OSTEOPOROZ TEDAV S NDE B FOSFONATLAR VE DENEYSEL TEDAV LER

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Osteoporoz Sempozyumu 26 fiubat 1999, stanbul, s Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu OSTEOPOROZ TEDAV S NDE B FOSFONATLAR VE DENEYSEL TEDAV LER Prof. Dr. Ülkü Akar rmak B FOSFONATLAR Bifosfonatlar son zamanlarda osteoporozun tedavisinde artan bir rol kazanm fllard r. fiimdilerde bir aminobifosfat olan alendronat özellikle postmenopozal osteoporoz tedavisinde ve önlenmesinde yeni bir alternatif olarak ngiltere, Amerika Birleflik Devletleri ve di er pek çok ülkede tan t lmakta ve klinisyenler için tercihi gittikçe artmaktad r. Özellikle Paget hastal n n ve maligniteye ba l hiperkalseminin tedavisinde en yayg n test edilen bifosfonatlar etidronat, klodronat, alendronat ve pamidronatd r. Son birkaç y lda bir çok yeni bifosfonatlar klinik kullan ma uygun hale gelmifltir ve birkaç osteoporozda kullan lmaya bafllanm flt r. Genel bifosfonatlar aras nda, en az ndan kemik üzerindeki terapötik etkilerinde ziyade benzerlikler vard r. Çift bifosfonatlar (difosfonatlar olarak da bilinirler) pirofosfat analogudurlar. Pirofosfatlar n strüktürel formülleri ve osteoporozda test edilen baz bifosfonatlar: norganik pirofosfat 0= P

2 AKARRMAK, Ü Clodronic acid dichloromethylene-1, 1-bisphosphonic acid Etidronic acid hydroxyethylidene-1 1-bisphosphonic acid 0 = P = P Cl CH3 Alendroni acid 4 amino-1-hydropyprppylidene-1, 1- bisphosphonic acid Pamidronic acid 3 amino-1-hydroxpropylidene-1 1-bisphosphonic acid 0 = P = P Cl (CH2)2 NH2 NH2 P-C-P yap s onun kemik minerale ba lanmas ndan ve enzimatik hidrolize dayan kl l ndan sorumludur. Bifosfonatlar n yan zincirlerinin metabolize oldu unu gösteren kan t yoktur, fakat yeni bifosfonatlar n daha da kompleks olan yan zincirleri bunu mümkün k lmaktad r. Bifosfonatlar n kemik üzerindeki en büyük etkileri iskelete ait veya iskelet d fl kalsifikasyonu inhibe etmek ve osteoklastlar yoluyla oluflan kemik resorbsiyonunu inhibe etmektedir (anti resorbif etki). Bifosfonatlar vitamin D nedeniyle oluflturulan aortik, renal ve dermal kalsifikasyonlar inhibe ederler. Ayn zamanda adjuvan artritle iliflkili artiküler de ifliklikler ve perartiküler kalsifikasyonu da önlerler. Yeterince yüksek dozda verilirse kemik ve k k rdak mineralizasyonunu inhibe ederler. Bu özelli i etidronat n kalça cerrahisi veya paraplejiden sonra geliflen heterotopik ossifikasyonda kullan lmas n sa lar. Mineralizasyonun inhibisyonunun kristal büyümenin inhibisyonu yoluyla oldu u düflünülmektedir. 92

3 OSTEOPOROZ TEDAV S NDE B FOSFONATLAR VE DENEYSEL TEDAV LER Bifosfonatlar n mineralizasyon ve kristal büyümesi üzerine etkileri k smen P-C-P yap lar na ve onun hidroksiapatite ba lanmas na ba l d r, yan zincirdeki modifikasyonlar bifosfonatlar n kemik resorbsiyonundaki aktiviteleri için önemli görünmektedir. Doku kültürlerinde bifosfonatlar normal ve stimüle olmufl kemik rezorbsiyonunu inhibe eder ve PTH, retinoidler, kalsitriol, prostaglandinler ve sitokinler gibi çeflitli faktörlerin yol açt osteolizi önler. mmobilizasyon, heparin, kortikosteroidler ve gonadal yetmezlik nedeniyle geliflen çeflitli deneysel osteoporoz modellerinde kemik rezorbsiyonunu inhibe etti i de gözlenmifltir. Kemik rezorbsiyonunda farkl bifosfanatlar n aktivitesi belirgin olarak de- iflir. Ayn zamanda farkl test sistemlerinde rölatif etkide farkl l klar vard r. Klinik kullan m perspektifinden bak ld nda kemik rezorbsiyonuna etkilerinden istenmeyen mineralizasyon etkilerini ay ran yeni bifosfonat bileflikleri aranmaktad r. Bu bak mdan aminoderiveleri kemik mineralizasyonundaki artm fl etkiler veya hidroksiapatit afinitelerindeki belirgin de ifliklikler olmaks - z n yeterli etkinlik göstermektedirler. Tablo 1 Deneysel hayvanlarda çeflitli bifosfonatlar n kemik resorbsiyonu inhibisyonunda rölatif etkileri Ajan Etidronate Clodronate Pamidronate Alendronate bandronate Rölatif etki Bifosfonatlarla tedavinin erken etkisi olarak üriner hidroksipirolin ve kemik resorbsiyonunun di er göstergelerinde azalma gözlenir ve bunun sonucu serum alkalen fosfatazda de ifliklikler bunu takip eder. ALENDRONATE ETK MEKAN ZMAS Di er bifosfonatlar gibi alendronat da kemikteki hidroksiapatit kristallerine ba lan r. Tercihen kemik resorbsiyonu olan yüzeylere özellikle aktif osteoklastik resorbsiyona gidenlere ba lan yor görünmektedir. Ayr ca kemik yüzeyinin asidifikasyonu, ba lanm fl alendronat n serbest kalmas na yol açar. 93

4 AKARRMAK, Ü Osteoklastlar n kendileri kemi i resorbe etmek için oldukça yüksek asidik bir mikroçevre oluflturduklar ndan, osteoklastlar n alt nda bulunan herhangi bir alendronat n serbest kald ve hücrelerin içine al nd düflünülebilir. Bu osteoklast morfolojisinde ruffled border (t rt ll kenar) kayb ile birlikte de iflikliklere yol açar ki bu da onlar n kemi i daha fazla rezorbe etme yetene ini engeller. Bu gözlemler alendronat n kendine ait kimyasal özellikler nedeniyle, klinik olarak etki göstermesi istenilen majör hücre tipini spesifik olarak hedefledi ini düflündürmektedir. Di er bifosfonatlardan farkl olarak farkl dozlardaki alendronat n etkileri ile ilgili genifl bilgiler vard r. Günde 0 ila 40 mgr aras nda k sa bir süre ilac kullan nca, erken dönemde doza ba l bir etki görülmüfltür. 6 hafta gibi k sa bir süre kullan m, 9 ay sonra lomber kemik mineraline etkili bulunmufltur. Etkinin yavafl da lmas da tedaviden 6 ay sonra gözlenmifltir. Tedavinin bir y l ndan sonra lomber ve femoral BMD artm fl olarak kalm flt r. Gerçekten 4 gün yüksek intravenöz doz pamidronat uyguland nda da benzer cevaplar gözlenmifl, biyokimyasal etkiler en az 12 ay sürmüfltür. Uzun süreli, çift kör, çok merkezli çal flmalar günde mgr devaml dozun lomber omurga ve femur boynunda kemik mineral yo unlu unu artt rd n göstermifltir. Artma ilk y lda en belirgindir. Yeni yay nlanan çeflitli dozlardaki çal flmalar da (5, 10, 20 ve 40 mg/gün) benzer etkiler buldu. 10 mgr/gün den fazla dozlar n avantajlar n n olmad ndan söz edilir. Kemik kitlesindeki art fl birinci y l en fazlayd ve daha sonra yavafl yavafl azald, fakat kemik mineral kitlesi en az ndan kansellöz kemik bölgelerinde 2, 3. y llarda artmaya devam etti. Kemik kitlesinde sabit dönem (steady-state) etkiler bilinmemektedir, baz multipl doz, faz 3 çal flmalar nda tedavi bir y lda durdurulmakta ve hastalar ek bir y l daha izlenmektedir. Beklendi i gibi etkinin yavafl azald n gösterir tarzda, kemik kitlesi korunmufltur. Fleisch, osteoporozda alendronat n 3 y l oral kullan m n n vertebral ve non-vertebral k r klar n oluflmas n belirgin bir flekilde, yaklafl k yar yar ya azaltt n kaydetmifltir. Kazaya ba l k r klar olan hastalarda yükseklik kayb plasebo grubunda 23 mm, alendronat ile tedavi grubunda 6 mm dir. Doz, 10 mgr/gün dür. Daha pek çok çal flmada vertebral fraktür s kl nda alendronat n etkisi araflt r lm flt r. Bifosfonatlar osteoporozda ve menopozdan sonra sadece kemik kayb n durdurmamakta, ayn zamanda kemik mineral dansitesinde art fl oluflturmaktad r. Alendronat vertebral ve nonvertebral k r klar azaltmaktad r. Bu bileflikler osteoporozun tedavisinde ve muhtemelen önlenmesinde uygun terapötik modalitelerdir. 94

5 OSTEOPOROZ TEDAV S NDE B FOSFONATLAR VE DENEYSEL TEDAV LER Bifosfonatlar n pek çok kemik hastal nda görülen kemik a r s n azaltt - gösterilmifltir. A r da düzelme h z kalsitoninle k yasland nda belirgin olarak daha yavaflt r. Bu durum, bu ajanlar n bu fenomenle iliflkili oldu unu gösterir. Akut osteoporotik k r klarda a r n n giderilmesi ile ilgili veriler henüz yay nlanmam flt r, fakat üzerinde çal fl lmaktad r. Etidronat en yayg n kullan lan bir bifosfonatt r ve kullan m için en yayg n lisans alan d r. Alendronat ve klodronat baz memleketlerde lisans alm flt r ve kullan m artacak gibi görülmektedir. Pamidronat intravenöz hiperkalsemi ve Paget hastal nda kullan l r, oral formu birkaç ülkede de vard r. Di er bifosfonatlar n ço u klinik kullan m için gelifltirilmektedir ve yak n gelecekte baz lar kullan ma uygun hale gelecektir. Klinik uygulamada s kl kla kullan lan dozlar afla da özetlenmifltir. Tablo 2 Osteoporozda kemik kayb n önleyen tedavi rejimleri. Kalsiyumun ayn zamanda verilmemesi önemlidir. Ajan Doz Tedavi rejimi Tavsiyeler Etidronate Clodronate Pamidronate Alendronate haftada 12 hafta Günlük ve ayl k aralarla Genellikle günlük Devaml Kalsiyum verilir Kalsiyum verilir Etidronat, uzun süreli kullan m n kemik mineralizasyonundaki yan etkileri nedeniyle siklik kullan l r. 14 gün 400 mg l k doz verilir. 2.5 ay ara verilip, daha sonra kür tekrar uygulan r. Ara verilen periyodlarda günde mgr kalsiyum verilmesi uygundur. Ço u ülkelerde yerleflmifl osteoporozu bulunan hastalarda kullan lm fl ve bugün itibar yla k r klar üzerindeki etkisi halen çeliflkilidir ve tam belirlenmemifltir. Osteomalaziye yol açabilece inden renal fonksiyon bozuklu u olan hastalara verilmemesi önemli bir konudur. Osteomalaziye son y llarda, daha s k rastlanmaktad r. Alendronat için osteoporozda tavsiye edilen doz günde 10 mgr d r (kesintisiz). Önlem için 5 mg l k dozun etkili oldu u savunulmaktad r. Uzun süreli etkileri daha uygun ve yeterli oldu undan günlük 10 mgr doz en yayg n kullan lan d r. Tüm bifosfonatlar gastrointestinal yoldan zay fça absorbe olurlar. Bioyararl l yiyecekle veya kalsiyum içeren s v larla al nd nda belirgin olarak azal r. Bu nedenle yiyeceklerden bir saat önce veya tercihen daha önce al n- 95

6 AKARRMAK, Ü mas önemlidir (etidronat için 4 saat önce ve sonra kalsiyumlu ilaç ve g da al nmamas önerilir). Oldukça etkili bifosfonatlar n subkutan veya transkutan kullan ma uygun yeni formulasyonlar üzerinde çal fl lmaktad r. Bifosfonatlar ile tedavide çok az yan etki rapor edilmifltir. En s k yan etki oral tedavi ile günde 800 mgr veya üstü etidronat veya klodronat verilen hastalar n %10 unda gastrik intolerans oluflumudur ve tedaviyi kesmeyi gerektirebilir. Bu, aminoderivelerinin yüksek lümen içi konsantrasyonlar n n do rudan etkisine ba l olabilir ve a z yoluyla verilen pamidronat, ibandronat ve alendronatta doza ba l özofageal ve gastrik yan etkiler görülebilir. Ço u bifosfonatta yan etki olarak gözlenen atefle, önerilen dozda alendronatta rastlanmaz. Çok nadir di er yan etkiler rash, trombositopeni, kemik a r s nda art fl ve oküler rahats zl klard r. Etidronat d fl nda test edilen di er bifosfonatlar osteoporozda önerilen dozlarda ve hatta daha yüksek dozlarda, kemik mineralizasyonunu bozmamaktad r. Bifosfonatlarla ilgili, çözüm bekleyen bir tak m konular vard r, bunlar araflt r lmaktad r. DENEYSEL LAÇ TEDAV LER Son y llarda osteoporoz etyolojisinin daha iyi anlafl lmas sonucu, baflta ipriflavone olmak üzere di er bir çok tedavi ve tedavi kombinasyonu denenmektedir. Flavonoidler, PTH, K vitamini, Growth hormonlar, strontium, ADFR rejimi bunlara örnektir. FLAVONO DLER Alçak ve yüksek s n f bitkilerce sentezlenebilen, genifl bir s n fa sahip benzo-gamma-pyrone deriveleridir. Antioksidan, antimikrobial, antimutajenik ve antikarsinoid özellikleri nedeniyle ilaç ve g da deste i olarak kullan lmaktad r. Bat toplumlar nda günlük al n mlar n n 1 gr dan fazla oldu u düflünülmektedir. Preklinik çal flmalarda bir çok enzim aktivitesine etki ettikleri gösterilmifltir. Güçlü bir hyalüronidaz inhibitörüdürler. 5 Lipoxygenase ve cyclooxygenase inhibe ederek araflidonik asit metabolizmas n etkilerler. Non enzimatik ve NADPH e ba l lipid peroksidasyonunu inhibe ederek antioksidatif etki gösterirler. Flavonoidlerin östrojenik etkisi phytoestrojen ad verilen do al flavonoidlerin östrojen reseptörleriyle etkileflmesine ba l d r. Halk aras nda uzun zamand r özellikle hormonal bozukluklarda yayg n olarak 96

7 OSTEOPOROZ TEDAV S NDE B FOSFONATLAR VE DENEYSEL TEDAV LER kullan lan bu bilefliklerin biyokimyasal özelliklerinin tam anlafl lamamas ve klinik kontrollü çal flmalardan çok ampirik çal flmalar n n bulunmas, rasyonel kullan m n engellemifltir. Gelecekte biyokimyasal ve farmakolojik özelliklerinin daha iyi anlafl lmas ile kullan m alanlar geniflleyecektir. PR FLAVONE 1960 lar n sonlar nda Macaristan da üretilmifltir. Hayvan besinlerine kar flt r ld nda kemikteki total kalsiyumu artt rd n n gösterilmesi sonucu osteoporoz tedavisinde kullan m gündeme gelmifltir. Preklinik çal flmalarla kemik rezorbsiyonunu inhibe etti i, ayn zamanda formasyon stimülatörü oldu- u gösterilmifl ve kemik rezorbsiyonunu h zland ran metabolik kemik hastal klar nda kullan labilece i klinik çal flmalarla gösterilmifltir. Osteoporoz tedavisinde günlük tavsiye edilen doz 600 mgr/gün olarak belirlenmifltir. Kahvalt dan sonra al nan ipriflavonun %80 i barsaktan h zla emilerek metabolitlerine ayr l r. Metabolit V ilac n farmakolojik etkilerinden sorumludur. Postmenapozal ve senil osteoporozda yap lan çeflitli kontrollü çal flmalarda kontrol grubuna oranla anlaml BMD art fl gösterilmifltir. Rezorbsiyon markerlar nda anlaml düzelme ve a r üzerine olumlu etkisi multisentrik çal flmalarla araflt r lmakta olup henüz neticelenmemifltir. priflavon endojen ve eksojen östrojenin kemikteki etkisini potansiyelize etmektedir. Düflük doz östrojen ipriflavon kombine tedavisi kontrollü randomize çal flmalar ile yürütülmekte olup ayr ca ipriflavonun farkl dozlar n n etkileri konusunda ileri çal flmalara ihtiyaç vard r. Osteoporoz tedavisinde ümit veren ilaçlar n bafl nda gelmektedir. PTH Uzun süredir üzerinde çal fl lan preklinik çal flmalarda anabolik etkisi deneysel olarak kan tlanm fl bir ajand r. Aral kl enjeksiyonlar fleklinde verildi- inde formasyonu stimüle ederken devaml enfüzyon fleklinde verildi inde rezorbsiyonu artt rd gösterilmifltir. Halen aral kl kullan ld nda floridlerle birlikte en iyi formasyon stimülatörü olarak kabul edilmektedir. Bu etkisinin kemik hücrelerinden insülin-like growth factor ve transforming growth factor 13 üretimini art rmas yla iliflkili oldu u düflünülmektedir. Özellikle axial iskelette trabeküler kemik üzerinde etkilidir. Yüksek dozlardaki katabolik etkisi azalt lm fl ancak anabolik etkisi fazla olan paratiroid hormon deriveleri veya analoglar üretilmesi konusunda araflt rmalar sürmektedir. PTH antirezorbif ajanlarla kombinasyon tedavisi fleklinde uyguland nda tek bafl na 97

8 AKARRMAK, Ü tedaviye oranla daha baflar l sonuçlar vermektedir. Kombinasyon tedavisinde östrojen, bifosfonatlar, kalsitonin önerilmektedir. GROWTH FAKTÖRLER Kemik bir çok growth faktörün deposudur. Bunlar: nsülin-like growth faktör,, platelet growth fakör, heparin binding growth faktör (Asidik ve bazik FGF), transforming growth faktör ß (TGF ß)) ve kemik morfogenetik proteinleridir. Growth faktörler familyas ndan son zamanlarda sistemik ilaç olarak kullan ma uygun Fibroblast growth faktörler (FGFs) üretilmifltir. FGF normal iskelet geliflimi için gerekli bir growth faktördür. Lokal ve sistemik olarak kemik formasyonu üzerine güçlü etkisi vard r. Overektomize ratlarda sistemik kullan ld nda kemik kayb n önledi i gibi mikro yap s bozulmufl kemikte trabeküler konnektiviteyi art rd gösterilmifltir. Bu sonuçlar osteoporoz tedavisinde kullan labilece ini ortaya koymaktad r. Tüm growth faktörlerde en önemli problem peptid yap s nda olmalar ve di er dokularda mitogenik etkilerinin gözlenebilmesidir. Bu yan etkilerin FGF de en az oldu u ve di er growth faktörler ile k yasland nda daha etkili oldu u ileri sürülmektedir. STRONT UM Özellikle S mineralizasyonu engellemeksizin overektomize ratlarda kansellöz kemi i art rmaktad r. Klinik çal flmalar henüz yeterli de ildir. K V TAM N Osteoporozda K vitamini ile ilgili çeflitli anomaliler saptanm flt r. Kalça fraktürlü kiflilerde Vit. K seviyesinin düflük olmas ve fizyolojik dozda Vit. K verilmesi ile üriner kalsiyumun düflme e ilimi göstermesi K vitamininin kemik sa l için önemli oldu unu göstermektedir. ADFR Activation (A), Depression (D), Free (F) ve Repeat (R) kelimelerinden oluflmufl bir tedavi rejimidir. Formasyon ve rezorbsiyon fazlar n n senkronize edilmesiyle remodelingin pozitif kemik balans na dönüfltürülmesi esast r. Senkronizasyon k sa bir dönem remodelingin aktive edilmesiyle bafllar. Aktivasyonu oluflturmak için PTH, eksojen fosfat, tiroid hormonlar, growth hormonlar ve D vitamini metabolitleri kullan lmaktad r. Depresyon faz n oluflturmak için kalsitonin ve bifosfonatlar önerilmektedir. Serbest periyodda kalsiyum tavsiye edilebilir. ADFR rejiminde çeflitli tedavi kombinasyonlar öne- 98

9 OSTEOPOROZ TEDAV S NDE B FOSFONATLAR VE DENEYSEL TEDAV LER rilmektedir. En çok kullan lan kombinasyonlar; fosfat/1-3 gr/gün /3-4 gün + etidronat /400 mg/gün/14 gün + kalsiyum/1000 mg/gün/70 gün. Kalsitoninle yap lan bir di er ADFR rejiminde, fosfat/1.5 gr/gün/3 gün + kalsitonin/100 Ü/gün//77 gün ve tekrar fleklindedir. Kemik hücre biyolojisinin daha iyi anlafl lmas sonucu osteoporozda yeni tedavi seçenekleri ortaya ç kacakt r. D ER TEDAV AJANLAR Eser elementlerin kemik metabolizmas ndaki etkileri deney hayvanlar nda yo un olarak çal fl lm flt r. Prospektif, çift kör, plasebo kontrollü bir çal flmada kalsiyum, bak r, manganez ve çinkonun postmenopozal olgularda vertebral KMY üzerinde önemli etkileri oldu u gösterilmifltir. Bu eser element olan silikonun da kemik yap m ve mineralizasyonunda önemli oldu u bilinmektedir. Silikon içeren bir bileflik olan zeolit A in vitro osteoblast benzeri hücrelerde ço alma, farkl laflma ve TGF-beta salg s nda art fla yol açar. Echistatin (y lan zehirinden elde edilen bir peptid) integrin ifllevini bozarak osteoklast n kemik yüzeyine yap flmas n önleyerek kemik y k m n engellemektedir. Nitrik oksidin (NO) kemik metabolizmas ndaki etkisi karmafl kt r. Düflük doz NO kemik y k m n artt r r, yüksek doz NO ise inhibe eder. KAYNAKLAR 1. Agnusdei D et al. Effects of ipriflovene on bone mass and calcium metabolism in postmenopausal osteoporosis. Bone Miner 19, , Brandi ML. priflovone, in vitro and in vivo effects on Bone Metabolism. Osteoporosis , Civitelli R et al. priflavone improves bone density and biomechanical properties of adult male rat bones. Calcif Tissue nt 56, , Kanis J. Other agents for generalized osteoporosis. Osteoporosis 196, 227, Melsen F et al. ADFR - The concept and its performance. Osteoporosis , Mundy GR. Future therapies for osteoporosis, Proceedings of the second international symposium on osteoporosis (SO 95) Rosen C, Wüster C. Growth hormone, insülin-like growth factors. Osteoporosis , Valente M et al. Effects of 1-year treatment with iprifvlavone on bone in postmenopausal women with low bone mass. Calcif Tissue nt 54, , Dinçer G. Osteoporoz tedavisinde flavonoidler ve di er deneysel ilaç rejimleri. Aktüel T p Dergisi 1(5): , Reginster JV, Taquet AN, Gosset C. Therapy for osteoporosis. Miscellaneous and experimental agents. Endocrinol Metab Clin North Am 27(2): , Hosking D, Chilvers CD, Christiansen C, Ravn P et al. Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. N Engl J Med 338: , Mc Clung M. Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis. Ann ntern Med 128: , Meunier PJ, Confavreux E, Tupinon, Hardouin C et al. Prevention of postmenopausal bone loss with cyclical etidronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 82: , Alper S, Özaksoy D, Yeflik S. Osteoporoz. Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Yay nlar