ZOCOR FORT 40 mg Film Tablet

Transkript

1 IPC-ZCR-T ZOCOR FORT 40 mg Film Tablet FORMÜL ZOCOR FORT (simvastatin), her film tablette 40 mg simvastatin içerir. Ayrıca, yardımcı madde olarak butillenmiģ hidroksianisol, askorbik asit, titanyum dioksit ve kırmızı demir oksit içerir. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLER Farmakodinamik Özellikler ZOCOR FORT (simvastatin), Aspergillus terreus'un bir fermentasyon ürününden sentetik olarak türetilen kolesterol düģürücü bir ajandır. Ġnaktif bir lakton olan ZOCOR FORT, oral alımdan sonra, beta-hidroksiasit formuna hidrolize olur. Bu, temel bir metabolittir ve kolesterol biyosentezinde, erken ve hız-sınırlayıcı basamağı katalizleyen enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA)-redüktaz enziminin inhibitörüdür. Klinik çalıģmalar ZOCOR FORT un, diyetin tek baģına yeterli olmadığı ve yüksek kolesterolün problem olduğu, heterozigot ailesel ve ailesel olmayan hiperkolesterolemide, ve kombine hiperlipidemide, plazmada total kolesterol (total-c), düģük dansiteli lipoprotein kolesterolü (LDL-C), trigliseridler (TG) ve çok düģük dansiteli lipoprotein kolesterol (VLDL-C) konsantrasyonlarını azaltmada ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL-C) düzeylerini artırmada ileri derecede etkili olduğunu göstermiģtir. Belirgin yanıt 2 hafta içinde alınmaktadır ve maksimum etki 4 6 hafta içinde oluģmaktadır. Tedavi sürdükçe yanıt alınır. Tedavi kesildiğinde, kolesterol ve lipid düzeyleri tedavi öncesinde saptanan değerlere döner. Simvastatinin aktif formu, HMG-CoA'nın mevalonata dönüģmesini katalizleyen enzim olan HMG-CoA redüktazın spesifik bir inhibitörüdür. HMG-CoA'nın mevalonata dönüģmesi kolesterol biyosentezinde erken bir basamak olduğundan, ZOCOR FORT ile tedavinin, potansiyel olarak toksik sterollerin birikimine yol açması beklenmemektedir. Ek olarak, HMG-CoA vücutta birçok biyosentetik sürece katılan asetil-coa'ya kolayca geri metabolize olmaktadır. Simvastatin oral uygulamadan sonra karaciğere yüksek bir seçicilik gösterir ve hedef-olmayan dokulara oranla karaciğerde daha yüksek konsantrasyonlara ulaģır. Simvastatin, esas etki yeri olan karaciğerde büyük ölçüde "ilk geçiģ" metabolizmasına uğrar ve sonuçta safrayla atılır. Ġnsanda, simvastatinin aktif Ģeklinin, sistemik dolaģımda bulunan miktarları, oral dozun % 5'inden az olarak bulunmuģtur. Bunun % 95'i plazma proteinlerine bağlıdır. Klinik Çalışmalar Ġskandinav Simvastatin Sağkalım ÇalıĢmasında (4S), ortalama 5.4 yıl süresince ZOCOR FORT ile tedavinin total mortalite üzerine etkisi, koroner kalp hastalığı ve baģlangıç total-c düzeyi mg/dl ( mmol/l) olan 4,444 hastada değerlendirilmiģtir. Bu çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebokontrollü çalıģmada ZOCOR FORT, ölüm riskini %30, KKH ölümünü %42 ve hastane onaylı fatal olmayan miyokard infarktüsünü %37 azaltmıģtır. ZOCOR FORT, miyokard revaskülarizasyon iģlemlerine (koroner arter bypass grefti veya perkutan transluminal koroner anjiyoplasti) uğrama riskini %37 azaltmıģtır. Diabetes mellitusu olan hastalarda majör koroner olay riski %55 oranında azalmıģtır. Ayrıca ZOCOR FORT, fatal ve fatal olmayan serebrovasküler olay (inme ve geçici iskemik atak) riskini %28 oranında anlamlı derecede azaltmıģtır. Kalp Koruma ÇalıĢmasında (HPS), diyabet nedeniyle koroner kalp hastalığı riski, inme öyküsü olan veya diğer serebrovasküler hastalığı, periferik damar hastalığı olan veya KKH olan hiperlipidemisi olan veya olmayan 20,536 hastada, ortalama 5.3 yıl süresince değerlendirilmiģtir. BaĢlangıçta, hastaların %33 ünün LDL seviyeleri 116 mg/dl nin altındaydı; %25 i 116 mg/dl-135 mg/dl düzeyi arasındaydı; ve %42 sinin 135 mg/dl düzeyinin üzerindeydi. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. nın tescilli markasıdır. 1

2 Bu çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalıģmada, günde 40 mg ZOCOR FORT plaseboyla karģılaģtırıldığında KKH ölümlerindeki azalmaya (%18) bağlı olarak total mortalite riski %12 azalmıģtır. Ayrıca, ZOCOR FORT majör koroner olayların (fatal olmayan MI veya KKH ölümlerini içeren bir bileģik son nokta) riskini %27 azaltmıģtır. ZOCOR FORT koroner revaskülarizasyon iģlemlerine (koroner arter bypass grefti veya perkutan transluminal koroner anjiyoplastiyi içeren) ve periferik ve diğer koroner olmayan revaskülarizasyon iģlemlerine uğrama gereksinimini sırasıyla %31 ve %14 azaltmıģtır. ZOCOR FORT inme riskini %25 azaltmıģtır. Ayrıca ZOCOR FORT, angina pektorisin hospitalizasyon riskini %17 azaltmıģtır. KKH olan veya olmayan diyabetli hastalarda ve periferik veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda, majör koroner olayların ve majör vasküler olayların (majör koroner olayların, inme veya revaskülarizasyon iģlemlerini içeren bileģik son nokta) riskleri %25 azalmıģtır. Ek olarak, diyabetli hastaların alt grubunda ZOCOR FORT, periferik revaskülarizasyon iģlemleri (cerrahi veya anjiyoplasti), alt ekstremite ampütasyonları veya bacak ülserlerini içeren makrovasküler komplikasyonların geliģme riskini %20 azaltmıģtır. Majör koroner olayların ve majör vasküler olayların her ikisinin de ZOCOR FORT ile azaltılan riski kanıtlanmıģtır ve hastaların yaģ, cinsiyet, baģlangıç LDL-C, HDL-C, TG, apolipiprotein A-I veya apolipoprotein düzeylerine, hipertansiyonu olup olmadığına, kreatinin düzeylerinin giriģ limitinin 2.3 mg/dl ye kadar olmasına, kardiyovasküler tedavisi (ör., aspirin, beta-bloker, anjiyotensin dönüģtürücü enzim (ADE) inhibitörleri veya kalsiyum kanal blokörleri) alıp almadığına, sigara içimi, alkol alınması veya obeziteye bakılmaksızın tutarlıydı. 5 yıl süresince, plasebo grubundaki hastaların %32 si bir statin (çalıģma protokolünün dıģında) almaktaydı, bu nedenle gözlemlenen risk azalmaları simvastatinin gerçek etkisinin altındadır. Kantitatif koroner anjiyografi kullanılarak 404 hastada yapılan çok-merkezli, plasebo-kontrollü bir klinik çalıģmada ZOCOR FORT koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaģlatmıģ ve yeni lezyonların ve yeni total oklüzyonların her ikisinin de geliģmesini azaltmıģtır. Koroner aterosiklerotik lezyonları standart tedavi alan hastalarda dört yıl sonra kötüleģir. Hipertrigliseridemili (Fredrickson tip IV hiperlipidemi) toplam 147 hastayı içeren 2 çalıģmanın altgrup analizleri ZOCOR FORT un mg/gün dozlarında TG i %21-39 oranında (plasebo ile %11-13 oranında), LDL-C yi %23-35 oranında (plasebo ile %1-3 oranında), non-hdl-c yi %26-43 oranında (plasebo ile %1-3 oranında) azalttığını ve HDL-C yi %9-14 oranında (plasebo ile: %3) yükselttiğini göstermiģtir. Disbetalipoproteinemili (Fredrickson tip III hiperlipidemi) 7 hastanın baģka bir alt-grup analizinde, ZOCOR FORT 80 mg/gün dozunda orta-dansiteli lipoproteinleri (ODL) de içeren LDL-C yi %50 (plasebo %8) ve VLDL-C + ODL yi %59 (plasebo %4) düģürmüģtür. Farmakokinetik Özellikler Simvastatin, in vivo olarak kolayca, çok güçlü bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü olan beta-hidroksiaside, L-654,969, dönüģen inaktif bir laktondur. Oral alımdan sonra simvastatinin abzorpsiyonu ortalama %85 dir. 14 C-iĢaretli simvastatin ile yapılan bir dispozisyon çalıģmasında, 100 mg (20 Ci) ilaç kapsül olarak (5 x 20 mg) uygulandıktan sonra kan, idrar ve feçes toplanmıģtır. Radyoaktivitenin % 13'ü idrarda ve %60'ı feçeģte tesbit edilmiģtir. Bu ikincisi, safrayla atılana eģdeğer olan emilen ilacı ve aynı zamanda emilmeyen ilacı temsil etmektedir. Dozun %0.5'inden azı idrarda HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olarak bulunmuģtur. Plazmada, inhibitörler (aktif ve total inhibitörler), total radyoaktivitenin AUC'sinin (eğri altındaki alan) %14 ve 28'ini oluģturur, bu varolan kimyasal türlerin çoğunluğunun inaktif veya zayıf inhibitörler olduğunu gösterir. Hem simvastatin hem de L-654,969 plazma proteinlerine bağlanır (% 95). Köpek modeline benzer biçimde, simvastatin iyi emilir ve karaciğerde CYP3A4 aracılığıyla metabolize olur; ilk geçiģte eliminasyona uğrar, sonunda ilaç ekivalanları safrayla atılır. Sonuç olarak, aktif ilaç genel dolaģımda düģük oranda bulunur. 2

3 Simvastatinin tek ve çoklu dozlarının farmakokinetik çalıģmaları çoklu dozdan sonra ilacın birikmediğini göstermiģtir. Yukardaki farmakokinetik çalıģmaların tümünde, inhibitörlerin maksimum plazma konsantrasyonu dozdan saat sonra görüldü. Ağır renal yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 30 mg/dak) hastalardaki bir çalıģmada, bir HMG-CoA redüktaz inhbitörünün tek bir dozundan sonra total inhibitörlerin plazma konsantrasyonları sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaģık iki katıydı. ENDĠKASYONLAR KORONER KALP HASTALIĞI (KKH) RĠSKĠ YÜKSEK OLAN VEYA KKH OLAN HASTALAR Diyabeti, inme öyküsü veya diğer serebrovasküler hastalığı, periferik damar hastalığı olan kiģiler gibi koroner kalp hastalığı (hiperlipidemisi olan veya olmayan) riski yüksek olan veya KKH olan hastalarda, ZOCOR FORT: - KKH ölümlerini azaltarak total ölüm riskini azaltmada; - Majör vasküler olayların (fatal olmayan miyokard infarktüsü, KKH ya bağlı ölüm, inme veya revaskülarizasyon iģlemlerinin bir bileģimi) riskini azaltmada; - Majör koroner olayların (fatal olmayan miyokard infarktüsü veya KKH ya bağlı ölümün bir bileģimi) riskini azaltmada; - Ġnme riskini azaltmada; - Koroner revaskülarizasyon iģlemlerine (koroner arter bypass grefti ve perkutan transluminal koroner anjiyoplastiyi içeren) gereksinim riskini azaltmada; - Periferik ve diğer koroner olmayan revaskülarizasyon iģlemlerine gereksinim riskini azaltmada; - Angina pektoris için hospitalizasyon riskini azaltmada endikedir. Diyabeti olan hastalarda, ZOCOR FORT periferik makrovasküler komplikasyonların (periferik revaskülarizasyon iģlemleri, alt ekstremite ampütasyonları veya bacak ülserlerinin bir karıģımı) geliģme riskini azaltır. Koroner kalp hastalığı olan hiperkolesterolemik hastalarda, ZOCOR FORT yeni lezyonların ve yeni total oklüzyonların geliģimini azaltmayı içeren koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaģlatır. HĠPERLĠPĠDEMĠ ZOCOR FORT, diyete ek olarak, heterozigot ailesel hiperkolesterolemi dahil primer hiperkolesterolemide (Fredrickson tip IIa), ya da kombine (miks) hiperlipidemide (Fredrickson tip IIb) dahil olmak üzere primer hiperkolesteremide, yükselmiģ total-c, LDL-C, TG ve apolipoprotein B (apo B) düzeylerini düģürmek, ve HDL-C yi yükseltmek için, diyet ve diğer farmakolojik olmayan giriģimler yetersiz kaldığı zaman endikedir. ZOCOR FORT, LDL - kolesterol /HDL kolesterol oranını ve total kolesterol / HDL- kolesterol oranını düģürür. ZOCOR FORT, hipertrigliseridemili (Fredrickson tip IV hiperlipidemi) hastaların tedavisinde endikedir. ZOCOR FORT, primer disbetalipoproteinemili (Fredrickson tip III hiperlipidemi) hastaların tedavisinde endikedir. ZOCOR FORT, homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastaların tedavisinde, yükselmiģ total kolesterolü, LDL-C yi ve apo B yi düģürmek için, diyet ve diyet dıģındaki giriģimlere ek olarak etkilidir. KONTRENDĠKASYONLAR Bu ürünün içinde bulunan herhangi bir bileģene karģı aģırı duyarlılığı olanlarda, Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarında kalıcı ve açıklanamayan yükselmelerin bulunduğu kiģilerde kontrendikedir. Gebelik ve emzirme (bkz.gebelikte ve Emziren Annelerde Kullanım). 3

4 UYARILAR/ÖNLEMLER Miyopati/Rabdomiyoliz Simvastatin, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, nadiren miyopatiye neden olur, bu durum kas ağrısı ya da zayıflığı ve normalin 10X üst sınırı üzerinde kreatin kinaz (CK) düzeyleri Ģeklinde kendini gösterir. Çok ender, miyoglobinürinin yanı sıra akut böbrek yetersizliği ile birlikte veya akut böbrek yetersizliği olmaksızın görülen rabdomiyoliz olgusu bildirilmiģtir. Plazmada HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin yüksek düzeyleri ile miyopati riski yükselir. Miyopati/rabdomiyaliz riski aģağıdakilerin simvastatin ile birlikte kullanımıyla yükselir: CYP3A4 ün potent inhibitörleri: Özellikle simvastatinin yüksek dozları ile siklosporin, itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, HIV proteaz inhibitörleri veya nefazodon (bkz; ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ, CYP3A4 Etkileşimleri; FARMAKOKĠNETĠK ÖZELLĠKLER) Tek baģlarına kullanıldıklarında miyopatiye yol açabilen lipid-düģürücü ajanlar: Özellikle simvastatinin yüksek dozları ile gemfibrozil, diğer fibratlar veya niasinin lipid-düģürücü dozları ( 1 g/gün) (bkz; ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ, Tek başlarına kullanıldıklarında miyopatiye yol açabilen lipid-düşürücü ajanlarla Etkileşimler; FARMAKOKĠNETĠK ÖZELLĠKLER) Diğer Ġlaçlar: Simvastatinin yüksek dozları ile amiodaron veya verapamil, fakat diğer kalsiyum kanal blokerleriyle etkileģmez (bkz; ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ, Diğer İlaç Etkileşimleri). Devam eden bir klinik çalıģmada, 80 mg simvastatin ve amiodaron kullanan hastaların %6 sında miyopati rapor edilmiģtir. Klinik çalıģmalarda simvastatin ile kalsiyum kanal blokerlerinin birlikte kullanımı önemlidir ve yukarda etkileģtiği belirtilen ilaçların herbirinden daha geniģtir. Bu oranı hesaplamak mümkündür. Klinik çalıģmalarda simvastatin ile birlikte verapamil alan 635 hastanın 4 ünde miyopati görülmüģtür (%0.63). KarĢılaĢtırılırsa, aynı çalıģmada simvastatin ile birlikte diltiazem alan 2,343 hastanın 2 sinde (%0.085) ve amlopidin alan 1,046 hastanın 12 sinde ( %0.096) görülmüģtür. Simvastatin alan hastalarda miyopati oranı 21,224 hastada 13 ( %0.061) hastadır. Miyopati/rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. Hastaların dikkatlice monitörize edildiği ve bazı etkileģen ilaçların dıģarda bırakıldığı klinik çalıģmalarda, insidans yaklaģık 20 mg da %0.03, 40 mg da %0.08 ve 80 mg da %0.4 olmuģtur. Sonuç olarak: 1. Simvastatin ile birlikte itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, HIV proteaz inhibitörleri veya nefazodon kullanımından kaçınılmalıdır. Ġtrakonazol, ketokonazol, eritromisin veya klaritromisin kullanımından kaçınılamıyorsa, tedavi süresi boyunca simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir. Terapötik dozlarda CYP3A4 üzerinde güçlü inhibitör etkisi olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanımından, kombine tedavinin yararları, artan riskten daha fazla olmadıkça kaçınılmalıdır. 2. Siklosporin, gemfibrozil, diğer fibratlar ve lipid-düģürücü dozlarda ( 1 g/gün) niasinle birlikte tedavide, simvastatin dozu 10 mg/günü aģmamalıdır. Simvastatinin diğer fibratlar veya niasinle birlikte kullanımından, lipid düzeylerindeki ilave değiģikliğin yararı kombine tedavinin artan riskinden daha fazla olmadıkça kaçınılmalıdır. Bu ilaçların simvastatine ilavesi LDL-C de çok küçük ilave azalma sağlar, fakat TG de ilave azalma ve HDL-C de ilave artıģ sağlanabilir. Küçük, kısa-dönemli klinik çalıģmalarda, dikkatli mönitörizasyonla fibratlar veya niasinin düģük dozlarda simvastatinle kombinasyonunda miyopati görülmemiģtir. 3. Amiodaron veya verapamil ile birlikte simvastatin alan hastalarda doz günde 20 mg ı aģmamalıdır. Amiodaron veya verapamil ile birlikte günde 20 mg dan daha yüksek dozlarda 4

5 simvastatinin kullanımından, klinik yarar artan miyopati riskinden daha fazla olmadıkça kaçınılmalıdır. 4. Simvastatin ile tedaviye baģlayan veya simvastatin dozu yükseltilen tüm hastalara miyopati riski bildirilmelidir ve açıklanamayan kas ağrısı, duyarlılığı ve güçsüzlüğünü zaman kaybetmeden bildirmeleri anlatılmalıdır. Eğer miyopati tanısı koyulursa ya da Ģüphelenilirse, simvastatin tedavisi kesilmelidir. Bu semptomların bulunması ve normalin üst sınırının 10 katı üzerinde bir CK düzeyi miyopatiye iģaret eder. Çoğu olguda, ilaç kesildiğinde kas semptomları ve CK yükselmesi ortadan kalkar. Simvastatin ile tedaviye baģlanması veya dozu artırılması düģünülen hastalarda periyodik CK analizleri yapılabilir, ancak bu tür gözlemin miyopatiyi önleme garantisi yoktur. 5. Simvastatinle tedavi görürken rabdomiyoliz geliģen hastaların çoğunda karmaģık tıbbi öykü bulunmuģtur. Bazılarında uzun süredir devam eden diabetes mellitusa bağlı böbrek yetersizliği bulunabilir. Bu tip hastalarda, daha sıkı gözlem gerekir. Simvastatinle tedavi önemli operasyonlardan bir kaç gün önce ve herhangi bir önemli medikal veya cerrahi durum oluģtuğunda geçici olarak kesilebilir. HEPATĠK ETKĠLER Klinik çalıģmalarda, simvastatin alan az sayıda eriģkin hastada serum transaminazlarında sürekli yükselmeler (normalin üst sınırının 3 katından daha fazla) görülmüģtür. Tedaviye ara verildiğinde ya da sonlandırıldığında bu hastalarda, transaminaz düzeyleri genellikle, yavaģ yavaģ tedavi öncesi düzeylere iner. Serum transaminazlarındaki bu yükselmeler, sarılık veya baģka klinik semptom veya bulgularla iliģkili değildir. AĢırı duyarlılık belirtileri yoktur. Fazla miktarda alkol tüketen ve/veya simvastatin ile tedavi öncesinde bazı hastaların anormal karaciğer fonksiyon testleri (KFT) vardı. 4S çalıģmasında, birden fazla transaminazı normalin 3 katından daha fazla yükselen hasta sayısı, simvastatin ve plasebo grupları (14 [%0.7] 12 [%0.6]) için birbirinden anlamlı derecede farklı değildi. SGPT nin (ALT) normalin üç katına tek olarak yükselme sıklığı, çalıģmanın ilk yılında simvastatin grupta (20 ye 8, p=0.023) anlamlı olarak yüksekti, fakat diğer yıllarda değildi. YükselmiĢ transaminaz düzeyleri simvastatin grupta 8 (n=2,221), plasebo grupta 5 (n=2,223) hastanın tedaviye devam etmemesi ile sonuçlanmıģtır. 4S de, baģlangıçta normal KFT si olan 1986 simvastatin hastasının sadece 8 inde (%0.4) ardıģık KFT normalin 3 katına yükselmesi geliģmiģtir ve/veya 5.4 yıl olan çalıģma süresince transaminaz yükselmelerine bağlı olarak devam etmemiģtir. Bu çalıģmada 20 mg simvastatin dozu ile baģlayan tüm hastaların %37 si 40 mg a titre edilmiģtir. 1,105 hastada yapılan 2 kontrollü klinik çalıģmada, ilaca bağlı olduğu düģünülen 6 ay kalıcı hepatik transaminaz yükselmelerinin oranı 40 mg ve 80 mg da sırasıyla %0.7 ve %1.8 dir. 20,536 hastanın ZOCOR FORT 40 mg/gün veya plasebo almak için randomize edildiği HPS çalıģmasında, transaminaz yükselmelerinin (tekrar edilen testlerle onaylanmıģ normal sınırın 3 katı) oranı ZOCOR FORT ile tedavi edilen hastalarda %0.21 (n=21) ve plasebo ile tedavi edilenlerde %0.09 dur (n=9). Tüm hastalarda tedaviye baģlamadan önce ve baģladıktan sonra da tedavinin ilk yılında, veya son doz yükseltiminden sonraki 1 yıl içinde, periyodik olarak (örn., 6 ayda bir), karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması önerilmektedir. Günde 80 mg doz alan hastalarda, ek olarak 3. ayda kontrol tekrarlanmalıdır. Serum transaminaz düzeylerinde yükselme gözlenen hastalar özellikle izlenmeli ve bu hastalarda ölçümler hemen tekrarlanmalı ve daha sık aralıklarla yapılmalıdır. Eğer transaminaz düzeyleri yükselme belirtileri gösteriyorsa, özellikle de normalin üst sınırının üç katına yükselip bu durumu koruyorsa, ilaç kesilmelidir. Fazla miktarda alkol tüketen ve/veya geçmiģinde karaciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda ilaç dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı ve açıklanamayan transaminaz yükselmeleri simvastatin kullanımının kontrendikasyonlarıdır. Diğer lipid düģürücü ajanlarda olduğu gibi, simvastatin tedavisi sırasında da serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normalin üst sınırının üç katından daha az) bildirilmiģtir. Bu değiģimler 5

6 simvastatin tedavisine baģlanmasından kısa süre sonra görülür, genellikle geçicidir, herhangi bir semptomla birlikte değildir ve tedaviye ara verilmesi gerekmez. OFTALMĠK DEĞERLENDĠRMELER Herhangi bir ilaç tedavisinin söz konusu olmadığı durumda, zamanla, yaģlanmaya bağlı olarak lens opaklığı prevalansında bir artıģ beklenir. Klinik çalıģmalardan elde edilen uzun dönemli veriler simvastatinin lens üzerinde istenmeyen bir etkiye neden olduğunu göstermemektedir. Gebelikte Kullanım ZOCOR FORT gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelik kategorisi X dir. Gebe kadınlarda güvenilirlik saptanmamıģtır. Gebe kadınlarda simvastatin ile kontrollü klinik çalıģmalar yapılmamıģtır. Uterusta HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine maruz kalan çocuklarda konjenital anomali nadir olarak bildirilmiģtir. Ancak, gebeliğin ilk trimesterinde ZOCOR FORT veya baģka HMG-CoA redüktaz inhibitörüne maruz kalmıģ olan yaklaģık 200 izlenen olayda, konjenital anomali görülme sıklığı genel popülasyondakine benzerdi. Bu sayı konjenital anomalilerde normal insidanstan 2.5 kat veya daha fazla artıģı dıģlamak için istatistiksel olarak yeterliydi. Her ne kadar, ZOCOR FORT veya diğer benzer HMG-CoA redüktaz inhibitörü alan ebeveynlerin çocuklarında konjenital anomali insidansının, genel popülasyondan farklılaģtığına dair bir kanıt yoksa da, annenin ZOCOR FORT ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan mevalonatın fetal seviyelerini azaltabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve genellikle gebelik sırasında lipid düģürücü ilaçların kesilmesi, primer hiperkolesterolemi ile iliģkili uzun dönemli riskler üzerine önemsiz etki oluģturacaktır. Bu nedenlerden ötürü, ZOCOR FORT gebe olan, gebe kalmaya çalıģan veya gebelik kuģkusu olan kadınlarda kullanılmamalıdır. ZOCOR FORT ile tedaviye gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı saptanana değin ara verilmelidir. Emziren Annelerde Kullanım Simvastatin ya da metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütüne geçerek ve ciddi yan etki potansiyeli oluģturabileceği gözönüne alınarak, ZOCOR FORT alan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir (bkz. KONTRENDĠKASYONLAR). Çocuklarda Kullanım Çocuklardaki güvenilirlik ve etkinlik henüz kanıtlanmamıģtır. ZOCOR FORT henüz pediyatrik kullanım için önerilmemektedir. YaĢlılarda Kullanım Kontrollü klinik çalıģmalarda simvastatin alan 65 yaģın üzerindeki hastalarda etkinlik, total ve LDL kolesterol düzeylerindeki azalma olarak değerlendirildiğinde, genel popülasyondakine benzemektedir ve klinik ya da laboratuvar istenmeyen bulguların sıklığında belirgin bir artıģ yoktur. YAN ETKĠLER/ĠSTENMEYEN ETKĠLER ZOCOR FORT genellikle iyi tolere edilir; görülen yan etkilerin çoğu hafif ve geçici karakterdedir. ZOCOR FORT ile iliģkili olduğu düģünülen yan etkiler nedeniyle kontrollü klinik çalıģmalardan ayrılan hastaların oranı % 2'den daha azdır. Pazara verilmeden önce yapılan kontrollü klinik çalıģmalarda, % 1 ya da daha sık görülen belki, olasılıkla veya kesinlikle ilaca bağlı istenmeyen etkiler: abdominal ağrı, konstipasyon, dispepsi, ve flatulansdır. Hastaların % 'unda görülen diğer yan etkiler asteni ve baģ ağrısıdır. Miyopati nadiren bildirilmiģtir. 6

7 HPS (Kalp Koruma ÇalıĢması) çalıģmasına katılan 20,536 hasta, ortalama 5.3 yılın üzerinde, günde 40 mg ZOCOR FORT (n=10,269) veya plasebo (n=10,267) ile tedavi edilen hastaların güvenilirlik profilleri benzerdi. Bu büyük çalıģmada, sadece ciddi yan etkiler ve yan etkiye bağlı çalıģmaya devam etmeme kaydedilmiģtir. Yan etkiye bağlı devam etmeme plaseboya benzerdi (ZOCOR FORT ile tedavi edilen hastalarda %4.2, plaseboyla tedavi edilen hastalarda %4.3 ile benzerdi). ZOCOR FORT ile tedavi edilen hastalarda miyopati oranı < %0.1 dir. 4,444 hastanın katıldığı, mg/gün ZOCOR FORT (n=2,221) veya plasebo (n=2,223) ile tedavi edilen 4S çalıģmasında, güvenilirlik ve tolerabilite profilleri çalıģmanın 5.4 yılı üzerinde tedavi grupları arasında benzerdir. Kullanım sırasında veya kontrol grubu olmayan klinik çalıģmalarda bildirilen diğer yan etkiler: Bulantı, diyare, döküntü, dispepsi, kaģıntı, alopesi, baģ dönmesi, kas krampları miyalji, pankreatit, parestezi, periferik nöropati, jinekomasti, kusma ve anemi, anksiete, depresyon, katarakt, empotans, pankreatit, böbrek yetmezliği. Nadiren rabdomiyoliz, Stevens-Johnson sendromu ve hepatit/sarılık bildirilmiģtir. Ayrıca nadiren, anjiyoödem, lupus benzeri sendrom, polimiyalji romatika, dermatomiyosit, vaskülit, trombositopeni, tiroid disfonksiyonu, toksik epidermal nekroliz, eozinofili, sedimentasyon yükselmesi, anaflaksi, artrit, artralji, ürtiker, ıģığa duyarlılık, ateģ, flushing, dispne ve kırıklık, üst solunum yolu enfeksiyonu gibi bulgulardan bazılarını içeren bir belirgin aģırı duyarlılık sendromu da bildirilmiģtir. LABORATUVAR TEST BULGULARI Seyrek olarak serum transaminaz düzeylerinde belirgin ve kalıcı artıģlar bildirilmiģtir. Alkalen fosfataz ve -glutamil transpeptidaz yükselmeleri de bildirilmiģtir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler genellikle hafif ve geçicidir. Ġskelet kaslarından kaynaklanan serum kreatin kinaz düzeylerinde artıģ bildirilmiģtir (bkz. UYARILAR/ ÖNLEMLER). BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ CYP3A4 Etkileşimi Simvastatin CYP3A4 ile metabolize olur, fakat CYP3A4 inhibitör etkisi yoktur; dolayısıyla, CYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçların plazma düzeylerini etkilemesi beklenmez. CYP3A4 ün güçlü inhibitörleri (aģağıda) simvastatin eliminasyonunu azaltarak miyopati riskini yükseltirler. Bakınız UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz ve FARMAKOKĠNETĠK ÖZELLĠKLER. Ġtrakonazol Ketokonazol Eritromisin Klaritromisin HIV proteaz inhibitörleri Nefazodon Siklosporin Tek başına verildiğinde miyopatiye yol açabilen lipid-düşürücü ilaçlarla etkileşim CYP3A4 ün güçlü inhibitörleri olmayan fakat tek baģına verildiklerinde miyopati neden olabilen aģağıdaki lipid-düģürücü ilaçlarla da, miyopati riski artar. Bakınız UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz Gemfibrozil Diğer fibratlar, Niasin (nikotinik asit) ( 1g/gün) Diğer İlaç etkileşimleri Amiodaron veya Verapamil: Amiodaron veya verapamil ile birlikte yüksek dozlarda simvastatinin (bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz) kullanımı miyopati/rabdomiyaliz riskini artırır. 7

8 Diğer Etkileşimler Greyfurt suyu CYP3A4 ü inhibe eden bir veya daha fazla komponent içermektedir ve CYP3A4 ile metabolize olan ilaçların plazma düzeylerini yükseltebilir. Ortalama bir tüketimin (günde 250 ml lik bir bardak) etkisi çok azdır (konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alanla ölçülen aktif plazma HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinde %13 oranında artıģ) ve klinikte etkisi olmaz. Ancak, fazla miktarlarda içilirse, (günde 1 litrenin üzerinde), simvastatin tedavisi sırasında HMG- CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazma düzeyleri anlamlı olarak artabilir, dolayısıyla, bundan kaçınılmalıdır (bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz). KUMARĠN TÜREVLERĠ Biri nornal gönüllülerde ve diğeri hiperkolesterolemi hastalarda yapılan iki klinik çalıģmada, simvastatinin mg/gün dozu, kumarin antikoagülanların etkilerinde bir miktar artıģ sağlamıģtır:uluslararası Normalizasyon Oranlarına (UNO) göre raporlanan protrombin zamanı, baģlangıçtaki den gönüllülerde ve hastalarda sırasıyla e yükselmiģtir. Kumarin antikoagülanları kullanan hastalarda, simvastatin tedavisine baģlamadan önce ve tedavinin erken dönemlerinde protrombin zamanı yeterli sıklıkta ölçülerek protrombin zamanında anlamlı bir değiģim olup olmadığı kontrol edilmelidir. Stabil bir protrombin zamanı oluģtuğunda, protrombin zamanı, kumarin antikoagülanları kullanan hastalara önerilen aralıklarla kontrol edilebilir. Simvastatin dozu değiģtirildiğinde veya kesildiğinde aynı iģlem tekrarlanabilir. Antikoagülan kullanmayan hastalarda, simvastatin tedavisi ile ilgili kanama veya protrombin zamanında değiģiklik görülmemiģtir. KULLANIM ġeklġ VE DOZU ZOCOR FORT için doz dağılımı akģamları tek doz olarak verilen 5-80 mg/gün dür. Eğer doz ayarlaması gerekirse, 4 haftadan daha az aralıklarla yapılmamalı ve en çok 80 mg/gün e kadar yükseltilmelidir. KORONER KALP HASTALIĞI (KKH) RĠSKĠ YÜKSEK OLAN VEYA KKH OLAN HASTALAR Diyabeti, inme öyküsü veya diğer serebrovasküler hastalığı, periferik damar hastalığı olan kiģiler gibi KKH (hiperlipidemisi olan veya olmayan) riski yüksek olan veya KKH olan hastalarda, ZOCOR FORT un genel baģlangıç dozu akģamları tek doz olarak verilen 40 mg/gün'dür. Ġlaç tedavisine, diyet ve egzersizle aynı zamanda baģlanabilir. HĠPERLĠPĠDEMĠLĠ HASTALAR (YUKARIDAKĠ RĠSK KATEGORĠSĠNDE BULUNMAYANLAR) Hasta, ZOCOR FORT tedavisine baģlamadan önce standart bir kolesterol düģürücü diyete alınmalı ve bu diyeti ZOCOR FORT tedavisi süresince sürdürmelidir. Genellikle, baģlangıç dozu, akģam tek doz olarak verilen 20 mg/gün dür. LDL-C de büyük bir azalma (%45 den fazla) gerektiren hastalar, akģam tek doz olarak verilen 40 mg/gün ile baģlayabilir. Hafif - orta derecede hiperkolesterolemisi olan hastalar ZOCOR FORT'un 10 mg'lik baģlangıç dozu ile tedavi edilebilir. Eğer doz ayarlaması gerekiyorsa, yukarıda belirtilen Ģekilde yapılmalıdır. HOMOZĠGOT FAMĠLĠYAL HĠPERKOLESTEROLEMĠLĠ HASTALAR Kontrollü bir klinik çalıģmanın sonuçlarına dayanarak homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalara önerilen ZOCOR FORT dozu, ya akģamları 40 mg/gün ya da 80 mg/gün ki bu günde 3 doza bölünmüģ olarak, 20 mg, 20 mg ve akģamları 40 mg dır. Bu tip hastalarda ZOCOR FORT, diğer lipid düģürücü tedavilere ek olarak ya da bunların uygun olmadığı durumlarda kullanılmalıdır (ör., LDL afarez). KOMBĠNE TEDAVĠ ZOCOR FORT tek baģına ya da safra asit sekestranlarıyla birlikte etkili olmaktadır. ZOCOR FORT ile birlikte siklosporin, gemfibrozil, diğer fibratlar ya da lipid-düģürücü dozlarda ( 1 g/gün) niasin kullanan hastalarda, ZOCOR FORT dozu 10 mg/gün'ü aģmamalıdır. ZOCOR FORT ile birlikte amiodaron veya verapamil kullanan hastalarda, ZOCOR FORT dozu 20 mg/gün ü aģmamalıdır (bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz ve ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ). 8

9 BÖBREK YETERSĠZLĠĞĠNDE DOZ Simvastatin anlamlı bir renal atılıma uğramadığından, orta derecede renal yetersizliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ağır renal yetersizliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dak), 10 mg/gün'ün üzerindeki dozlar dikkatle ele alınmalı ve gerekli olduğuna karar verilirse dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Farmakokinetik Özellikler). DOZAġIMI Bildirilen birkaç dozaģımı olgusunda, hiçbir hastada spesifik bir semptom oluģmamıģ ve tüm hastalar sekel kalmadan iyileģmiģtir. Alınan maksimum doz 450 mg'dır. Genel önlemler alınmalıdır. ĠKAZLAR Hekime danıģılmadan kullanılmamalıdır. Çocukların ulaģamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız. SAKLAMA KOġULLARI 30 C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TĠCARĠ SUNUM ġeklġ VE AMBALAJ ĠÇERĠĞĠ Her tablette 40 mg simvastatin içeren 28 film tabletlik blister ambalajlarda. PĠYASADA MEVCUT DĠĞER FARMASÖTĠK DOZ ġekġllerġ ZOCOR 10 mg film tablet ve ZOCOR 20 mg film tablet Reçete ile satılır. Ruhsat Tarihi: Ruhsat No: 195/63 Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A., lisansı ile, Üretim Yeri: Fako Ġlaçları A.ġ. Levent-ĠSTANBUL Ruhsat sahibi: Merck Sharp Dohme Ġlaçları Ltd. ġti. Ġstinye-ĠSTANBUL 9