hafif mutasyonlar tafl yan hastalarda terde klor de eri, s n r de erler olarak kabul edilen meq/l veya normal de erler olarak kabul edilen 40 meq/l den daha düflük olabilir. KF d fl baz hastal klarda da terde klor de eri yüksek olabilir ve ay r c tan da düflünülmelidir. Kan elektrolitlerinin düflük oldu u durumlarda, ciltte ödem oldu unda terde klor ölçümleri yanl fl olarak düflük bulunabilir [21,22]. Mutasyon analizi: Günümüzde KF hastal nda 1000 den fazla mutasyon tan mlanm flt r. Ülkeler kendi toplumlar nda en s k görülen mutasyonlardan gelifltirdikleri tarama panellerini kullanmaktad rlar. Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika ülkeleri için, mutasyonu içeren bu paneller ile KF allellerinden %80-85 ni tan mlamak mümkündür. Ülkemizde ise durum daha farkl d r. Toplumumuzda yap lan çal flmalarda en s k görülen mutasyon «-F-508» mutasyonu olmakla birlikte, bunun s kl %18-20 dir. Ayn derecede veya daha çok görülen bir baflka mutasyon saptanamam flt r. Bu nedenle ülkemizde kullan lan tarama panelleriyle, vakalar n yar dan ço unda mutasyon gösterilememektedir [23]. Nazal potansiyel fark ölçümü: KF de epitelden iyon transportu bozuk oldu u için, hücrelerde transepiteliyal elektriksel potansiyel fark nda normale göre de ifliklik söz konusudur. Bu, KF hastal nda bir tan testi olarak kullan lmas n gündeme getirmifltir. Burna yerlefltirilen elektrotlarla bu ölçümün yap lmas mümkündür. KF li hastalarda; 1- Bazal de er olarak nazal potansiyel fark daha fazlad r; 2- Burun içi hücreye sodyum giriflini engelleyen bir s v yla y kand ktan sonra (amilorid) KF li hastalarda daha fazla inhibe olur; 3- Klor kanal çal flmad E11

5 için klor salg lanmas n normalde de ifltirecek bir solüsyon olan isoprotorenolün, klor içeremeyen bir solüsyon içinde burna verilmesinden sonra, potansiyel fark etkilenmez. Teknik iyi uygulanmad nda veya burun mükozas nda inflamasyon varsa, yanl fl negatif sonuçlar elde edilebilir [24]. KF Tan s na Yard mc Olabilecek Di er Testler Pankreas n ekzokrin fonksiyonlar n n ölçülmesi: Pankreas enzimlerinin ve anyon sekresyonunun ölçülmesi, bentiromid testi, serum tripsinojen ölçümü, 72 saatlik gaitada ya miktar ölçümü, ya da eriyen vitamin düzeylerinin ölçümü, fekal tripsin ölçümü, fekal elastaz 1 ölçümü pankreas yetmezli ine yönelik kullan lan testlerdir [25]. Solunum sisteminin mikrobiyolojisi (balgam, orofaringeal örnekler, bronkoalveoler lavaj s v lar, sinüs s v s ): Al nan örneklerde KF li hastalarda s k görülen, özellikle mukoid koloniler yapan P. aeruginosa, S. aureus, H. influenzae, B. cepacia gibi mikroorganizmalar ile kolonizasyon da tan y destekler. Ürogenital sistemin de erlendirmesi: KF li postpubertal erkeklerde infertilite de erlendirmesi tan ya yard mc olabilir. Bu nedenle atipik prezentasyona sahip eriflkin erkeklerde ürolojik muayene, semen analizi, ürogenital sistemin ultrasonografik incelemesi, ender olarak skrotal eksplorasyon gerekir [26]. KF hastal nda prenatal tan olana vard r. Bu nedenle KF li çocu a sahip tüm ailelere genetik dan flmanl k verilmelidir. TEDAV Kistik fibroziste (KF), hastal n tuttu u iki ana sistem olan solunum sistemi ve gastrointestinal sisteme yönelik tedaviler önem tafl r. Solunum Sistemine Yönelik Tedaviler KF li hastalarda solunum yolu problemlerinin tedavisinde birden çok tedavi yöntemi birlikte kullan l r. Tedavide kullan lan baz yöntemlere infeksiyon olmad dönemlerde de koruyucu nitelikte devam edilir. Bu tedaviler çeflitli bafll klar alt nda toplanabilir. Hava yollar ndan sekresyonlar n temizlenmesine yönelik tedaviler: Kistik fibrozisli hastalarda koyu ve yap flkan nitelikteki sekresyon hava yollar nda t kanmalara yol açar. nfeksiyon dönemlerinde bu sekresyon, enflamasyon sonucu artan nötrofil göçü nedeniyle daha da koyu hale gelir. Bu sekresyonun temizlenmesi, hastal n temel tedavi yöntemlerindendir. Bu amaçla kullan lan çeflitli tedavi yöntemleri vard r. Fizik tedavi ve egzersiz programlar : KF li hastalar n solunum yollar ndaki koyu, yap flkan sekresyonlar temizlemek için düzenli olarak uygulanmas çok önemlidir. Postural drenaj, perküsyon ve vibrasyon, aktif solunum döngüsü gibi yöntemler ve PEP (positive expiratory pressure), flutter gibi aletler yard m ile bas nca karfl ekspirasyon tekniklerinin kullan lmas ve egzersiz programlar n içerir. Bu konuda deneyimli bir fizyoterapi uzman n n düzenledi i program çerçevesinde, hastalar n ve ailelerinin gerekli e itimi alarak uygulamalar hastal n ilerlemesini engellemek aç s ndan çok önemlidir [27]. N-asetil sistein: Uzun süreden beri kullan lan bu ilaç, balgamdaki sülfid ba lar n kopararak etkisini gösterir. Ayr - ca glukuronat sistemi üzerinden bir prekürsör rolü oynayarak antioksidan etki gösterir. Oral, inhale veya bronkoalveoler lavaj s v lar na kat larak lokal olarak da kullan labilir. nhalasyon yoluyla ya da do rudan verilmesi s ras nda görülen bronkokonstruksiyon en önemli yan etkisidir. Bu nedenle uygulama öncesi bronkodilatör verilmesi uygun olur [28]. Rekombinant insan DNase (Dornase α): KF li hastalar n özellikle infeksiyon dönemlerinde akci erlere nötrofil göçü sonucunda parçalanan nötrofillerden ortaya ç kan çok miktardaki DNA büyük molekül a rl nedeniyle balgam n koyulu unu daha da art r r. nhalasyon yolu ile günde bir veya iki kez uygulanan dornase α n n balgam n ak flkanl n art rd, solunum fonksiyonlar nda düzelme sa lad ve hastaneye yat fl say s n azaltt çeflitli çal flmalarla gösterilmifltir. Tedavi süresince yarar sa lar [29]. Hipertonik sodyum klorür: %6-7 konsantrasyonlarda inhalasyon yoluyla uygulanan hipertonik sodyum klorürün KF li hastalarda balgam n ak flkanl n art rd gösterilmifltir [30]. Bronkodilatörler: KF li hastalarda solunum yollar nda hiperreaktivite s k görülen bir bulgudur. Solunum fonksiyon testleriyle hiperreaktivite saptanan hastalarda ve infeksiyon dönemlerinde balgam n at lmas na yard mc özellikleri nedeniyle kullan lmaktad rlar [31]. Antibiyotikler KF li hastalarda antibiyotik tedavisi genellikle hastal kta infeksiyon ata dönemlerinde uygulanmakla birlikte baz merkezlerde özellikle küçük yafl grubundaki çocuklarda profilaktik olarak da kullan lmaktad r. KF li hastalarda akut atak dönemi; ifltahs zl k, kilo kayb, dispnenin artmas, egzersiz tolerans nda azalma, akci er dinleme bulgular nda de- iflme, akci er grafilerinde daha önce olmayan konsolidasyonlar, atefl, lökositoz, eritrosit sedimentasyon h z nda art- E12

6 ma, solunum fonksiyonlar nda bozulma, balgam kültürlerinde yeni izole edilen mikroorganizma göz önüne al narak de erlendirilir. Antibiyotikler KF li hastalarda oral, parenteral veya inhalasyon yolu ile uygulanabilir. Antibiyotik seçiminin etken mikroorganizmaya ve hastan n durumuna göre en az 10 gün süreyle uygulanmas önerilir. ntravenöz antibiyotik tedavisi genel durumu iyi olan ve hastane tedavisi gerektirmeyen hastalarda evde damar yoluna tak lan bir kateter yard m yla uygulanabilir. nhalasyon yolu ile s kl kla kolistin ve aminoglikozid antibiyotikler (özellikle tobramisin) uygulanmaktad r. Özellikle kronik psödomonas kolonizasyonu olan hastalarda uzun süre inhalasyon yolu ile uygulanan inhale antibiyotik tedavileriyle hastalar n klinik durumlar ve solunum fonksiyon testlerinde düzelmeler saptanm flt r. nhale antibiyotik tedavisinde parenteral yollarla uzun süreli antibiyotiklerin kullan lmas yla ortaya ç kan yan etkiler görülmemekle birlikte, direnç geliflim sorunu vard r. KF li hastalarda antibiyotik tedavilerinin daha s k ve uzun süreli kullan mlar yla ilgili çal flmalar vard r. KF li hastalarda beklenen yaflam sürelerinin en iyi oldu u ülkelerden Danimarka da, kronik psödomonas kolonizasyonu olan KF li hastalarda akut atak bulgusu olmasa bile hastalara üç ayda bir, iki hafta süreyle verilecek intravenöz antibiyotik tedavisinin hastalar n yaflam süreleri üzerine olumlu etkilerinden söz edilmektedir. Psödomonasa ba l akut infeksiyonlarda, en az iki antibiyoti in intravenöz yolla gün süreyle verilmesi önerilmektedir. Genellikle bir aminoglikozid ile antipsödomonas özellikte bir β laktam antibiyoti in birlikte verilmesi tercih edilir. Antibiyotik seçiminde direnç durumu mutlaka göz önünde tutulmal d r. Seftazidim, sefepim, piperasilin, karbenisilin, aztreonam, imipenem ve florokinolonlar bu amaçla kullan lan antibiyotiklerdir. Siprofloksasin, oral olarak kullan lmas nedeniyle önem tafl r. Seçilen ilaçlar n dozlar n n bu hastalarda de iflen farmakokinetik özellikler nedeniyle yüksek tutulmas önerilmektedir. Burcholderia cepacia ya ba l infeksiyonlar, bu mikroorganizman n birçok ilaca karfl dirençli olmas nedeniyle sorun oluflturur. Genellikle aminoglikozidlere ve kolistine dirençlidir. Trimetoprim-sulfametaksazol, kloramfenikol, meropenem, seftazidim direnç durumu göz önüne al narak kullan labilecek antibiyotiklerdir. Stafilokoklara ba l infeksiyonlarda nafsilin, oksasilin, dikloksasilin gibi penisilin türevleri; sefalosporinler, florokinolonlar ve makrolid grubu antibiyotikler kullan labilir. Haemophilus influenzae ya ba l infeksiyonlarda ampisilin, amoksisilin, ve bunlar n β laktamaz inhibitörü içeren kombinasyonlar, trimethoprim-sulfametaksazol, makrolidler kullan labilir [32-33]. Son y llarda makrolid antibiyotiklerin KF li hastalarda antiinflamatuar etkileri nedeniyle uzun süre kullan mlar gündeme gelmifltir [34]. Antiinflamatuar ve oluflan immün yan ta yönelik tedaviler KF li hastalarda son y llarda akci er hastal n n geliflmesinde konakç n n savunma mekanizmas n n rolünün anlafl lmas bunu bask lamaya yönelik tedavi yöntemlerini gündeme getirmifltir. Bu amaçla denenmekte olan çeflitli tedavi yöntemleri vard r. Steroidler: Dört y l süren çokmerkezli bir çal flmada uzun süreli 2 mg/kg dozundaki oral steroid tedavisinin yan etkileri nedeniyle kullan lmas önerilmezken; seçilmifl hastalarda 1 mg/kg gün afl r steroid tedavisiyle akci er hasar ndaki ilerlemeyi önleyici etkisi gözlenmifltir. Son y llarda KF li hastalarda inhale steroidlerin de baflar l bir flekilde kullan lmas yla ilgili çal flmalar vard r [35]. buprofen: Bir non-steroidal antiinflamatuar olan ibuprofenin kullan lmas n n akci er hasar n n ilerlemesi üzerinde önleyici etki yapt gösterilmifltir [36]. Pentoxyphillin: Antisitokin etkisi olan bu maddeyle ilgili çal flmalar halen araflt rma aflamas ndad r [37]. Antiproteazlar: KF li hastalarda balgamda ve bronfl y kama s v lar nda nötrofil elastaz n yüksek bulunmas ndan sonra proteaz-antiproteaz dengesinin sa lanmas için α-1- antitripsin ve sekretuar antiproteaz inhibitörlerinin inhalasyonu tedavisi ile denendi i hastalarda baflar l sonuçlar al nm flt r [38]. yon transportunu dengeleyen tedaviler: Rutin kullan - ma girmemifl olan, baz lar araflt rma aflamas ndaki tedavi yöntemleridir. Amilorid: Sodyum kanal antagonistidir ve epitel hücrelerinin apikal yüzlerine uyguland nda afl r sodyum emilimini önler [39]. Uridin trifosfat (UTP): Di er klor kanallar n uyararak hücreden d flar ya klor sekresyonunu art r r [40]. 8-cyclopentyl-1-3-dipropylxanthine (CPX): A1 adenosin reseptörü antagonisti olan bu ilaç, araflt rma aflamas ndad r. -F-508 mutasyonunda KFTR nin salg lanmas ndan sonra, sitoplazmaya tafl nmas n sa lar (trafficking) ve KFTR nin klor transportunu art r r [41]. 4-phenylbyturat: -F-508 mutasyonunda traficcking i düzeltici rolü vard r [42]. Milrinone: Klas III fosfodiesteraz inhibitörüdür. Hücre içi camp yi art rarak KFTR yi aktive eder [43]. Genistein: Tirozin kinaz inhibitörüdür. KFTR yi aktive eder [44]. Gentamisin: Prematür stop kodon tipinde mutasyon ta- E13

7 fl yan KF li hastalar n nazal epitellerine topikal olarak uygulanan gentamisinin tam uzunlukta KFTR proteini sal nmas n sa lad ve bu hastalar n nazal epitel potansiyel farklar n n düzeldi i gösterilmifltir [45]. Akci er transplantasyonu: Akci er transplantasyonu son dönem akci er hastal olan KF li hastalara önerilen bir tedavi yöntemidir. Akci er, kalp-akci er, canl donörden lob transplantasyonu gibi de iflik yöntemler kullan lmaktad r. Donör bulunmas n n güçlü ü nedeniyle transplantasyon beklerken hastalar n kaybedilmesi, transplantasyon sonras geliflen komplikasyonlar bu alandaki zorluklard r. Eriflkin KF li hastalar n artmas yla, akci er transplantasyonu ihtiyac da artmaktad r. Ülkemizde de akci er transplantasyonu yap lan merkezlerin gelifltirilmesi di er son dönem akci er hastal klar yan nda KF hastal için de önemlidir [46]. Gen tedavisi: 1993 y l nda ilk kez KF li hastalarda denenmeye bafllayan bu tedavide adenovirüsler, liposomlar gibi vektörler yard m yla düzgün genin hücreye ulaflmas amaçlanmaktad r. nhalasyon yoluyla gönderilen genin kal c olmamas, tüm vücut hücrelerine ulaflt r lamamas bu konuda yaflanan güçlüklerdir [47]. Afl : KF li hastalar n rutin afl programlar nda, her y l influenza afl s yapt rmalar önerilmektedir. Psödomonas afl s üzerindeki çal flmalar devam etmektedir [48]. Kistik Fibroziste Gastrointestinal Sisteme Yönelik Tedaviler [49-52] Diyet içeri i ve kalorisi: KF li hastalar n malabsorbsiyonlar, metabolik h zlar n n fazla olmas, enerji kay plar - n n fazla olmas, kronik infeksiyonlar, solunum için daha fazla enerji harcamalar nedeniyle negatif enerji dengesi söz konusudur. Bu nedenle diyetlerinde normale göre ihtiyaçlar olan enerjinin % sine göre diyetleri düzenlenmelidir. Enerjilerinin %15-20 si protein, %45-50 karbonhidrat, %35-40 ya içeren bir diyet önerilir. Vitaminler: Özellikle ya da eriyen vitaminler diyete art r lm fl dozlarda eklenmelidir. Ergen ve eriflkin hastalarda A vitamini ünite/gün, D vitamin 800 ünite/gün, E vitamin ünite/gün, K vitamini 2x5 mg/hafta önerilir. Tuz: Hastalar terle afl r tuz kaybettiklerinden diyetlerine tuz eklenmelidir ve s cak mevsimlerde bu tuz miktar art r lmal d r. Ergen ve eriflkin bir hastaya günde ek olarak 3-4 gr tuz verilmesi önerilir. Pankreas enzim tedavisi: Pankreas yetmezli i hastalar n önemli bir kesiminde görülür. Pankreas enzim tedavisi malabsorbsiyonu engelleyerek, malnütrisyonu düzeltir. Enzim suplementleri amilaz, lipaz ve tripsin içerir. Mide asidinden etkilenmemeleri için barsakta çözünen mikrosferler fleklindeki preperatlar tercih edilir ve bu preperatlar çi nenmeden al nmal d r. Gaita say s na, kar nda gaz bulgular na göre pratik olarak kapsül say s ayarlan r. Kapsüller ana ve ara ö ünlerdeki yemeklerle birlikte al n r. Çok yüksek dozlardan ( U/kg/gün lipaz ve daha yüksek dozlardan) fibrozan kolonopati oluflturabilece i için kaç nmak gerekir. Enteral beslenme: Yeterli kilo alamayan hastalarda, gece boyunca beslenmeleri amac yla enteral beslenme önerilir. Ursodeoksikolik asit (UDCA): Karaci er bulgular olan hastalarda, kolorektik ve sitoprotektif bir safra asidi olan UDCA verilmesi önerilir. Karaci er transplantasyonu: Siroz, karaci er yetmezli i geliflen hastalarda gerekirse uygulanan bir yöntemdir. PROGNOZ Kistik fibrozisli hastalar n beklenen ortalama yaflam süreleri ABD de 2000 y l verilerine göre 32 yafl olarak belirtilmektedir. Bu süre yo un olarak sürdürülen gen ve genin ürünü olan proteinlerin düzeltilmesine yönelik tedavilerin baflar s yla çok artacakt r. ABD de 1996 y l nda Kistik Fibrozis Vakf n n ülke olgular n de erlendirdi i çal flmas nda; 18 yafl n n üzerinde tan konulan hastalar n klinik ve sosyodemografik özellikleri, 18 yafl alt nda tan konulan hastalarla karfl laflt r lm fl ve geç tan konulan hastalar n - F -508 allelini daha az tafl d klar, hastal a iliflkin komplikasyonlar n daha az görüldü ü, hastaneye daha az yatmalar gerekti- i, evde daha az iv antibiyotik tedavisi uyguland, oksijen kullan mlar n n daha az oldu u ve daha az dozda pankreas enzimlerine ihtiyaç duyduklar gösterilmifltir. E itim ve sosyal yaflamda, geç tan konulan hastalar aras nda yüksek ö renimlilerin, evli olanlar n ve tam gün çal flanlar n daha fazla oldu u saptanm flt r. Tan yafl ile hastal k nedeniyle kaybedilme yafl n n karfl laflt r lmas nda, geç tan konulanlar n ölüm yafl n n da daha geç oldu u bulunmufltur. Bu veriler de, KF hastal tan s geç yafllarda konulan hastalar n daha hafif klinik bulgular tafl d n ve bunun tafl nan mutasyonlarla iliflkisi oldu unu desteklemektedir [4]. OLGU ÖRNEKLER Hacettepe Üniversitesi Çocuk Gö üs Hastal klar Bölümü nde flimdiye dek yaklafl k 400 KF tan s konulmufl hastan n 20 si (%5) 15 yafl n üzerindedir ve bu hastalar n say s son y llarda artm flt r. Bundan sonraki 3 eriflkin olgu, bu konuda flimdiye dek anlat lan teorik bilgilerin klinikteki yans malar n n de erlendirilmesi amac yla örnek olgu olarak sunulmufltur. E14

8 fiekil 1. Akci er BT de her iki akci erde silindirik bronflektazi alanlar. Olgu 1: 27 yafl nda kad n hasta, hastanemize ba l çocuk hastanesine ilk kez 13 yafl nda öksürük ve balgam yak nmalar yla baflvurmufl. O dönemde gastrointestinal sisteme ait yak nmalar yokmufl. Akci er tomografisinde sa akci er üst lobunda bronflektazi saptanmas üzerine, kistik fibrozis olabilece i düflünülerek yap lan terde klor testi 100 meq/l bulunarak tan konulmufl. O zamandan bu yana izlenen hastan n tedavilere uyumunda halen sorunlar var. Son yap lan solunum fonksiyon testlerinde VC: %70, FEV1: %60, FEF25-75: %40 d r. Tekrarlanan tomografilerinde her iki üst akci er loblar nda bronflektazisi var. Halen ifl yaflam n düzenli bir flekilde sürdürüyor (fiekil 1). Yorum: Hastan n öyküsünde KF hastal n düflündüren üst loblarda bronflektazi bulgusu var. Gastrointestinal yak nmalar olmamas na karfl n, KF yönünden araflt r larak tan konulmufl. Olgu 2: Halen 28 yafl nda olan ve yeni tan konulan kad n hastan n öyküsünde, çocukluk döneminde birkaç kez pnömoni geçirdi i; nefes darl yak nmas nedeniyle 22 yafl nda ast m tan s konuldu u; 25 yafl nda gebe iken çok yo- un öksürük, balgam, hemoptizi nedeniyle de erlendirildi- inde akci erlerinde üst loblarda bronflektazi ve mediastinal lenf bezi büyüklü ü saptand ö renildi. Mediastinoskopiyle al nan lenf nodlar nda spesifik bulgu saptanmam fl. Bronflektazi tan s yla izlenen hasta daha sonra baflvurdu u kliniklerde tüberküloz yönünden birkaç kez araflt r lm fl. Bronflektazisi yayg n oldu u için cerrahi tedavi düflünülmemifl. Sa l k personeli olan hasta, balgam nda sürekli psödomonas üremesinden yola ç karak, kendi araflt rmas yla kistik fibrozis olabilece ini düflünmüfl ve kendi iste iyle yapt rd terde klor ölçümü de eri yüksek bulunmufl. Tan s sonras kendi iste iyle klini imize baflvuran hastan n öyküsünden üç kardeflinin erken bebeklik döneminde öldü ü ö renildi. Hastanemizdeki terde klor ölçümü 82 meq/l olarak bulundu. Balgam nda psödomonas üredi. Solunum fonksiyon testlerinde VK: %92, FEV1: %65, FEF25-75: %30 bulundu. Gastrointestinal yak nmalar ve kilo kayb yoktu. Yüksek çözünürlüklü akci er BT sinde bilateral üst loblarda ve sa orta lobda bronflektazi, sol alt lobda bronfl duvarlar nda kal nlaflma saptand (fiekil 2). Evli, bir çocuk sahibi olan hasta, ifl yaflam - n sürdürmektedir. Yorum: Tekrarlayan alt solunum yolu infeksiyonlar çocuklukta bafllam fl. Her iki akci er üst lobda belirgin olan bronflektazisi, balgam nda psödomonas üremesi, SFT de fiekil 2. ki yönlü akci er grafisinde obstrüktif akci er bulgular ve bronflektazi. Akci er BT de her iki akci erde bronflektazi görünümü. E15

9 fiekil 3. PA-Akci er grafisinde ve akci er BT sinde sa üst zonda belirgin olmak üzere her iki akci erde yayg n, büyük, kistik bronflektazi alanlar (Hasta daha önce sa üst lobektomi geçirmifltir). obstrüktif bulgular KF hastal için tipik bulgular. Üst loblarda bronflektazisi oldu u için tüberküloz yönünden defalarca araflt r lm fl ve birçok klinikte görülmesine karfl n kendi tan s n kendisi 28 yafl nda koymufl. Olgu 3: S k ishalleri nedeniyle 3 yafl nda çölyak hastal - tan s yla izleme al nan hastaya, hastanemizde 5 yafl nda iken KF tan s anne-baba akrabal n n olmas, iki kardeflinin daha önce ishal nedeniyle kaybedilmesi düflünülerek yap lan terde klorun 130 meq/l ölçülmesiyle konuldu. zleminde tekrarlayan akci er infeksiyonlar ve sa akci er üst lobda kistik bronflektazileri geliflti ve 13 yafl nda iken sa akci er üst lobuna yönelik lobektomi yap ld. Di er akci er alanlar nda da daha hafif bronflektazi alanlar olmas na karfl n, klini i bu ameliyat sonras rahatlad, akci er infeksiyonu ataklar azald. zleminde y llar içerisinde di er akci er loblar ndaki bronflektazi alanlar ilerledi (fiekil 3). Balgam nda kronik psödomonas kolonizasyonu devam etti. Defalarca hastaneye yat r larak izlendi. 21 yafl nda vasküliti geliflti. En son solunum fonksiyon testlerinde VK: %27, FEV1: %24, FEF25-75: %21 di. Son y llarda akci er transplantasyonu için olanaklar araflt r ld. Memleketinde akci er infeksiyonuyla yat r ld nda pnömotoraks geliflti i ve kaybedildi- i ö renildi. Yorum: Bebeklik döneminde kronik ishal yak nmas yla izlenen ve çölyak hastal düflünülen hastan n benzer yak nmalar ile bebeklik döneminde kaybedilen kardeflleri var. Malabsorbsiyonu, izleminde sa üst lobda geliflen a r bronflektazisi, psödomonas kolonizasyonu, pnömotoraks geçirmesi ve kronik antijenemi sonucu geliflen vasküliti KF ile uyumlu. Önemli sorunlardan biri de, KF hastal n n hep çocukluk dönemi hastal olarak bilinmesi nedeniyle eriflkin hekimlerin bu konuya ilgilerinin az olmas d r. KF li hastalar da çocukluktan beri ayn ekip taraf ndan izlenmek istemekte; bu hastalar n eriflkin hekimler taraf ndan izlem deneyimleri de az oldu undan, devretmek için onlara ilgili klinik bulmak zor olmaktad r. Dünya üzerinde bugün, geçifl dönemlerinde eriflkin hekimlerin çocuk klini ine gelerek ya da çocuk hekimlerinin eriflkin klini ine giderek hastalar birlikte izlemeleri, ortak toplant lar yap lmas gibi yollar denenmektedir. Öncelikle gö üs hastal klar uzmanlar, dahiliye uzmanlar ve pratisyen hekimler olmak üzere, hastal n çeflitli organlarda görülebilecek bulgular ve komplikasyonlar yla karfl laflabilecek olan gö üs cerrahisi uzmanlar n n, kulak-burun-bo az hastal klar uzmanlar n n, gastroenterologlar ve ürologlar n KF hastal n n bir eriflkin sorunu olabilece ini düflünmeleri ve hastal k bulgular konusunda bilgilenmeleri gerekmektedir. Eriflkin hastalarda da kistik fibrozis hastal n n görülebilece ini düflünmek tan için ilk ad md r. Bronflektazisi olan her hastaya mutlaka çok kolay bir test olan terde klor ölçümü testi yap lmal d r. E16

10 KAYNAKLAR 1. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and it s relation to celiac disease; a clinical and pathologic study. Am J Dis Child 1938;56: Hellerstein H. Cystic fibrosis of the pancreas in an adult. Ohio Med J 1946;42: Yankaskas JR, Fernald GW. Adult social issues. In: Cystic Fibrosis in Adults. Yankaskas JR, Knowles MR, eds. Philadelphia, Lipincot-Raven Pub, 1999: Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest 2000;118: Gan KH, Geus WP, Bakker W et al. Genetic and clinical features of patients with cystic fibrosis diagnosed after the age of 16 years. Thorax 1995;50: Ninkovic M, Milla C, Warwick WJ. Cystic fibrosis: soon to be a geriatric problem. J Cyst Fibrosis 2002;1: Lap-Chee Tsui. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: Choi JY, Muallem D, Kiselyov K et al. Aberrant CFTR-dependent HCO3 transport in mutations associated with cystic fibrosis. Nature 2001;410: Hilman BC. Genetic and immunologic aspects of cystic fibrosis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79: Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Broncoalveoler lavage findings in cystic fibrosis patients with stable, clinically mild lung disease suggest ongoing infection and inflamation. Am J Respir Crit Care Med 1994;150: Bonfield TL, Panuska JR, Konstan MW et al. Inflamatory cytokines in cystic fibrosis lungs. Am J Respir Crit Care Med 1995;152: Konstan MW, Berger M. Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: Onset and etiology. Pediatr Pulmonol 1997; 24: Amstrong DS, Grimwood K, Carzino R et al. Lower respiratory infection and inflamattion in infants with newly diagnosed cystic fibrosis. BMJ 1995;310: Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP, Welsh MJ. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid. Cell 1996;85: Durie PR. The pathophysiology of the pancreatic defect in cystic fibrosis. Acta Paediatr Scand 1989;363: Tanner MS, Taylor CJ. Liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1995;72: Colombo C, Apostolo MG, Ferrari M et al. Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J Pediatr 1994;124: Rosenstein BJ. What is a cystic fibrosis diagnosis? Clin Chest Med 1998;19: Koch C, Hoiby N. Diagnosis and treatment of cystic fibrosis. Respiration 2000;67: Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet 2003;361: Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontopheresis. Pediatrics 1959;23: LeGrys VA. Sweat testing for the diagnosis of cystic fibrosis: Practical considerations. J Pediatr 1996;129: Y lmaz E, Erdem H, Özgüç M et al. Study of 12 mutations in Turkish cystic fibrosis patients. Human Hered 1995;45: Wilson DC, Ellis L, Zielenski J et al. Uncertainity in the diagnosis of cystic fibrosis: possible role of in vivo nasal potential difference measurments. J Pediatr 1998;132: Littlewood JM. Management of malabsorption in cystic fibrosis: influence and recent developments on clinical practice. Postgrad Med 1996;72: S Blau H, Freud E, Mussafi H et al. Uregenital abnormalities in male children with cystic fibrosis. Arch Dis Child 2002;87: Thomas J, Cook DJ, Brooks D. Chest physical therapy management of patients with cystic fibrosis: a meta analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: Rosenstein BJ, Murphy TM. Advences in the science and treatment of cystic fibrosis lung disease. Continuing medical education resource. Duke university medical center & health system. 1998: Shah PL, Scott SF, Fuchs HJ et al. Medium treatment of stable cystic fibrosis with recombinant human DNAse I. Thorax 1995;50: Eng PA, Mortan J, Douglass JA et al. Short term efficacy of ultrasonically nebulized hypertonic saline in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1996;21: Colombo JL. Long-acting bronchodilators in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2003;9: Döring G, Conway SP, Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy againist P. aeruginosa in CF: a European consensus. Eur Respir J 2000;16: Fredericsen B, Koch C, Hoiby N. Changing epidemiology of Pseudomonas aeruginosa infection in Danish CF patients ( ). Pediatr Pulmonol 1999;28: Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: A randomized controlled trial. JAMA 2003;290: Eigen H, Rosenstein BJ, Fitzsimmons S et al. A multicenter study of alternate-day prednisone therapy in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1995;126: Konstan MV, Byard PJ, Hoppel JL et al. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995;332: Aronoff SC, Quinn FJ, Carpenter LS et al. Effects of penthoxyphilline on sputum neutrophil elastase and pulmonary function in patients with cystic fibrosis : preliminary observations. J Pediatr 1994;125: McElvensky NG, Hubbard RC, Birrer P et al. Aeresol alpha-1 antityrpsin treatment in cystic fibrosis. Lancet 1991;337: Knowles MR, Church NL, Waltner WE et al. A pilot study of aerosolizied amiloride for the treatment of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med 1990;322: Knowles MR, Clarke LL, Boucher RC. Activation by extracellular nucleotides of chloride secretion in the epithelia of the patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1991;325: Casovola V, Turner VJ, Guay-Broder C et al. CPX, a selective A1-adenosine receptor antogonist, regulates intracellular ph in cystic fibrosis cells. Am J Physiol 1995;269: Rubenstein RC, Egan ME, Zeitlin PL. In vitro pharmacologic restoration of CFTR-mediated chloride transport with sodium 4-phenylbutyrate in cystic fibrosis epithelial cells containing delta F508-CFTR. J Clin Invest 1997;100: Middleton PG, Chadwick SL, Pollard KA et al. Milrinone induces E17

11 chloride secretion in normal but not CF airway in vivo. Pediatr Pulmonol 1996;13:282A. 44. Browning J, Farley R, Smith S et al. Effect of genistein on chloride secretions in CF tissues in vivo and in vitro. Pediatr Pulmonol 1996;13: 281A. 45. Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y et al. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med 2003;349: Hossenpud JD, Novick RJ, Benneth IE et al. The registry of the international society for heart and lung transplantation: thirteenth offical report J Heart Lung Transplant 1996;15: Wagner JA, Moran ML, Messner AH et al. Safety of delivery of adenoassociated virus mediated gene transfer of CFTR in the maxillary sinus of CF patients with antrostomies. Pediatr Pulmonol 1996; Suppl 13: 276A. 48. Lang AB, Schaad UB, Rüdeberg A et al. Effect of high-affinity anti-pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide antibodies induced by immunization on the rate of Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1995;127: Wilson DC, Pencharz PB. Nutrition and cystic fibrosis. Nutrition 1998;14: MacDonald A. Nutritional management of cystic fibrosis. Arch Dis Child 1996;74: Colombo C, Battezzati PM, Podda M et al. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicentre trial. Hepatology 1996;23: Noble-Jamieson G, Valente J, Barnes ND et al. Liver transplantation for hepatic cirrhosis in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1994;71: E18