NASOFARENKS KARSİNOMUNDAKİ SON GELİŞMELER

Transkript

1 ANBULÜN VE R E CE RRAHPAŞ A ÖĞRE NC B L M E LDE RG ANBULUN VE R Y UDE N C E N F CJ OURNALOF CE RRAHPA A CÖB DBAHAR2014; C L 6, AY 7 PR NG2014; VOL UME6, UE7 www. c oba k de r g i. or g

2 NAOFARENK KARNOMUNDAK ON GELŞMELER LAE ADVANCE N NAOPHARYNX CARCNOMA Mehmet Köstek, stanbul Üniversitesi, Cerrapaşa ıp Fakültesi, ngilizce ıp Bölümü, 5. ınıf ÖZE Nasofarenks karsinomu dünyanın birçok bölgesinde pek sık olmamasına rağmen özellikle Güneydoğu Asya ve Akdeniz bölgesinde en sık tümörlerden biridir. Radyosensitif bir tümör olan nasofarenks karsinomu bu özelliği nedeniyle temel olarak radyoterapi ile tedavi edilir, ayrıca radyoterapi ile birlikte kemoterapi de kullanılabilir. Hedeflenmiş terapilerdeki son gelişmeler bu ilaçlarında artık tedavi seçeneklerimiz arasına girmesine sebep olmuştur. Nasofarenks karsinomu hücrelerinin üzerindeki EBV antijenlerini hedef alan immünoterapiler ise son dönemde ufkumuzu genişleten önemli gelişmelerdendir. Anahtar Kelimeler: nasofarenks karsinomu, radyoterapi, tedavi ABRAC Nasopharynx carcinoma is relatively uncommon most parts of world, however it is endemic and among the one of the most common cancers especially in outheast Asia and Mediterranean region. As a radiosensitive cancer, nasopharynx carcinoma is treated mostly by radiotherapy and also chemotherapy is a prominent choice to combine with radiotherapy. New discoveries on targeted therapies are also important options for the treatment of nasopharynx carcinoma. Emerging immunotherapies are aiming the EBV antigens on the nasopharynx carcinoma cells as a target and have widened our horizon. Keywords: nasopharynx carcinoma, radiotherapy, treatment Giriş Nasofarenks karsinomu Güneydoğu Asya da endemik olan ve yıllık insidansı 100,000 de arası değişen önemli bir baş-boyun kanseridir. Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı na göre 2008 yılında 84,000 in üstünde yeni Nasofarenks karsinomu görüldü ve bu yeni vakaların %80 i Asya kıtasında %5 i ise Avrupa kıtasında saptandı. Nasofarenks karsinomu birçok yönden diğer baş ve boyun skuamoz hücreli kanserlerinden ayrılır.örneğin, nasofarenks karsinomu Epstein-Barr Virus ile ilişkisi, kemoradyoterapiye olan iyi cevabı ve uzak metastaz yapmaya olan yatkınlığı bu özelliklerden bazılarıdır. Bulunduğu bölgenin anatomik olarak zor bir bölge olması ve tümörün radyoterapiye sensitif olması non-metastatik nasofarenks karsinomundaki esas tedavinin radyoterapi olmasına yol açmıştır. Görüntüleme ve radyoterapideki son teknolojik gelişmeler nasofarenks karsinomunda tanı ve tedavinin daha Bahar ayısı 2014 Cilt:6 ayı:7 doğru yapılmasını ve tedavi yapılırken çevredeki normal dokulara verilen hasarın daha az olmasını sağlamıştır[1]. Radyoterapi erken dönemdeki nasofarenks karsinomunda yüksek bir başarı oranına sahiptir. Ancak tanısı konulan hastaların büyük bir çoğunluğu daha geç dönemdeki hastalar olması sebebiyle bu hastaların tedavisinde sadece radyoterapiyle yetinilmemektedir. Bu nedenle bu hastaların tedavisinde farklı kombine kemoterapi rejimleri kullanılmaktadır[2]. Ancak bu rejimlerden de istenilen faydanın sağlanılamaması üzerine günümüzde kombine kemoterapilerin yanı sıra hedeflenmiş tedaviler ve immünoterapiler kullanılarak hastaların ortalama yaşam süreleri uzatılmaya çalışılmaktadır.*1+ Yeni Prognostik Biyomarkır Nasofarenks karsinomunda özellikle platin bazlı kemoterapötik ajanlar kullanıldığından dolayı kanser hücrelerinin bu ajanlara olan sensiviteleri tedavide çok büyük öneme sahiptir. Nükleotid eksizyon tamir

3 mekanizmasında önemli bir görevi olan ERCC1 (Nucleotide excision cross-complementing 1) enziminin düşük aktivite gösterdiği hücrelerde platine bağlı DNA hasarının gerçekleştiği ve bu hasara bağlı olarak kanser hücrelerinin öldüğü saptanmıştır. Güney Kore de 77 hastayla yapılan bir çalışmada ERCC1 aktivitesi negatif olan hastaların ortalama yaşam sürelerinin ve nüks etmeden önce geçen sürenin ERCC1 aktivitesi pozitif olan hastalara göre daha uzun olduğu gösterilmiştir.*3+ Radyasyon erapisi Yeni teknolojilerin gelişmesi kanser hücrelerine daha fazla zarar verirken çevredeki sağlıklı hücreleri koruma şansını da beraberinde getirdi. Doksanların başına kadar kullanılan 2 boyutlu radyoterapi yöntemlerinin yerini 3 boyutlu yöntemlere bırakmasıyla elde edilen başarılı sonuçlar elde edilmiş oldu. Ayrıca yoğunluk ayarlı radyoterapi (MR) yöntemlerinin geliştirilmesiyle beraber ışınlanacak alanın hassas bir biçimde belirlenmesi ve doz ayarının kolaylaşması sağlandı. Hastaların yaşam kalitesi ile ortalama yaşam süresini artırdığı ve tümörün kontrolünü sağlamada başarılı bir yöntem olduğundan dolayı yoğunluk ayarlı radyoterapi yöntemi(mr) nasofarenks karsinomunda standart bir yöntem halini almıştır. [4] Çevre dokuların korunmasını amaçlayan araştırmacılar özellikle fotonları kullanan standart radyoterapilerin yerini alacak yeni yöntemlerin geliştirilmesi için çalışmaktadırlar. Foton bazlı terapilerde ışınların dokulara giriş ve çıkışlarında enerjilerinin bir kısmını çevre doku ve organlarda bırakması araştırmacıların foton terapilerinin yerini alacak diğer yöntemlere Bahar ayısı 2014 Cilt:6 ayı:7 yönelmesine neden oldu. Proton demetleriyle yapılan çalışmalarda fotonların yerine protonlar kullanılarak enerjinin çevre dokular veya ciltte kaybedilmeden hedef dokulara iletilmesinin mümkün olduğu görüldü. Şekilde de görüldüğü gibi fotonlar dokuya penetre olur olmaz enerjilerinin büyük bir kısmını tüketip daha küçük bir kısmını hedef dokuya iletirken, protonlar gibi daha ağır partiküller daha az enerjilerini çevre dokuya bırakıp taşıdıkları esas enerjiyi hedef dokuda bırakırlar. Bu sayede hedeflediğimiz dokuya daha az zarar verirken hedeflenen tümör dokusuna gerekli terapötik etkiyi yapacak enerji daha efektif biçimde iletilmiş olur. adece sayılı merkezde olan bu teknoloji hakkında merak edilen en önemli konu ise teorik olarak ilham verici olan bu yöntemin klinikte ne kadar başarılı olacağıdır*6; şekil 10]. Yeni istemik erapiler Günümüzde kullanılan kemoterapi ilaçlarının uzun süre kullanılamaması ve hastalar tarafından tolere edilemeyen toksisitelerinden yeni sistemik terapilerin geliştirilmesi gerekmektedir. Nasofarenks karsinomundaki moleküler hedeflere yönelik tedavilerin geliştirilmesi için çalışmalar sürmektedir. Epitelyal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) nasofarenks karsinomunda %90 oranında bulunması ve genellikle negatif prognostik faktör olmasından dolayı en önemli hedeflerden biridir. etuksimab, bu amaçla geliştirilmiş bir kimerik anti-egfr monoklonal antikorudur. Progresif nüks etmiş veya metastatik nasofarenks karsinomu olan 60 hastayla yapılan bir çalışmada karboplatinle beraber bu ilacı kombine olarak kullanan hastaların %11 inde kısmi düzelme görüldüğü ve %48 inde hastalığın stabil bir durum aldığı görülmüştür. Ayrıca yan etkilerin tolere edilebilir düzeyde olduğu gözlenmiştir*5+. Anjiyogenez de yeni gelişen sistemik terapilerin bir başka hedefidir. Bu hedef sonucunda nasofarenks karsinomunda vasküler endotelyal büyüme faktörü(vegf) nün rolü in vivo ve in vitro olarak araştırılmaktadır. VEGF nin nasofarenks karsinomlarının %67 sinde aşırı-ekspresyon yaptığı ve özellikle EBV(+) tümörlerde ölüm oranı, rekürrens ve lenf nodu tutulumu ile ilşkili olduğu saptanmıştır[6]. VEGF nün aktivitesini azalmak için geliştirilen Bevacizumab isimli anjiyogenez inhibitörüyle yapılan

4 bir faz çalışmasında eşzamanlı kemoradyoterapiyle kullanılabileceği ve kullanıldığında subklinik uzak metastazları geciktirebileceği gösterilmiştir.[1]. unitinib, VEGF, PDGF gibi büyüme faktörlerinin tirozin kinaz aktivitelerini inhibe eden ve oral yolla kullanılan bir ilaçtır. Ancak yapılan çalışmalar diğer kemoterapötik ajanlarla tedavi edilmiş ancak istenen sonuç alınamamış hastalarda sunitinib tedavisinin de pek iddialı olmadığını göstermiştir. Klasik kemoterapötik ilaçlarla kombine olarak yapılan çalışmalarda ise daha iyi sonuçlar alındığı görülmüştür*1+. Nasofarenks karsinomu tedavisi için geliştirilen bir diğer yöntem ise immünoterapidir. Özellikle. ve V. evre nasofarenks karsinomlarında 5 yıllık sağkalımın %50-60 larda kalması, rekürren ve metastatik nasofarenks karsinomlarında ise kemoterapi ile elde edilen ortalama yaşam süresinin düşük olması nasofarenks karsinomlarının ileri ve metastatik formlarında immünoterapinin umut verici bir seçenek olmasına neden olmuştu*7+. Neredeyse tüm az diferansiye ve nondiferansiye nonkeratinize nasofarenks karsinomlarının etiyolojisinde EBV en önemli etken olduğundan dolayı kanser hücrelerindeki EBV antijenleri immünterapi için önemli bir hedef haline gelmiştir*8+. n vitro olarak aktive edilmiş sitotoksik hücreleri kullanılarak yapılan bir çalışmada 10 hastanın 6 sında hastalık kontrolü sağlanmış bunların 2 sinde ise kısmi iyileşme sağlanmıştır*9+. Ayrıca yapılan diğer çalışmalarla birlikte EBV spesifik sitotoksik hücreleriyle yapılan tedavilerin ileri evre nasofarenks karsinomunda ciddi antineoplastik etkiye sahip olduğu ve hastalar tarafından tolere edilebildiği gösterilmiştir. Çeşitli vektörlerle yapılan çalışmalarda Bahar ayısı 2014 Cilt:6 ayı:7 elde edilen veriler ise bu vektörler kullanılarak nasofarenks karsinomuna karşı kullanılacak aşılar üretilmesinin mümkün olduğunu göstermiştir*1+. Avustralya da yapılan bir çalışmada loko-rejyonel rekürrens gösteren veya uzak metastazları olan standart palyatif radyoterapi, kemoterapi ve/veya cerrahi tedavi almasına rağmen progresyon gösteren 22 hastada -hücreleri incelendi. Bu hastalarda - hücrelerinin EBV spesifik olan latent membran proteini- 1,-2 ve EBV nükleer antijen-1 e karşı ex vivo olarak reaktivite göstermediği görüldü. Daha sonra hastalardan alınan -hücre populasyonu geliştirilen EBV spesifik antijenlerin epitoplarını kodlayan vektörlerle 14 gün inkübe edildikten sonra bu hücreler hastalara enjekte edildi. Bu hücrelerin 14 hastanın 10 unda hastalığı stabil hale getirdiği ve ortala yaşam süresini uzattığı gösterildi. Bu veriler özellikle rekürrens veya metastaz görülen hastalarda vektörlerle yapılacak terapinin ilerleyen dönemde önemli klinik faydalarının olabileceğini göstermektedir[7; şekil 7]. onuç Nasofarenks karsinomu her ne kadar endemik bir kanser olsa da tüm dünyayı ilgilendiren önemli bir sağlık sorunudur. Özellikle radyosensitif olması radyoterapi alanındaki gelişmelerin nasofarenks kanserinin seyrini etkileyeceği çok açıktır. Ayrıca hedeflenmiş terapilerin ve immünterapilerin gelecek için umut vadedici olduğunu söyleyebiliriz. Önümüzdeki dönemde nasofarenks kanserinde toksisitesi düşük, lokal kontrol oranları yüksek ve uzak metastazları engelleyen tedavileri geliştirmek araştırmacıların birincil hedefi olacaktır. Kaynaklar 1.Zhang, L. et al., Emerging treatment options for nasopharyngeal carcinoma. Drug Des Devel her. 2013;7: Epub 2013 Feb 1. 2.Lee AW, Lin JC, Ng W. Current management of nasopharyngeal cancer. emin Radiat Oncol. 2012;22(3): un, JM. et al., Expression of excision repair crosscomplementation group 1 as predictive marker for nasopharyngeal cancer treated with concurrent

5 chemoradiotherapy., nt J Radiat Oncol Biol Phys Jul 1;80(3): eh,B. et al., ntensity modulated radiation therapy (MR): a new promising technology in radiation oncology., Oncologist. 1999;4(6): Chan, A. et al., Multicenter, phase study of cetuximab in combination with carboplatin in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol May 20;23(15): Epub 2005 Apr 4. 6.pratt, DE. et al., Current and emerging treatment options for nasopharyngeal carcinoma. Onco argets her. 2012;5: Epub 2012 Oct mith, C., Khanna, R., A new approach for cellular immunotherapy of nasopharyngeal carcinoma., Oncommunology, November :8, Masmoudi, A. et al., Epstein-Barr virus-targeted immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma., Cancer reat Rev Oct;33(6): Epub 2007 Jun 4. 9.Comoli P, Pedrazzoli P, Maccario R, et al. Cell therapy of stage V nasopharyngeal carcinoma with autologous Epstein-Barr virus- targeted cytotoxic lymphocytes. J Clin Oncol. 2005;23(35): Pijls-Johannesma M. et al., Do We Have Enough Evidence to mplement Particle herapy as tandard reatment in Lung Cancer? A ystematic Literature Review. Oncologist. 2010;15(1): Bahar ayısı 2014 Cilt:6 ayı:7

6