Antiepileptik laçlar n Lipit Profili ve Karaci er Enzimleri Üzerine Etkisi

Transkript

1 Araflt rma Makalesi / Research Article 11 DOI: /npa.y5513 The Effects of Antiepileptic Drugs on Lipid Profiles and Liver Enzymes Nermin BÖLÜKBAfiI, Ferda AKAR*, Sinan B R** Pamukkale Üniversitesi T p Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dal, Denizli, Türkiye *Adnan Menderes Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Farmakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dal, Ayd n, Türkiye **Pamukkale Üniversitesi T p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal, Denizli, Türkiye ÖZET Amaç: Antiepileptik ilaçlar n lipit profilini ve karaci er enzimlerini etkiledikleri gösterilmifltir. Ancak bu yay nlar enzim inhibisyonu veya indüksiyonu yapan eski antiepileptiklerle yap lm fl çal flmalard r. Yeni nesil antiepileptik ilaçlarla bu konularda yap lan çal flmalar s n rl say dad r. Oysa son y llarda yan etkilerinin ve ilaç etkileflimlerinin daha az olmas sebebiyle tercih edilen yeni nesil antiepileptikleri kullanan hasta say s giderek artmaktad r. Bu çal flmada eski (karbamazepin ve valproik asit) ve yeni nesil antiepileptiklerin (okskarbazepin, levetirasetam, topiramat) lipit profiline ve karaci er enzimlerine etkilerinin de erlendirilmesi amaçlanm flt r. Yöntemler: Parsiyel epilepsi tan s yla izlenen, en az 1 y ld r tek tip antiepileptik ilaç kullanan (karbamazepin (n=15), valproik asit (n=15), topiramat (n=9), levetirasetam (n=9) ve okskarbazepin (n=15)) toplam 63 epileptik hasta çal flmaya al nm fl, sa l kl kontrol grubu (n=15) ve epileptik kontrol grubu (n=15) oluflturulmufltur. Bulgular: Sa l kl ve epileptik kontrol gruplar karfl laflt r ld nda epileptik kontrol grubunda trigliserit, VLDL yüksek, AST (p<0.05) düflük oldu u saptanm flt r. Sa l kl kontrol grubuyla karfl laflt r ld nda; karbamazepin grubunda TC (total kolesterol) ve TC-HDL yüksek (p<0.05), valproik asit grubunda AST ve ALT düflük (p<0.05), okskarbazepin grubunda TC yüksek (p<0.05), levetirasetam grubunda TC ve TC-HDL yüksek, topiramat grubunda AST düflük (p<0.005) oldu u belirlenmifltir. Epileptik kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda karbamazepin grubunda HDL yüksek (p<0.05), okskarbazepin grubunda HDL ve AST yüksek (p<0.05), topiramat grubunda trigliserit düflük, HDL yüksek (p<0.05) oldu u, valproik asit ve levetirasetam gruplar nda ise istatistiksel olarak anlaml fark olmad tespit edilmifltir. Sonuç: Çal flmam zda elde etti imiz bulgulara göre yeni nesil antiepileptikler genel olarak; karaci er enzimleri üzerinde olumsuz etkiye sahip de ilken, topiramat lipit profili üzerinde ateroskleroza karfl koruyucu etkiler göstermekte ve literatürde koroner kalp hastalar nda tercih edilebilece ini gösteren bulgular desteklemektedir. (Nöropsikiyatri Arflivi 2011; 48: 11-6) Anahtar kelimeler: Antiepileptik, lipit, karaci er enzimleri ABSTRACT Objective: The effects of antiepileptic drugs on lipid profiles and liver enzymes have been well verified in studies that were, however, performed on old antiepileptic drugs, which were enzyme inhibitors and inductors. There are very limited studies of new antiepileptic drug to this date. In this study, antiepileptics such as valproic acid and carbamazepine were compared with the new ones, e.g. oxcarbazepine, levetiracetam and topiramate for the effects on lipid profiles and liver enzymes. Methods: In this study, we recruited a total of 63 patients with partial epilepsy who were on monotherapy for at least one year and divided them into different drug groups-carbamazepine (n=15), valporic acid (n=15), oxcarbazepine (n=9), levetirasetam (n=9), and topiramate (n=9). Two control groups, healthy control (n=15) and epileptic control (n=15), were constituted. Results: The results of healthy controls and epileptic controls were compared. Serum triglyceride and VLDL levels were high, levels of AST were low (p<0.05) in the epileptic controls. Carbamazepin group had higher total cholesterol (TC) and TC-HDL (p<0.05), valproic acid group had lower AST and ALT levels (p<0.05), oxcarbazepine group had higher TC, levetiracetam group had higher TC and TC-HDL (p<0.05), and the topiramate group had lower levels of AST (p<0.05) in comparison with the healthy controls. The topiramate group had lower triglyceride and higher HDL levels (p<0.05) than the epileptic controls. Conclusion: The results of our study suggest that the new antiepileptic drugs have no negative effects on liver enzymes and that topiramate has protective effects on lipid profile against atherosclerosis and, support the literature-reported findings demonstrating that topiramate may be a drug of choice in cases of patients with coronary disease. () Key words: Antiepileptic, lipid, liver enzymes Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Nermin Bölükbafl, Pamukkale Üniversitesi T p Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dal, Denizli, Türkiye Gsm: E-posta: nerminbolukbasi@yahoo.com Gelifl tarihi/received: Kabul tarihi/accepted: Nöropsikiyatri Arflivi Dergisi, Galenos Yay nevi taraf ndan bas lm flt r. / Archives of Neuropsychiatry, published by Galenos Publishing.

2 12 Nöropsikiyatri Arflivi 2011; 48: 11-6 Girifl Epilepsi, de iflik nedenlerle beyindeki nöronal hücrelerin anormal elektriksel boflal m yla ortaya ç kan, epizodik serebral ifllev bozuklu udur. Toplumda %1-3 oran nda görülür (1-5). Dünyada yaklafl k 42 milyon insan bu bozukluktan etkilenmektedir (6). Epilepsi tedavisinde karbamazepin 1959 ve valproat 1969 dan beri kullan lmaktad r. Okskarbazepin, levetirasetam ve topiramat ise 1990 dan sonra piyasaya ç km flt r ve genellikle yeni antiepileptik ilaçlar olarak an l rlar (7-9). Antiepileptik ilaçlar n lipit ve lipoprotein metabolizmas n etkileyebilece ini gösteren çal flmalar mevcuttur. Antiepileptik ilaç kullananlarda total kolesterol (TC), düflük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL) ve trigliserit düzeylerinin yükseldi i (10-12), karbamazepin gibi enzim indükleyici antiepileptik ilaçlarla bu riskin daha da artt bildirilmifltir (11-14). Serum yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL) düzeylerinde ise art fl oldu unu gösteren çal flmalar (15,16) yan nda azalma oldu unu gösteren çal flmalar da (13) mevcuttur. Yap lan çal flmalar n daha çok enzim indüksiyonu veya inhibisyonu yapan eski antiepileptiklerle oldu u dikkati çekmektedir. Yeni antiepileptiklerin kan lipit profili ve karaci er enzimlerine etkisini gösteren araflt rmalar ise oldukça s n rl say dad r; oysa son y llarda yan etkilerinin ve ilaç etkileflimlerinin daha az olmas sebebiyle tercih edilen yeni nesil antiepileptikleri kullanan hasta say s giderek artmaktad r. Bu çal flmada uzun süreli antiepileptik kullanan hastalarda eski (karbamazepin, valproik asit) ve yeni (okskarbazepin, levetirasetam, topiramat) nesil antiepileptik ilaçlar n kan lipit profili ve karaci er enzimlerine etkisinin araflt r lmas ve bu aç lardan karfl laflt r lmas amaçlanm flt r. Epileptik hastalar n tedaviden maksimum fayda sa lamalar ve tedaviden do acak komplikasyonlar n önlenmesi için belirli aral klarla serum biyokimyas incelemeleri yap lmal d r. Yöntemler Parsiyel epilepsi tan s yla izlenen, en az 1 y ld r tek tip antiepileptik ilaç kullanan, kan tiroid hormon düzeyini ve lipit profilini etkileyecek hastal olmayan, antiepileptik d fl nda düzenli olarak baflka bir ilaç kullanmayan ve en az bir ayd r epileptik nöbet geçirmemifl olan yafl aral ndaki toplam 63 hasta (karbamazepin (n=15), valproik asit (n=15), topiramat (n=9), levetirasetam (n=9) ve okskarbazepin (n=15)) çal flmaya al nm flt r. Gebelik ve emzirme dönemlerinde bulunan kad nlar çal flmaya dahil edilmemifltir. Çal flmada ayr ca hasta grubu ile benzer yafl ve cinsiyet özellikleri tafl yan 15 kiflilik sa l kl kontrol grubu ile parsiyel epilepsi tan s yeni konmufl ve henüz ilaç kullanmaya bafllamam fl 15 kiflilik epileptik kontrol grubu olmak üzere 2 farkl kontrol grubu oluflturulmufltur. Çal flmaya bafllanmadan önce Pamukkale Üniversitesi nsan Etik Kurulu ndan 09/05/2008 tarih ve B PAÜ /1967 say ile etik kurul onay ve çal flmaya kat lan tüm gönüllülerden olur formu al nm flt r. Çal flmada vakalar yafl, cinsiyet, ne kadar süredir epilepsi hastas oldu u, kulland ilaç, ilaç kulland süre, son alt ayda geçirdi i nöbet say s bak m ndan incelenmifltir. Kan örnekleri bireylerden sabah saatleri aras nda, 8-12 saatlik açl ktan sonra oturur pozisyonda antikoagülan içermeyen tüplere al nd. Kanlar p ht laflma için 20 dk bekletildikten sonra, 1500 rpm de 15 dakika santrifüj edilerek serumlar ayr ld. Ayr lan serumlarda ALT, AST, trigliserit, total kolesterol, HDL ölçüldü. Ölçümler Architect ci 8200 (Abbott Lab, USA) otoanalizöründe yap ld. ALT, AST, total kolesterol ve trigliserit enzimatik, HDL direkt yöntemle fotometrik olarak ölçüldü. LDL düzeyi Friedwald formülü (LDL=Total kolesterol- (HDL + VLDL)], VLDL düzeyleri ise (VLDL=Trigliserit/5) formülü kullan larak hesapland. Ölçümler Pamukkale Üniversitesi T p Fakültesi Biyokimya Anabilim Dal Laboratuvar nda yap lm flt r. Ölçülen parametrelerin normal kan de er aral klar ; trigliserit (0-150 mg/dl), total kolesterol (0-200 mg/dl), LDL kolesterol ( mg/dl), HDL kolesterol (40-75 mg/dl) VLDL kolesterol (7-47 mg/dl), AST (5-35 IU/L), ALT (10-50 IU/L) olarak kabul edilmifl ve bunlar n yan s ra ateroskleroz için trigliserit kadar iyi bir belirteç olarak önerilen total ve HDL kolesterol aras ndaki fark olarak tan mlanabilen (TC-HDL) non-hdl kolesterol de erleri de de erlendirmeye al nm flt r. statistiksel De erlendirme Elde edilen veriler elektronik ortama aktar larak SPSS 12.0 istatistik paket program nda analiz edilmifltir. laç gruplar ndaki tetkik sonuçlar kontrol gruplar ile One-way ANOVA, ikili de iflkenler için independent-samples t-test metodlar kullan larak istatistiksel yönden de erlendirilmifltir. statistiksel olarak p<0.05 olan de erler anlaml kabul edilmifltir. De erlendirmede ortalama de er±standart sapma kullan lm flt r. Sonuçlar Sa l kl kontrol ve epileptik kontrol gruplar karfl laflt r ld - nda epileptik kontrol grubunda trigliserit, VLDL de erlerinin yüksek (p<0.05), AST (p<0.05) de erlerinin düflük oldu u tespit edilmifltir. Sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Tablo 1 de gösterilmifltir. Karbamazepin kullanan hastalar sa l kl kontrol grubuyla karfl laflt r ld nda TC ve TC-HDL de erlerinin yüksek (p<0.05), epileptik kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda ise HDL Tablo 1. Sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt rmas Parametreler Sa l kl kontrol Epileptik kontrol grubu grubu Hasta say s Yafl 31.6± ±9.62 Cinsiyet (E/K) (%) 53.3/ /53.3 Trigliserit 94.06± ±105.32* Total kolesterol 156± ±41.31 HDL kolesterol 48.13± ±10.46 LDL kolesterol 95.20± ±35.95 VLDL kolesterol 18.93± ±16.42* TC-HDL (non HDL kolesterol) ± ±38.42 AST 19.06± ±5.78* ALT 21.40± ±5.79

3 Nöropsikiyatri Arflivi 2011; 48: de erlerinin yüksek (p<0.05) oldu u tespit edilmifltir. Karbamazepin ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Tablo 2 de gösterilmifltir. Valproik asit kullanan hastalar sa l kl kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda AST ve ALT de erlerinin düflük (p<0.05) oldu u, epileptik kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda ise istatistiksel olarak anlaml fark olmad tespit edilmifltir. Valproik asit ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Tablo 3 te gösterilmifltir. Okskarbazepin kullanan hastalar sa l kl kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda TC yüksek (p<0.05), epileptik kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda ise HDL ve AST yüksek (p<0.05) oldu u tespit edilmifltir. Okskarbazepin ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Tablo 4 te gösterilmifltir. Levetirasetam kullanan hastalar sa l kl kontrol grubuyla karfl laflt r ld nda TC ve TC-HDL yüksek (p<0.05) oldu u tespit edilmifltir. Epileptik kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda ise aradaki fark n istatistiksel olarak anlaml olmad belirlenmifltir. Levetirasetam ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Tablo 5 te gösterilmifltir. Tablo 2. Karbamazepin ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Parametreler Karbamazepin Sa l kl Epileptik Hasta say s Yafl 31.06± ± ±9.62 Cinsiyet (E/K) (%) 53.3/ / /53.3 Trigliserit ± ± ± Total kolesterol ± ±18.89* ±41.31 HDL kolesterol 55.86± ± ±10.46* LDL kolesterol ± ± ±35.95 VLDL kolesterol 22.13± ± ±16.42 TC-HDL kolesterol ± ±20.37* ±38.42 AST 15.80± ± ±5.78 ALT 15.13± ± ±5.79 Topiramat kullanan hastalar sa l kl kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda AST düflük (p<0.005), epileptik kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda ise trigliserit düflük (p<0.05), HDL yüksek (p<0.05) oldu u tespit edilmifltir. Topiramat ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Tablo 6 da gösterilmifltir. Tart flma Antiepileptik ilaçlar n lipit metabolizmas ve karaci er enzimleri üzerine etkileri konunun daha anlafl l r olmas aç s ndan ayr ayr tart fl lm flt r. Antiepileptik laçlar n Lipit Metabolizmas na Etkileri Sa l kl kontrol grubunun tüm lipit parametreleri normal aral kta iken, epileptik kontrol grubunda trigliserit, VLDL yüksekli i (p<0.05) tespit edilmifltir. Bu durum, antiepileptik ilaçlar n muhtemel yan etkileri d fl nda bile, epileptik hastalar n lipit profil bozukluklar na meyilli olduklar n göstermektedir. Bu sonucu yaratan nedenlerin neler oldu unun ortaya ç kar lmas n n farkl bir araflt rma konusu oldu unu düflünmekteyiz. Tablo 4. Okskarbazepin ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt - r lmas Parametreler Okskarbazepin Sa l kl Epileptik Hasta say s Yafl 32.00± ± ±9.62 Cinsiyet (E/K) (%) 46.7/ / /53.3 Trigliserit ± ± ± Total kolesterol ± ±18.89* ±41.31 HDL kolesterol 53.13± ± ±10.46* LDL kolesterol 99.46± ± ±35.95 VLDL kolesterol 23.86± ± ±16.42 TC-HDL kolesterol ± ± ±38.42 AST 17.26± ± ±5.78* ALT 19.80± ± ±5.79 Tablo 3. Valproik asit ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Parametreler Valproik Sa l kl Epileptik asit Hasta say s Yafl 27.53± ± ±9.62 Cinsiyet (E/K) (%) 46.7/ / /53.3 Trigliserit ± ± ± Total kolesterol ± ± ±41.31 HDL kolesterol 45.86± ± ±10.46 LDL kolesterol 91.73± ± ±35.95 VLDL kolesterol 21.80± ± ±16.42 TC-HDL kolesterol 113.5± ± ±38.42 AST 14.66± ±7.25* 15±5.78 ALT 11.80± ±13.60* 14.80±5.79 Tablo 5. Levetirasetam ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Parametreler Levetirasetam Sa l kl Epileptik Hasta say s Yafl (±9.28) 31.6± ±9.62 Cinsiyet (E/K) (%) 22.2/ / /53.3 Trigliserit ± ± ± Total kolesterol ± ±18.89* ±41.31 HDL kolesterol 49.22± ± ±10.46 LDL kolesterol ± ± ±35.95 VLDL kolesterol 24.44± ± ±16.42 TC-HDL kolesterol ± ±20.37* ±38.42 AST 14.22± ± ±5.78 ALT 12.55± ± ±5.79

4 14 Nöropsikiyatri Arflivi 2011; 48: 11-6 Antiepileptiklerin lipit ve lipoprotein metabolizmas nda de ifliklik yapt klar bilinmekte (17,18) ve bu risk enzim indüksiyonu yapan karbamazepin gibi antiepileptiklerle artmaktad r (13,16,17). Karbamazepinin kronik tedavide karaci er sitokrom P-450 enzimlerinin kullan m nda kolesterolle yar flarak safra asidinde kolesterolün transformasyonunda azalmaya yol açt, bu yolla total serum kolesterol seviyelerini yükseltebilece i bildirilmifltir (19). Çal flmam zda karbamazepin grubunda TC ve TC-HDL seviyesinin sa l kl kontrol grubuna, HDL kolesterol düzeyinin ise epileptik kontrol grubuna göre anlaml derecede yüksek (p<0.05) oldu u belirlenmifltir. Di er lipit parametrelerinde ise gruplar aras nda anlaml bir fark tespit edilmemifltir. Benzer flekilde karbamazepin kullanan hastalarda özellikle TC, LDL ve HDL yüksekli i bildirilmifltir (17,18,20-22). Karbamazepin tedavisine baflland ktan 3 ay sonra TC ve LDL düzeylerinde anlaml (p<0.001) yükselme oldu u ayr ca TC/HDL ve LDL/HDL düzeylerindeki art fllar n da (p<0.05) anlaml oldu unu, yine 3. ayda VLDL düzeyinin artt n ve HDL düzeyinde art fl olmad n (23-26) bildiren çal flmalar mevcuttur. Pylvanen ve ark. (2003) karbamazepin kullanan hastalarda total kolesterolde art fl görülmekle birlikte HDL ve trigliserit düzeylerinin normal s n rlarda oldu unu bildirmifllerdir. Bu çal flmalar n aksine karbamazepin kullanan hastalarda HDL oran n n sa l kl kontrol grubuna göre anlaml düflük oldu unu vurgularken VLDL ve trigliserit oranlar n n ise anlaml yüksek oldu unu ve bu durumun ateroskleroz aç s ndan bir risk faktörü oldu unu belirten (27) ya da karbamazepin grubunda TC, trigliserit, LDL, HDL, AST ve ALT düzeylerinde anlaml de ifliklik saptamad klar n bildiren (28) çal flmalar da mevcuttur. Karbamazepin kullanan hastalarda saptad m z TC ve TC-HDL yüksekli ini destekler flekilde literatürde de belirtilen TC ve TC/HDL oran n n yüksekli i koroner kalp hastal klar ve ateroskleroz için bir risk faktörü olabilir (20,21,25,27,29). Antiepileptik tedavi süresince lipit profili izlenmeli ve muhtemelen karbamazepin alan hastalar için düflük kolesterollü bir diyet reçete edilmelidir (18). Valproik asit kullanan hasta grubunda sa l kl ve epileptik kontrol gruplar na göre lipit profilinde anlaml bir de ifliklik saptanmam flt r. Valproik asit bir enzim inhibitörü antiepileptik ilaçt r ve lipit profiline çok az etki etti i (22) ya da çal flmam za Tablo 6. Topiramat ile sa l kl ve epileptik kontrol gruplar n n karfl laflt r lmas Parametreler Topiramat Sa l kl Epileptik Hasta say s Yafl (±9.28) 31.6± ±9.62 Cinsiyet (E/K) (%) 22.2/ /46.7* 46.7/53.3* Trigliserit ± ± ±105.32* Total kolesterol ± ± ±41.31 HDL kolesterol 49.22± ± ±10.46* LDL kolesterol ± ± ±35.95 VLDL kolesterol 24.44± ± ±16.42 TC-HDL kolesterol ± ± ±38.42 AST 14.22± ±7.25** 15±5.78 ALT 12.55± ± ±5.79, **p<0.005 benzer flekilde etkisinin olmad (19,25,26,28,30) bildirilmifltir. Bu durum valproik asidin enzim indüksiyonu yapmamas ile iliflkili olabilir. Aygül ve ark. (2004) çal flmalar nda valproat kullanan hastalarda sa l kl kontrol grubuna göre anlaml HDL düflüklü ü saptad klar n ve bunun vasküler hastal k riskini art rd n bildirmifllerdir. Eiris ve ark. (1995) ise valproik asit kullanan hastalarda total kolesterol, LDL, TC/HDL, LDL/HDL düzeylerinde sa l kl kontrol grubuna göre anlaml düflme saptad klar n belirtmifllerdir. Çal flmada okskarbazepin kullanan hastalar n karbamazepin grubuna benzer flekilde TC seviyesinin yüksekli inin sa l kl kontrol grubuna, HDL kolesterol düzeyinin yüksekli inin ise epileptik kontrol grubuna göre anlaml (p<0.05) oldu u belirlenmifltir. Di er lipit parametrelerinde ise gruplar aras nda anlaml bir fark tespit edilmemifltir. Okskarbazepin karbamazepinin ketotürevi olup karbamazepinin aksine karaci erde oksidatif transformasyona u ramad ve mikrozomal oksidazlar indüklemedi i belirtilmiflse de (6) okskarbazepin için tespit edilen bu bulgular karbamazepin bulgular na benzemektedir. Çal flmam z n aksine Pylvanen ve ark. (2003) okskarbazepinin serum lipit parametreleri üzerine etkisinin olmad n ve serum lipitlerinde art fl gözlenmedi ini bildirmifller ve bunu okskarbazepinin P450 enzimleri üzerinde güçlü indüktör etkisi olmamas na ba lam fllard r. Çal flmada levetirasetam kullanan hastalar n TC ve TC-HDL seviyelerindeki yüksekli in sadece sa l kl kontrol grubuna göre anlaml oldu u (p<0.05) di er lipit parametrelerinde ise istatistiksel olarak anlaml fark olmad tespit edilmifltir. Bu levetirasetam n ana metabolik yolunun hepatik sitokrom enzim sistemine ba l olmamas, hepatik enzimler üzerine inhibisyon veya indüksiyon yapmamas yan nda büyük bir k sm n n (%66) metabolize olmadan idrarla at lmas (31-34) ile iliflkili olabilir. Yeni antiepileptiklerin yan etkilerinin ve ilaç etkileflimlerinin az ya da hiç olmad vurgulansa da levetirasetam monoterapisinin lipit profiline etkileri ile ilgili çal flmaya rastlanmam flt r, ancak karbamazepin veya fenitoin kullanan ve lipit de erleri yüksek olan hastalar n ilaçlar n n levetirasetam veya lamotrigin ile de ifltirildi inde 6 hafta sonra lipit profilinin düzeldi i, total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserit de erlerinde bafllang ca göre düflme görüldü ü ve bu hastalar n kardiyovasküler ve serebral riskinin azald bildirilmifltir (35). Çal flmada topiramat kullanan hastalar epileptik kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda trigliserit de erlerinin düflük, HDL de erlerinin ise yüksek oldu u ve istatistiksel olarak fark n anlaml oldu u (p<0.05), di er lipit parametrelerinde ise anlaml bir fark olmad tespit edilmifltir. Topiramat n serum lipitlerini etkilemedi i, kardiyovasküler hastal k riski yüksek olan hastalarda kullan m n n güvenilir oldu unun vurguland çal flma (36) ile benzer flekilde bizim bulgular m z da topiramat n lipit profilini olumlu etkiledi i ve kalp hastalar nda güvenle kullan labilece ini destekler niteliktedir. Ancak ratlarda yap lan bir çal flmada aksine topiramat n plazma trigliserit düzeylerini belirgin olarak azaltmad belirtilmifltir (37). Antiepileptik laçlar n Karaci er Enzimleri Üzerine Etkileri Çal flmada, sa l kl ve epileptik kontrol gruplar nda AST ve ALT de erleri normal de er aral nda yer almakla beraber epileptik kontrol grubunda AST de erlerinin daha düflük seviyelerde oldu u ve bu bulgunun klinik olarak anlaml oldu u (p<0.05) tespit edilmifltir.

5 Nöropsikiyatri Arflivi 2011; 48: Karbamazepin kullanan hastalarda AST ve ALT de erleri normal de er aral nda bulunmufl ve kontrol gruplar ile anlaml fark saptanmam flt r. Karaci er enzimleri ALT ve AST hepatosellüler hasar n göstergeleri olarak bilinir. Karaci er hastal klar nda bu enzimlerin yükselmesine ra men, bu yükseklik karaci er patolojisi olmadan enzim indüksiyonuna sekonder de olabilir. Karbamazepin güçlü bir enzim indükleyicidir. Enzim indükleyicilerle birkaç hafta ya da bir ayl k tedavi ALT, AST, ALP ve GGT de hafif bir yükselmeye yol açar (iki kat ndan daha az) (38). Çal flmam za benzer flekilde karbamazepin kullanan hastalarda AST ve ALT düzeylerinde anlaml de ifliklik olmad n (22,28), karbamazepin tedavisi alan hastalar n %25-61 inde karaci er enzimlerinde asemptomatik ve geçici bir yükselme görülebilece ini (38) ve karbamazepinin karaci er üzerinde toksisiteye yol açabilece ini belirten çal flmalar da (39) mevcuttur. Valproik asit kullanan hastalarda AST ve ALT de erleri normal de er aral nda olmakla beraber sa l kl kontrol grubuna göre daha düflük (p<0.05) oldu u, epilepsi kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda ise anlaml fark olmad tespit edilmifltir. AST ve ALT de erlerinin düflük olmas valproik asidin enzim inhibisyonu yap c etkisi ile iliflkili olabilir. Bulgular m z n aksine valproik asidin karaci er aminotransferazlar nda %10-15 oran nda geçici bir yükselmeye yol açt gösterilirken literatürde bu de iflikliklerin valproat n en yayg n etkileri oldu u bildirilmektedir (22,38). Antiepileptik ilaç tedavisinin karaci er hasar na yol açabilece i eski ilaçlardan valproat ve yenilerden felbamat n fulminan karaci er yetmezli i yapabilece i bildirilmifltir (39). Sönmez ve ark. (2006) ise valproat kullananlarda AST ve ALT düzeylerinde anlaml de ifliklik olmad n belirtmifllerdir. Okskarbazepin kullanan hasta grubunda AST de erleri normal de er aral nda olmakla birlikte epileptik kontrol grubuna göre daha yüksek (p<0.05) oldu u belirlenmifltir. Okskarbazepinin metabolizasyonu karbamazepinden farkl oldu u için enzim indüksiyonu yapmayaca bildirilse de (40) yüksek dozda verildi inde hepatik P450 enzim sistemini indükleyebilece i vurgulanm flt r (19). CYP3A4 ve CYP3A5 enzimleri üzerinde indüksiyon ve CYP2C19 üzerine zay f inhibisyon yapabilir (41). Okskarbazepin kullanan hastalarda karaci er enzimlerinde bozukluk görülmedi i (42), okskarbazepinin hepatotoksik olmad fakat karaci er enzimlerinde hafif bir yükselmeye yol açabilece i vurgulanm flt r (38), ancak bu bozukluk %2 nin alt ndad r (43,44). Levetirasetam kullanan hasta grubunda yine ALT ve AST düzeylerinin normal s n rlarda oldu u ve kontrol gruplar ile karfl laflt r ld nda anlaml bir fark olmad tespit edilmifltir. Bunun nedeni levetirasetam n karaci erde metabolizasyonunun çok az olmas olabilir. Levetirasetam n yaklafl k %34 ünün metabolize oldu u ve %66 s n n idrarla metabolize olmadan at ld, metabolizasyonunun ise hepatik de il kanda hidroliz yolu ile gerçekleflti i bilinmektedir (34,45). Epilepsi nedeniyle levetirasetam tedavisi alan hastalarda hepatik enzimlerde %7.7 lik bir art fl oldu u bildirilmifl (46) olsa da klinik çal flmalarda levetirasetam n önemli derecede hepatotoksisiteye yol açt na dair bir bildirim yoktur. Levetirasetam ve karbamazepin kombinasyonu kullanan bir vakada fulminan ölümcül karaci er yetmezli i geliflti ini bildirilmifl ancak otopsi bulgular, tamamlanm fl hepatik nekroz gösterse de, ölüme yol açan temel nedenin ne oldu u belirlenememifltir (47). Topiramat kullanan hastalarda AST de erleri normal de er aral nda olmakla beraber sa l kl kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda daha düflük oldu u (p<0.005) tespit edilmifltir. Topiramat, bir monosakkarid türevidir ve karaci er üzerinde bildirilmifl herhangi bir toksik etkisi yoktur. Karaci er sitokrom P450 enzimlerinden CYP2C19 üzerine zay f inhibitör etkisi vard r (48). Topiramat, çocuklarda s k kullan l r. Antiepileptik tedavi alt nda olup yafllar 12 ay-16 yafl aras nda de iflen 277 çocuktan hiçbirinde karaci er enzim yükselmesi gözlenmedi i, bu vakalarda topiramat n esas ilaca ek olarak verildi i, ancak topiramat monoterapisine geçildikten sonra da hiç karaci er toksisitesi gözlenmedi i belirtilmifltir (49). Ahmed ve Siddiqi (2006) ise topiramat n zay f enzim indüksiyonu yap c etkisi oldu unu, ilk bir ay içinde ALT, AST de hafif bir yükselme (2 kat ndan az) olabilece ini vurgulam fllard r. Bjoro ve ark. (1998) topiramat n bazen doz art m sonras bazen de karbamazepin ile kombine edildi inde hepatotoksisiteye yol açabilece ini, özellikle doz art r m sonras topiramat tedavilerinde karaci er ifllevlerinin izlenmesini gerekti ini vurgulamaktad r. Sankar ve ark (2009) topiramat n etkinli i ve tolerabilitesi üzerine çok merkezli olarak yürüttükleri çal flmalar nda topiramat n karaci er enzimlerinde de ifliklik yapmad n belirtmifllerdir. Literatürde gözden geçirilen çal flmalar büyük ölçüde sa l kl kontrol gruplar ile karfl laflt rmal çal flmalard r. Oysaki antiepileptik ilaçlar n etki ya da etkileflimlerinin gösterilmeye çal fl ld çal flmalarda epilepsi kontrol grubunun bulundurulmas epilepsinin katk s n bertaraf etmek için uygun olacakt r. Nitekim sa l kl kontrol grubu ile gözlenen birçok fark epilepsi kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda istatistiksel olarak anlaml bulunmam flt r. Belki de antiepileptiklere atfedilen etkilerin bir k sm epilepsinin kendisi ile iliflkili durumlardan kaynaklanmaktad r. Antiepileptik ilaç kullanan hastalarda lipit profilinin aral kl olarak kontrolü uygundur. Özellikle enzim indüksiyonu yapan karbamazepin kullanan hastalarda gözlenen total kolesterol yüksekli i, yeni antiepileptiklerden olan okskarbazepin ve levetirasetam gruplar nda da izlenmektedir. Her ne kadar bulgular m z sa l kl kontrol grubu ile karfl laflt r ld nda anlaml olsa da; epileptiklerde gözlenen trigliserit yüksekli i de göz önünde bulunduruldu unda, hiperlipidemi ve aterosklerotik hastal klar aç s ndan ilaç kullanan ve kullanmayan tüm epileptik hastalar n düzenli kontrolü uygundur. Hatta, ateroskleroz aç s ndan de erlendirildi inde özellikle topiramat n hastalar lehine düzelme sa lad dikkati çekmektedir. Bu sebeple, ateroskleroz aç s ndan riskli olanlarda topiramat kullan m tercih edilmelidir. Bu çal flmada elde edilen bulgulara göre yeni nesil antiepileptikler genel olarak karaci er enzimleri üzerinde olumsuz etkiye sahip de ilken, bu gruptaki ilaçlardan topiramat lipit profili üzerinde ateroskleroza karfl koruyucu etkiler göstermekte ve literatürde koroner kalp hastalar nda tercih edilebilece ini gösteren bulgular desteklemektedir. Gözlenen baz patolojik bulgular, epileptik kontrol grubu ile k yasland nda, istatistiki aç dan önem arz etmemifltir. Bu durum, literatürde s kça bildirilen ve antiepileptiklere atfedilen bozukluklar n ilaçlara de il, epilepsinin kendisinin yaratt ve henüz nedenlerini bilmedi imiz etmenlere ba lanabilece ini düflündürmektedir.

6 16 Nöropsikiyatri Arflivi 2011; 48: 11-6 Kaynaklar 1. Hauser WA, Annegers JF, Rocca WA. Rocca Descriptive epidemiology of epilepsy: Contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clinic Proceedings 1996; 71: [Abstract] 2. Karaagac N, Yeni S, Senocak M et al. Prevalence of epilepsy in Silivri, a rural area of Turkey. Epilepsia 1999; 40: [Abstract] 3. Aydin A, Ergor A, Ergor G, et al. The prevalence of epilepsy amongst school children in Izmir, Turkey. Seizure 2002; 11: [Abstract] / [PDF] 4. Serdaroglu A, Ozkan S, Ayd n K et al. Prevalence of epilepsy in Turkish children between the ages of 0 and 16 years. J Child Neurol 2004; 19:271-4.[Abstract] / [PDF] 5. Calisir N, Bora I, Irgil E et al. Prevalence of epilepsy in Bursa city center, an urban area of Turkey. Epilepsia 2006; 47: [Abstract] / [Full Text] / [PDF] 6. Depondt C. The potential of pharmacogenetics in the treatment of epilepsy. European Journal of Paediatric Neurology 2006; 10: Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology USA; Mc Graw Hill; 2001; s Alsaadi TM, Thieman C. Levetirasetam monotherapy for newly diagnosed epilepsy patients. Seizure 2003; 12: [Abstract] / [Full Text] / [PDF] 9. Schmidt B. Clinical Development of Antiepileptic Drugs in Adults New Antiepileptic Drugs: Discovery, Development, and Update. Neurotherapeutics, 2007; 4: Calandre EP, Lopez RC, Blazquez A et al. Serum lipits, lipoproteins and apolipoproteins A and B in epileptic patients treated with valproic acid, carbamazepine or phenobarbital. Acta Neurol Scand 1991; 83: [Abstract] / [PDF] 11. Franzoni E, Govoni M, D'Addato S et al. Total cholesterol, highdensity lipoprotein cholesterol, and triglycerides in children receiving antiepileptic drugs. Epilepsia 1992; 33: [Abstract] / [PDF] 12. Isojarvi JI, Pakarinen AJ, Rautio A et al. Liver enzyme induction and serum lipit levels after replacement of carbamazepine with oxcarbazepine Epilepsia 1994; 35: [Abstract] / [PDF] 13. Hamed SA, Hamed EA, Kandil MR et al. Serum thyroid hormone balance and lipit profile in patients with epilepsy. Epilepsy Res 2005; 66: Attilakos A, Garoufi A, Voudris K et al. Thyroid dysfunction associated with increased low-density lipoprotein cholesterol in epileptic children treated with carbamazepine monotherapy: A causal relationship? European Journal of Paediatric Neurology 2007; 11: Verrotti A, Domizio S, Angelozzi B et al. Changes in serum lipits and lipoproteins in epileptic children treated with anticonvulsants. Journal of the Paediatrics and Child Health, 1997; 33: [Abstract] / [PDF] 16. Y lmaz E, Doflan Y, Gürgöze MK et al. Serum lipit changes during anticonvulsive treatment serum lipits in epileptic children. Acta Neurol Belg 2001; 101: [Abstract] / [PDF] 17. Calandre EP, Lopez RC, Cano MD et al. Serum lipits, lipoproteins and apolipoproteins in adult epileptics treated with carbamazepine, valproic acid or phenytoin. Rev Neurol 1998; 27: [Abstract] 18. Nikolaos T, Stylianos G, Chryssoula N et al. The effect of long-term antiepileptic treatment on serum cholesterol (TC, HDL, LDL) and triglyceride levels in adult epileptic patients on monotherapy. Medical Science Monitor. Internat onal Medical Journal for Experimental and Clinical Research 2004; 10:50-2. [Abstract] 19. Isojarvi JIT, Tucca J, Pakarinen AJ et al. Tiroid function in men taking carbamazepine, oxcarbazepine or valproat for epilepsy. Epilepsia, 2001; 42: Eiris JM, Lojo S, Del Rio MC et al. Effects of long-term treatment with antiepileptic drugs on serum lipit levels in children with epilepsy. Neurology 1995; 45: [Abstract] 21. Eiris J, Novo-Rodrigues I, Del Rio M et al. The effects on lipit and apolipoprotein serum levels of long-term carbamazepine, valproic asid and phenobarbital therapy in children with epilepsy. Epilepsy Res 2000; 41: Voudris KA, Attilakos A, Katsarou E et al. Early and persistent increase in serum lipoprotein (a) concentration in epileptic children treated with carbamazepine and sodium valproate monotherapy. Epilepsy Res 2006; 70: Mahmoudian T, Iranpour R, Messri N. Serum lipit levels during carbamazepine therapy in epileptic children. Epilepsy & Behavior 2005; 6: Aggarwal A, Singh V, Batra S et al. Effect of carbamazepine therapy on serum lipits in children with partial epilepsy. Pediatr Neurol 2008; 40: Sözüer DT, Atakl D, Do u O et al. Serum lipits in epileptic children treated with carbamazepine and valproate. Eur J Pediatr 1997; 156: [Abstract] 26. Pylvanen V, Knip M, Pakarinen AJ et al. Fasting serum inulin and lipit levels in men with epilepsy. Neurology, 2003; 60: [Abstract] / [Full Text] / [PDF] 27. Aygül R, Koçak N, Alt nkaynak K, et al. Antiepileptiklerin lipit profili ve lipoprotein (A) üzerine etkileri. The Eurasian Journal of Medicine, 2004; 36: Sönmez FM, Demir E, Orem A et al. Effect of Antiepileptic Drugs on Plasma Lipits, Lipoprotein (a), and Liver Enzymes. J Child Neurol 2006; 21:70-4. [Abstract] / [PDF] 29. Zeitlhofer J, Doppelbauer A Tribl G, et al. Changes of serum lipit patterns during long-term anticonvulsive treatment. J Clin Invest 1993; 71: [Abstract] 30. Yalç n E, Hassanzadeh A Mawlud K. The effects of long-term anticonvulsive treatment on serum lipit profile. Acta Paediatr Jpn (English edition) 1997; 39: [Abstract] 31. Patsalos PN. Pharmacokinetic profile of levetirasetam: toward ideal characteristics. Pharmacology & Therapeutics 2000; 85: [Abstract] / [PDF] 32. Cohen J. Levetiracetam monotherapy for primary generalised epilepsy. Seizure 2003; 12: Perucca E, Johannessen SI. The ideal pharmacokinetic properties of an antiepileptic drug: how close does levetirasetam come? Epileptic Disorders 2003; 5: [Abstract] 34. Patsalos PN. Clinical Pharmacokinetics of levetirasetam. Clin Pharmacokinet 2004; 43: Mintzer S, Skidmore CT, Abidin CJ et al. Effects of antiepileptic drugs on lipits, homocysteine, and C-reactive protein. Ann Neurol 2009; 65: Kim JY, Lee HW. Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptik drug monotherapy. Epilepsia 2007; 48: Richard D, Picard F, Lemieux C et al. The effects of topiramate and sex hormones on energy balance of male and female rats. nternational journal of obesity 2002; 26: Ahmed SN, Siddiqi ZA. Antiepileptic drugs and liver disease. Seizure 2006; 15: Bjoro K, Gjerstad L, Bentdal O et al. Topiramate and fulminant liver failure, Lancet 1998; 352:1119. [Full Text] / [PDF] 40. Larkin JG, McKee PJW, Forrest G et al. Lack of enzyme induction With Oxcarbazepine (600 mg daily) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1991; 31: Flesch G. Overview of the Clinical Pharmacokinetics of Oxcarbazepine. Clinical Drug Investigation 2004; 24: [Abstract] 42. Beydoun A, Sachdeo RC, Kutluay E et al. Sustained efficacy and Long-term safety of oxcarbazepine: One year open-label extension of a study in refractory partial epilepsy. Epilepsia 2003; 44: Vajda FJE. New antiepileptic drugs. Journal of Clinical Neuroscience 2000; 7: Pauletto G, Bergonzi P. On behalf of the Triveneto Epilepsy Study Group. Oxcarbazepine reduces seizure frequency in a high proportion of patients with both newly diagnosed and refractory partial seizures in clinical practice. Seizure 2006; 15: [Abstract] / [Full Text] / [PDF] 45. Patsalos PN. The pharmacokinetic characteristics of levetiracetam. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2003; 25: [Abstract] 46. French J, Edrich P, Cramer JA. A systematic review of the safety profile of levetirasetam: a new antiepileptic drug. Epilepsy Res 2001; 47: [Abstract] 47. Tan TC, Boer BW, Mitchell A et al. Levetiracetam as a possible cause of fulminant liver failure. Neurology 2008; 71: [Abstract] / [Full Text] / [PDF] 48. Bourgeois BFD. Pharmacokinetics and metabolism of topiramate. Drugs of Today 1999; 35:43-8. [Full Text] 49. Grosso S, Franzoni E, Iannetti P et al. Efficacy and safety of topiramate in refractory epilepsy of childhood: long-term follow-up study. J Child Neurol 2005; 20: [Abstract] 50. Sankar R, Ramsay E, McKay A. A multicenter, outpatient, open-label study to evaluate the dosing, effectiveness, and safety of topiramate as monotherapy in the treatment of epilepsy in clinical practice. Epilepsy & Behavior 2009; 15: