Diyabetik Gastroenteropati Patofizyoloji & Klinik

Transkript

1 Diyabetik Gastroenteropati Patofizyoloji & Klinik Dr. Tomris Erbaş Hacettepe Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı

2 Olgu 31 yaşında kadın hasta şidddeti kusma ve ketoasidoz tablosu ile hastaneye başvurdu. Hastanın 11 yıldır bilinen, kötü kontrollü Tip 1 diabetes mellitus tanısı mevcut. Daha önce laser tedavisi uygulanan ve stabil seyreden diyabetik retinopatisi var. Başvurusundan önceki üç yıl içinde toplam 14 kez, kontrol altına alınamayan kusmalarının neden olduğu diyabetik ketoasidoz tablosu ile hastaneye yatırılıyor. Bu süre içinde, toplam bir yılını hastanede geçiriyor.

3 Olgu İki yıl önce hastanede yatışı sırasında mide boşalma sintigrafisi ve endoluminal manometri çalışması sonrasında gastroparezis tanısı konuluyor. Otonom çalışmalar sonrasında; EKG de derin inspirasyon sırasında, R R intervalleri arasında değişkenlik tespit edilmiyor. Pupillerin ışığa reaksiyonu yok. Postural hipotansiyon tespit ediliyor. Diyabet ünitesine yatışı yapılan hastanın optimal glukoz kontrolu sağlanıyor, fakat kusması devam ediyor.

4 Diyabetik Gastroenteropati Diyabetin tüm gastrointestinal komplikasyonları (yutma güçlüğü, mide yanması, abdominal ağrı, erken doyma, bulantı, kusma, yemek sonrası dolgunluk, şişkinlik, konstipasyon, diare, fekal inkontinans) Gastrointestinal nöromüsküler disfonksiyon ve buna bağlı semptomlar Morbidite

5 Gastroparesiz semptomları (ülser ve obstruksiyon olmaksızın) Gastroparesiz Gastrik boşalmanın uzaması

6 Gastrik boşalmada gecikme Üçüncü basamak merkezlerde Diyabetik hastaların 1/3 ünde Popülasyon çalışmalarında Tip 1 %5 Tip 2 %1 K / E 4 / 1

7 Gastrik ve enterik disfonksiyon mekanizmaları Hiperglisemi Vagal disfonksiyon Myenterik pleksusta nöral nitrik oksit sentaz (nnos) ekspresyonunun kaybı ICC network bozukluğu Oksidatif stres

8 Migrating motor kompleks (MMC) MMC (100 dak) Faz 1 Motor sessizlik 40 dak Faz 2 Spontan irregüler motor aktivite 50 dak Faz 3 Ritmik, yüksek amplitüdlü kontraksiyonlar 5-10 dak

9 Vagus siniri / Beyin sapı Gıda alımından sonra fundus uyumu Vagus sinirinin oluşturduğu vasovagal reflex yoluyla Enterik sinir sistemi koordinasyonu Gıdanın fundustan antruma doğru peristatiltik itilmesi ICC ve kaslar tarafından oluşturulan ve yayılan yavaş dalgalar Enterik sinir sistemi koordinasyonu Pilorik kas relaksasyonu Nitrerjik ve purinerjik nörotransmisyonu ile Antrum tarafından öğütme (taşlama) ICC ve kaslar tarafından oluşturulan ve yayılan yavaş dalgalar Enterik sinir sistemi koordinasyonu Antroduodenal koordine boşalma Çöliak pleksus ve myenterik pleksus yoluyla

10 Vagus nöropati Bozulmuş fundus uyumu Vagus demiyelinizasyonu Nitrerjik nöronların kaybı Gastrik disritmi ICC network un kaybı Enterik sinir sisteminde fonksiyon kaybı Pilorospasm Nitrerjik ve purinerjik nörotransmisyonun kaybı Antral hipomotilite ICC network un kaybı Nitrerjik sinir sisteminin bozulmuş fonksiyonu Düzensiz antroduedonal boşalma

11 Original drawing by Cajal of the interstitial cells of the gut (Santiago Ramón y Cajal) Ramón y Cajal Müzesi, Madrid Elektron mikrografi

12 Myenterik bölgede Interstitial cells of Cajal Myenterik nöronlar Interstitial cells of Cajal

13 Enterik glial hücrelerin anatomik-fonksiyonel ilişkisi

14 Enterik glial hücrelerin azalması/kaybı & Anormal gastrointestinal motor aktivite

15 Diabetes Mellitus Enterik sinir sistemi 5-HT NPY VIP ChAT nnos CGRP Galanin SP Oksidatif stres Sinir bağışıklık arayüzü Apoptozis İnhibitör ve stimulatör enterik nöropeptidler arasındaki imbalans PMN Makrofaj Platelet Mast hücresi İnflamasyon Nöronal dejenerasyon Nöronal dejenerasyon (-) İnsülin, NGF, antioksidan Barsak motilitesinde değişme

16 Diyabetik gastroentereopati patogenezi Diabetes Mellitus İnsülin GF ler Hiperglisemi AGE ler Otoimmünite (?) SMC IGF-1 Kitl(m) Kitl(m) Kitl(s) IGF-1 ICC pre-icc Antioksidan defans NO 5-HT ENS ANS IGF-1 GDNF NO

17 Gastroparesiste histopatolojik anomalilerin heterojenitesi Marker Diabetik gastroparezis İdiopathik gastroparezis Trichrom (düz kas fibrozisi) 5 5 Smoothelin immünreaktivitesi (düz kas morfolojisi) PGP 9.5 immünreaktivitesi (enterik sinir sistemi bütünlüğü) 0 15 Kit immünreaktivitesi (interstitial cell of Cajal bütünlüğü) S100b antikoru (glia) nnos immünreaktivitesi (nitrik oksit, inhibitor nörotransmitter) VIP immünreaktivitesi (VIP, inhibitor nörotransmitter) SP immünreaktivitesi (substance P, eksitatör nörotransmitter) TH immünreaktivitesi (tirosin hidroksilaz ekstrinsik innervasyon) CD45 immünreaktivitesi (immün hücre marker) 45 40

18 Diyabetik olmayan obez İyi kontrollü Tip 1 DM Kötü kontrollü Tip 1 DM Masson s trichrome boyama PGP 9.5 immünreaktivitesi Tirosin hidroksilaz immünreaktivitesi nnos immünreaktivitesi İnterstitial cells of Cajal markırı olarak Kit ekspresyonu

19 Diyabetik bireylerde mide mukozal innervasyonunun (antrum) konfokal görüntüleri Kontrol bireyler Minimal mukosal sinir lif kaybı Yama tarzında orta sinir kaybı Difüz ve yoğun kayıp

20 Konfokal görüntüleme ile diyabetik hastalarda mide mukozasında nöropeptid lokalizasyonu ve dağılımı

21 Gastrik, fundus ve antrum mukosa sinir lif dansitesi

22

23 Gastroparezis semptomları Sık Bulantı Kusma Erken doyma Yemek sonrası dolgunluk Nadir Abdominal distansiyon ve ağrı Dispepsi Kilo kaybı Malnütrisyon Dehidratasyon

24 DM (n = 383) (%) Kontrol (n = 88) (%) p değeri Bulantı p < Öğürme ns Kusma ns Midede dolgunluk ns Erken doyma ns Yemek sonrası aşırı dolgunluk hissi p = İştah kaybı ns Şişkinlik p = Mide ve bel bölgesinde şişkinlik p <

25 Diyabetli hastalarda semptomları etkileyen faktörlerin lojistik regresyonu

26 Diyabetli hastalarda semptomları etkileyen faktörlerin lojistik regresyonu

27 Ösefagus dismotilitesi, uzamış gastrik boşalma ve otonom nöropati bozulmuş glukoz homeostasisi ile ilişkilidir Uzamış gastrik boşalma Ösefagus dismotilitesi Normal fonksiyonlu hasta Anormal fonksiyonlu hasta

28 Gastroparesis Nedenlerini Tanımlama Yüksek glukoz düzeyleri (>200 mg/dl) Gastroparesis semptomlarında artma Gastrik boşalmada uzama Glisemik kontrol sağlanması Semptomlarda ve uzamış gastik boşalmanın düzelmesi

29 Gastroparesis Nedenlerini Tanımlama İlaçlara bağlı gastrik boşalmada uzama (narkotikler, antikolinergik ajanlar, GLP-1, amylin analogları) Gastrik boşalmayı etkileyen ilaçlar tanı testinden 48 saat önce kesilmelidir.

30 Gastroparesis Tanısı Sintigrafik solidlerin gastrik boşalması (gastrik boşalmanın değerlendirilmesinde standart test) (4 saatte solidlerin gastrik retansiyonu) Wireless kapsül motilite testi 13 C nefes testing (solid gıda içinde octanoate veya spirulina)

31 Uzun süreli diabetes mellitus lu hastalarda ve kontrollerde solid ve likid lerin gastrik boşalması 100 dakikada % retansiyon yarı boşalma zamanı n: 20 sağlıklı kontrol n: 86 uzun süreli diabetes mellituslu hastalar (66 Tip 1, 20 Tip 2)

32 Gastrointestinal otonom nöropati tanısında kaydedilen gelişmeler Osephagus fonksiyon testleri: impedans, Bravo ph kapsül monitorizasyonu, yüksek rezolüsyonlu manometri Sintigrafi ve 13C octanoic asid nefes testi protokollerinin standardizasyonu 13C Spiroulina platensis nefes testi: gelecek vaad eden yeni non-invasive method Smart Pill: basınç ph ölçmek için kapsül, barsak transit zamanı Magnetik Resonans Görüntüleme: validasyon gerekli

33 Kablosuz motilite kapsülü

34 Gıdaların gastrik boşalması & Kablosuz motilite kapsülü Sağlıklı kontrol Gastroparezisli hasta

35 Yüksek çözünürlüklü elektriksel harita (yavaş dalga aktivitesi) Flexible PCB array Korpus-antrum kenarı Elektrogram

36 Yüksek çözünürlüklü elektriksel harita (yavaş dalga aktivitesi) Isokrronal, velositi ve amplitud haritasi Position diagram İrregüler taşigastri Regüler taşigastri

37 Gastrointestinal otonom nöropati tanısında kaydedilen gelişmeler Gastrik uyumu ölçmek için 3-D Ultrasonografi Gastrik volüm ve uyumu ölçmek için single foton emisyon komputarize tomografi (SPECT) Gastroparesis Cardinal Symptom Index Daily Diary (GCSI-DD): düzeltilmiş yeni anket Endoksopi sırasında mukosal biyopsi: Gelecekteki tanı metodu?

38 Gastroparesis Cardinal Semptom Indeksi & Sintigrafik gastrik retansiyon

39 Diyabetik gastroparesiz prognozu-25 yıllık değerlendrime Yaşayan Ölen p n Yaş (yıl) 42 (18 66) 60 (24 77) < Diyabet süresi (yıl) 15 (1 32) 13 (2 49) ns HbA 1c (%) 9.1 (4.2 16) 9.7 (3.6 13) ns Gastrik boşalma ölçümü sırasındaki ortalama glukoz konsantrasyonları (mg/dl) ( ) ( ) ns Gastrointestinal semptomlar (skor) 2 (0 13) 3 (0 15) ns Otonom sinir disfonksiyonu (skor) 1 (0 6) 4 (0 6) < Solid retansiyonu -100 dakika (%) 59 (0 97) 59 (28 100) ns Likid 50% boşalma süresi (dak) 30 (4 57) 30 (9 120) ns

40 DM lu hastalarda solid ve likid gastrik boşalmanın bazal ve takip sırasında ölçülmesi Takip (12.3 ± 3.1 yıl sonra) n: 20 DM lu hasta (16 Tip 1, 4 Tip 2)

41 Etkilenen organlar, genel semptomlar ve patogenetik mekanizmalar Organ Sorun Semptomlar Patogenesiz Ösophagus Dismotilite, kandidiasiz Disfaji, reflü odinofaji Multifaktöryel Gastrointestinal motor Mide Gastroparesiz Bulantı, kusma, gastric çıkış obstruksiyonu, bezoar fonksiyon bozuklukları (i.e. ICC disfonksiyon, sinir dansitesi, nnos kaybı) İnce barsak Dismotilite, bozulmuş sıvı reabsorpsiyonu Bakteriyel overgrowth, malabsorpsiyon, diare Visseral hipersensitivite (santral ve periferal mekanizmalar)

42 Etkilenen organlar, genel semptomlar ve patogenetik mekanizmalar Organ Sorun Semptomlar Patogenesiz Konstipasyon, megakolon, Gastrointestinal hormon Kalın barsak Dismotilite, iskemi fekal inkontinans, iskemik sekresyonunda değişiklik kolitis, barsak infarktüsü (ghrelin) Otonom disfonkisyon Oksidatif stres (haem-1 oksijenaz) Safra kesesi Dismotilite, safra taşı, kolelithiasiz, koledokolithiasiz Bilier obstrüksiyon, sepsis Genetik yatkınlık (Ano-1 ekspresyonu, CCK-A reseptör) Otoimmün - otoantikorlar İnflamasyon Büyüme faktörleri (IGF-1) Hiperglisemi

43