Dr. Nükhet Tüzüner. Anahtar Sözcükler. Non-Hodgkin lenfoma, DSÖ 2008 sınıflaması, Güncellemeler

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3 2 Dr. Nükhet Tüzüner İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Hematopatoloji Bölümü, İstanbul, Türkiye e-posta: tuzunern@yahoo.com Anahtar Sözcükler Non-Hodgkin lenfoma, DSÖ 2008 sınıflaması, Güncellemeler LENFOİD MALİNİTELERİN SINIFLAMASINA GENEL BAKIŞ (DSÖ 2008) Özet Dünya Sağlık Örgütü nün 2001 yılında yayınladığı Lenfoid neoplazilerin sınıflandırılması 2008 yılında güncellenmiştir. Bu güncelleme ile, iyi bilinen neoplazilerin tanımlarına açıklıklar getirilmiş, yeni olarak da kesin ve geçici antiteler eklenmiştir. Non-Hodgkin lenfomaların yarıdan fazlasını kapsayan Difüz büyük B hücreli lenfomalar (DBBHL) içinden anatomik yerleşime, EBV ve/ veya HHV8 ilişkisi olup olmamasına göre farklı alt tipler tanımlanmış, Büyük B hücreli lenfoma ile klasik Hodgkin lenfoma ve Burkitt lenfoma arsında kalan iki gri-zon lenfoma DBBHL gurubu içine eklenmiştir. Klasik veya nodüler tip HL ile DBBHL arasında morfolojik ve/veya biyolojik gri zonlar T hücrelerinden zengin büyük B hücreli lenfoma, mediastinal büyük B hücreli lenfoma arasında görülür. DBBHL ve Burkitt lenfoma arasındaki gri zon lenfomalar genellikle MYC onkogen aktivasyonu ile birlikte olup bcl-6, bcl-2 veya bcl- 1 genlerini tutan translokasyonlarla birlikte görülür. Bu tip lenfomalar çok kötü prognozlu olup genellikle germinal merkez fenotipindedir ve Double hit (DH) lenfomalar olarak adlandırılır. Periferik T hücreli lenfomalar içinde sadece enteropati ilişkili T hücreli lenfoma tanısı için lenfoma zemininde çölyak hasyalığının morfolojik ve genetik olarak gösterilme gereği getirilmiş risk faktörleri ve çölyak hastalığının saptanamadığı ve ayrı bir antite olduğu düşünülen monomorfik EATL eklenmiştir. GİRİŞ Lenfomaların immün sistemin malin tümörleri olduklarının anlaşıldığı 70 li yılların sonunda birden patlayan lenfoma sınıflamaları kaos ortamı yaratmış ve 1982 yılında lenfomaları prognozlarına göre 3 guruba ayıran ve 188

2 LENFOİD MaliniteLERİN SINIFLAMASINA GENEL BAKIŞ (DSÖ 2008) 189 morfolojik tipleri bu prognoz gurupları içine dağıtan Working Formulation (WF) yayınlanarak ortak bir dil sağlanmaya çalışılmıştır (1). WF bu önemli sorunu gidermiş ve 1994 yılına değin kullanılmıştır. Ancak yıllar içinde gelişen immünhistokimya ve moleküler genetik tetkikler WF nin heterojen guruplarında yer alan lenfomaların özelliklerini ortaya çıkartmış, morfolojik olarak bu guruplardan birine dahil olan tümörlerin aslında farklı tür neoplaziler oldukları anlaşılmış, bazı lenfomaların tipik kromozom anomalileri taşıdıkları ve bu anomalilerin patogenezde rol aldıkları anlaşılmıştır. Internasyonel Lenfoma Çalışma Gurubu 1994 yılında morfolojik, immünfenotipik ve genetik özellikleri hakkında yeterli veriler olan lenfoma ve diğer lenfoid tümörleri bir liste halinde yayınlamıştır (2). Bu listede sınıflama adına sadece tümörlerin T ve B lenfositlerinden ve santral lenfoid organlardaki gelişim sürecinden (prekürsör) veya antijenle karşılaştıktan sonra çoğalan (periferik) lenfoid hücrelerden kaynaklanmaları esas alınmıştır. Bu liste daha detaylandırılarak Hematopoetik ve lenfoid tümörlerin DSÖ 2001 sınıflaması olarak yayınlanmış (3) ve kullanılabilirliğinin çok sayıda retrospektif ve prospektif çalışma ile gösterilmesiyle dünya çapında kullanılan bir sınıflama olmuştur. DSÖ 2001 sınıflamasında henüz yeterli bilgi edinilmemiş olan tümörler öngörülen antiteler adı altında gelecek yıllarda yapılacak güncellemeler de kesin bir antite olarak listelenene kadar olarak ucu açık bırakılmıştır. Lenfoid malinitelerde DSÖ sınıflamasında 2008 yılında yapılan güncellemede (4) uzun yıllardan beri çok iyi bilinen Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) (5), Waldensdtröm makroglobulinemisi (WM) (6) ve plazma hücreli tömörlerin (7) tanımlarına açıklıklar getirmiş, ayrıca deri kütanöz lenfomalar için kullanılan EORTC sınıflaması (8) büyük ölçüde DSÖ sınıflamasına uyarlanmıştır. Yinelenebilirliği düşük olan foliküler lenfoma grad lamasına açıklık sağlanmış. Yeni bilgiler edinilen ALK- Anaplastik büyük hücreli lenfoma (ABHL), enteropati ilişkili T hücreli lenfoma (EATL) subkutanöz pannikülit benzeri T hücreli lenfomalar gibi periferik T hücreli lenfoma tipleri detaylandırılmıştır güncellemesinde (3) ayrıca klinik bulgulara, tümörlerin primer yerleşim yerlerine yer verilmiş yeni lenfoma tipleri sınıflamaya eklenmiş ve henüz klinik önemi bilinmeyen erken lezyonlar (9) tanımlanmıştır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Monoklonal B Lenfosİtoz (MBL) ve KLL İmmunfenotipleme de gelişen daha duyarlı yöntemler sağlıklı kişilerde periferik kanda monoklonal B hücrelerinin bulunabileceğini göstermiştir. Bu gözlemle KLL tanısı için gerekli olan periferik kanda >5000 mm 3 olması gereken mutlak lenfositoz, periferik kanda >5000 mm 3, KLL fenotipi taşıyan monoklonal B hücresi varlığı olarak değiştirilmiştir (10) Periferdeki monoklonal B hücrelerinin dokulardaki yansıması, lenf düğümü normal yapısını silmeyen fokal monoklonal KLL fenotipli lenfoid hücre infiltrasyonlarıdır. Bu tip infiltrasyonlar eğer lenf düğümü büyümesine yol açmıyorsa Önemi belirsiz monoklonal KLL tipi lenf düğümü infiltrasyonu olarak belirtilmekte ve tedavisiz izlenmeleri önerilmektedir. Waldenström Makroglobulİnemİsİ (WM) İndolent B hücreli lenfoid neoplazilerde klonal plazma hücre diferansiasyonu sadece plazmasitoid lenfositik lenfomaya özgü değildir sıklık sırasına göre bu tip plazma farklılaşması marginal zon lenfoma (MZL), KLL, Hairy cell lösemi

3 :3 2 HematoLog (HCL), foliküler lenfoma (FL) ve mantle hücreli lenfoma (MHL) da görülebilir. Plazmasitoid lenfositik lenfoma tanısı için hala yeterli özgün bulgu mevcut değildir. Vakaların yaklaşık yarısında 16q delesyonu görülse de ayırıcı tanı değeri yoktur. Önceleri t(9;14) varlığının plazmasitoid lenfositik lenfoma tanısı için önemli olduğu düşünülmüşse de tekrarlayan bir bulgu olmadığı çok nadir olarak görüldüğü anlaşılmıştır (11) DSÖ 2008 sınıflaması WM tanı kriteri olarak 2. İnternasyonel WM çalışma gurubunun (6) önerdiği Serumda herhangi bir konsantrasyonda IgM paraproteinine eşlik eden plazmasitoid lenfositik lenfoma kemik iliği tutulumu varlığı nı esas olarak almıştır. Bu kriterlerle, WM si plazmasitoid lenfositik lenfomanın bir alt gurubu olup WM ve plazmasitoid lenfositik lenfoma aynı hastalık değildir. Plazmasitoid lenfositik lenfoma tanısı olmayan bir hastada, yüksek konsantrasyonda IgM paraproteini bulunması veya IgM paraproteinemisi olmadan sadece plazmasitoid lenfositik lenfoma varlığı WM tanısı koydurmayacaktır (10). Folİküler Lenfoma (FL) Grade leme Sentroblast oranının FL prognozu üzerine olan etkisi uzun yıllardan beri bilinmektedir. Rappaport sınıflamasından (11) bu yana FL üç grade altında incelenir (büyük büyütmede sentroblast sayısı 0-5, 6-15 ve >15 ). Grade 3 de kendi içinde sentroblastlara büyük sentrositlerin eşlik etmesi (3a) veya etmemesi(3b) ne göre ikiye ayrılmaktadır. FL da yapılan bu grade lendirmelerin uzman hematopatologlar arasında bile yinelenebilirliği düşüktür. Klinik gözlemler FL Grade 1 ve2 arasında prognoz farkı olmadığını göstermektedir. FL Grade 3a gen ekspresyon profili açısın FL Grade 1-2 ye yakındır. Oysa klinik ve morfolojik çalışmalar FL Grade 3b nin farklı bir antite olduğunu immünfenotipik olarak CD10 ve bcl-2 ekspresyonlarının kaybolduğunu MUM 1 ekspresyonunun belirdiğini göstermektedir. FL Grade 3b difüz alanlar içerdiğinde, difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) ya daha yakın olduğu düşünülse de gen ekspresyon profilinin DBBHL den çok FL ya yakın olduğu saptanmıştır. Bu gözlemlere dayanarak 2008 güncellemesinde Grade 1-3a arasının FL kabul edilmesi FL 3b nin ne olduğu anlaşılana kadar ayrı bir kategoride tutulmasına karar verilmiştir. Yenİ Tanımlanan Lenfoma Tİplerİ Difüz Büyük B Hücreli Lenfomalar (DBBHL) NHL lar içinde en geniş gurubu kapsayan DBBHL ların heterojen bir gurup oluşturdukları bilinmektedir güncellemesinde ayırt edici klinik, morfolojik ve biyolojik özellikler taşıyan yeni alt tipler tanımlanmış, bu özellikleri taşımayanlar ise guruplandırılamayan (NOS) DBBHL olarak bırakılmıştır. Bu girişimin amacı, heterojen DBBHL gurubunu biraz daha arındırmak ve özellikli alt tipleri bir araya toplayarak bunların kliniko-patolojik özelliklerini tanımlamak ve yeni tedavi yöntemleri uygulayabilmektir. DBBHL, NOS gurubun içinde tek ayırt edici bulgu, gen ekspresyon profiline göre Germinal Merkez (GM) ve Aktive B (AB) olmak üzere prognozları farklı 2 gurubu ayırt edilmesidir (12). Gen ekspresyon profilinin saptanması zaman

4 LENFOİD MaliniteLERİN SINIFLAMASINA GENEL BAKIŞ (DSÖ 2008) 191 ve fiyat açısından tedavi öncesi her hastada tavsiye edilen bir yöntem değildir. Hans ve ark (13) GM ve ABC alt tiplerin çabuk ve ucuz bir yöntem olan immünhistokimya (İHK) ile gösterilebildiğini ve saptadıkları 2 tip arasında GM tipinde prognozun daha iyi olduğunu ve AB tipte bcl-2 ekspresyonunun prognozu daha olumsuz etkilediğini göstermişlerdir. Bu çalışma Rituksimab öncesidir. Daha sonraki çalışmalarda bcl-2 ekspresyonunun prognoz etkisinin azaldığı gösterilmiştir (14). GM ve AB alt tipler arasındaki farkın her çalışmada olmasa da saptanması üzerine Choi ve ark (15) Hans algoritmasına yeni antikorlar ekliyerek bu ayırımı daha doğru ve moleküler yönteme yakın sonuçlarla belirlemişlerdir. Tablo 1 de Hans ve Choi algoritmaları özetlenmiştir. Aktive B fenotipinde neoplastik hücre çoğalmasında NFkB yolağının rolü gösterilmesiyle (16) NF-kB sinyallerini baskılayan proteozom inhibitörü olan bortezomib in yanıt oranları ve ortalama yaşam süresine etkili olabileceğine dair çalışmalar devam etmektedir; ancak bu etki GM alt tip için geçerli değildir (17). IHK algoritmaları konusunda, son yayınlanan çalışmada, R-CHOP tedavisi alan 199 DBBHL hastasında Choi algoritması, mikrovasküler dansite (MDV) ve SPARC (secreted protein, acidic, and rich in cysteine) parafin kesitlerde İHK ile bakılmış; kötü prognoz belirteçlerinden ABC benzeri tip, artmış MVD ve SPARC <%5 için 1 puan verilerek prognozu iyi Düşük biyolojik skor (0-1) ve prognozu kötü yüksek biyolojik skor (2-3) iki hasta gurubu ayırt edilmiştir. Biyolojik skorların bağımsız prognoz faktörü olmaları nedeniyle tedavi guruplarının belirlenmesinde IPI ile birlikte kullanılabileceği belirtilmiştir (18). DSÖ 2008 güncellemesi DBBHL, NOS dışında tanıtıcı özellikleri olan farklı alt tipleri özelliklerine göre guruplandırmıştır. Amaç, bu gurupların NOS guruptan ayrı tutularak daha iyi tanınması ve farklı tedavi kollarının geliştirilebilmesidir. Aşağıda bu gurupla kısaca değinilecektir. Primer Yerleşim Yerlerine Göre DBBHL Tipleri 2008 güncellemesi belli DBBHL tiplerinin ayırt edilmesinde lenfomanın primer yerleşimi üzerinde durmaktadır. Primer lenfoma yerleşiminin belirlediği DBBHL alt tipleri Primer Mediastinal Büyük B hücreli Lenfoma (PMBBHL), Deri kütanöz Bacak tipi BBHL (PKBBHL-Bacak tipi), Primer Beyin BBHL (PBBHL) ve intravasküler büyük B hücreli lenfomadır. Primer beyin lenfomalarının kendine özgü gen ekspresyon profili onları sistemik DBBHL lardan ayırır ve hastaların farklı protokollerle tedavisini öngörür (19). Bacak tipi DBBHL, iyi prognozlu genellikle lokalize kalan primer deri lenfomaları aksine agresif seyırlidir. Genellikle non germinal merkez fenotipi taşır. Büyük B hücreli deri kütanöz folikül merkez lenfomasından ayırt edilmesi tedavi seçiminde önemlidir. Bu tip lenfomaların yüzey IgM ekspresyonuna karşı folikül merkez lenfomasının IgM(-) oluşu bu ayırımda yardımcı, basit ve kolay bir yöntemdir (20). Bacak tipi deri lenfoması gen ekspresyon profili açısından sistemik DBBHL ile benzerlik taşır. Bu nedenle özgün yerleşiminin özel bir anlam taşıyıp taşımadığı ilerleyen yıllarda ortaya çıkacaktır. Nadir görülen intra vasküler büyük B hücreli lenfoma solid kitle oluşturmaksızın değişik dokularda kapiller lümenleri içinde yayılır (21) Tanımlanan iki tipi vardır. Batı (Western) tipinde deri ve nörolojik tutulum Asya tipinde ise hemofagositik sendrom, pansitopeni, hepatosplenomegali ve çoklu organ yetmezliği öne çıkan bulgulardır (4,22). Hastalığa özgü tipik radyolojik ve klinik bulgular olmadığından tanısı çok zordur. Yayınlanan vakaların çoğu otopsi ile tanı TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

5 :3 2 HematoLog almış olduğundan az görülmesi, çoğunun atlanmasına bağlı olabilir. Yayınlanan vakaların çoğunda CD5 ekspresyonu ve AB profili bildirilmiştir (22). Primer Mediastinal Büyük B hücreli Lenfoma (PMBBHL) 2001 sınıflamasında da yer almıştır. Mediastende görülen diğer bir B hücreli lenfoma olan Klasik Hodgkin Lenfoma (KHL) nın Nodüler skleroz alt tipi ile gerek klinik (genç yaş, kadın sıklığı) gerekse morfolojik (skleroz, Reed Sternberg benzeri büyük hücreler) ve immünfenotipik özellikleri açısından (CD30 pozitifliği) benzerlikler taşır. Kökeni, timus medullasında bulunan medüller B hücreleridir. Tanı sırasında tümör mediastene sınırlı olsa da nüksler sırasında sürrenal, beyin, böbrek, karaciğer gibi ekstranodal alanlara yayılabilir (4,10). KHL ve DBBHL nin ara yüz vakaları (gri zon lenfoma) genellikle mediastende görülür (25). PMBBHL larda gen ekspresyon profili KHL ile benzerlikler taşır NFkB yolağı aktivasyonu göstermekle birlikte bu AB profili taşıyan sistemik DBBHL lardan farklıdır (24) ve prognoz daha iyidir. T Hücreleri ve Histiyositlerden Zengin Büyük B Hücreli Lenfoma (THZBL) 2008 güncellemesinde T hücreleri ve histiyositlerden zengin büyük B hücreli lenfoma (THZBL) ayrı bir tip olarak alınmıştır. Bunun nedeni, gerek bu tip lenfomaların dalak, karaciğer ve kemik iliği tutulumları gibi farklı kinik prezantasyonlarına gerekse mikroçevrenin önemli rolüne dikkat çekmektir. Diğer önemli bir etken ise THZBL ile nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfoma (NLPHL) arasındaki örtüşmelerdir. NLPHL nin bazı transformasyonları THZBL den ayırt edilememektedir. Primer (de novo) THZBL ve transforme THZBL arasındaki ilişki çözümlenememiştir (2,25). Bu örtüşmenin bilinmesi, THZBL ve LPHL tanılarının tru-cut biyopsilerle konmaması gereğinin altını çizmektedir. THZBL ve DBBHL,NOS arasında kanıtlanmış tedavi yanıtı ve yaşam avantaj farkı yoktur (26). EBV Enfeksiyonu ile Birlikte DBBHL 2008 güncellemesinde, EBV enfeksiyonu ile birlikte olan değişik DBBHL tipleri ayrı olarak tanımlanmıştır (10,25). Bu gurup içinde önceden EBV ilişkileri bilinen lenfomatoid granulomatoz, plazmablastik lenfoma ve Burkitt lenfoma ya ek olarak immünsupresyonu olmayan bireylerde görülen yaşlıda EBV(+) DBBHL (27), kronik enfeksiyona (sıklıkla piyotoraks) eşlik eden DBBHL (28) ve yeni tanımlanan mukokutanöz ülser yer almaktadır. Bu lenfomalarda genellikle EBV LMP1 ve EBNA2 ekspresyonunun öne çıktığı letensi tip 3 görülmekte ve immün denetim mekanizmalarında bir zayıflık olduğunu düşündürmektedir. Yaşlıda EBV(+) DBBHL larda infiltrasyon zemininde eşlik eden lenfosit, histiyosit, eozinofil v.b. iltihap hücreleri de bol olduğundan THZBL dan ayırt edilmelidir (10). Parafin kesitlerde İHK ile EBV LMP1 ekspresyonu genellikle saptanamadığından in-situ hibridizasyon ile EBV erken RNA transkriptleri (EBER) bakılmalıdır. Yaşlıda EBV(+) DBBHL hala kesinleşmemiş bir gurup olup tanı kriterleri gelişmeye açıktır. Yapılmış yayınlar konsültasyon merkezlerine değişik ülkeler ve şehirlerden gelen vakaları kapsamakta olup az sayıda yayın vardır (10,23,29). Türkiyeden yapılan retrospektif çalışmada yaşlıda EBV(+) DBBHL sıklığı %5,3 olup bu hastalarda yanıt oranları ve ortalama yaşam sürelerinin EBV(-) guruba göre kötü olduğu belirtilmiştir (30). Bu lenfomalarda mide, akciğerler, deri ve tonsil

6 LENFOİD MaliniteLERİN SINIFLAMASINA GENEL BAKIŞ (DSÖ 2008) 193 Tablo 1: Hans ve Choi algoritmaları (25). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ gibi ekstranodal tutulumlar sıktır. Ayırıcı tanı, enfeksiyoz mononukleoz ve (EMN), ileri yaşlarda EBV reaktivasyonu gibi EBV ilişkili selim lenfoproliferatif hastalıklar ve lenfomatoid granulomatoz, plazmablastik lenfoma ve Hodgkin lenfoma gibi diğer EBV(+) lenfomalar arasında yapılmalıdır. Bu antiteler arasında ciddi morfolojik ve immünhistokimyasal örtüşmeler olduğundan tanı klinik ve poatolojik bulguların yorumuna dayanmalıdır. EBV(+) DBBHL nin diğer tipi kronik iltihapla birliktedir. İlk tanımı kronik piyotoraks (28) ile birlikte olsa da eklemler, periartiküler yumuşak dokular gibi lokal alanlarda da bildirilmiştir (31). Erkeklerde ve ileri yaşlarda (65-70 yaş) görülen oldukça agresif seyirli bir lenfomadır Plazma Hücre İmmunfenotipi Taşıyan DBBHL lar CD 20 ve diğer B hücre antijenleri, yüzey immün globulin ekspresyonu gibi klasik B hücre fenotipini kaybeden buna karşın CD 38 ve CD 138 gibi plazma hücre antijenleri kazanan DBBHL tipleri ALK+ büyük B hücreli lenfoma, Plazmablastik lenfoma (PBL) ve primer efüzyon lenfoması (PEL) olarak sıralanabilir. Bu lenfomalar gerek seyrek olmaları gerekse atipik morfoloji ve immünfenotipleri nedeniyle tanı güçlüğü taşırlar. ALK+ büyük B hücreli lenfoma sıklığı DBBHL içinde %1 olup her yaşta görülebilir, nodal veye mediastinal vakalar bildirilmiştir. Prognoz değişkendir. Fenotipik olarak CD30-, CD20-, PAX5- olup CD138 ve IgA+ tir. Genellikle ALK genini tutan translokasyonlar t(2;17) olmakla birlikte bazı vakalarda anaplastik büyük hücreli lenfomaya özgü olan t(2;5) görülebilir (2,10,25). Plazmablastik lenfoma 2001 sınıflamasında HIV+ hastalarda ağız boşluğuna sınırlı bir lenfoma tipi olarak belirtilmişse de zaman içinde immün denetimin azaldığı ileri yaş, immünsupresif ilaç kullanımları gibi durumlarda da görülebildiği anlaşılmıştır. Hastaların çoğunda EBV latensi tip 1 enfeksiyonu vardır. Morfoloji immünoblast ve plazmablast arasında olup bazı hastalarda immün profil miyelom ile örtüşür (32) MYC genini tutan traslokasyonlar

7 :3 2 HematoLog sıktır (33). Bu tip translokasyonlar plazmablastik transformasyon gösteren miyelomlarda da edinildiğinden aralarında bir bağlantı olabileceği düşünülmektedir( 34). Prognoz HIV+ ve HIV- hastalarda farklı olmakla birlikte genelde kötüdür. Primer efüzyon lenfoması (PEL) plevra, başlıca perikart ve periton boşluklarında sınırlı olsa da ekstra-kaviter PEL vakaları yumuşak doku, GIS gibi ekstra nodal alanlarda da görülür. Neoplastik hücreler daima HHV8 + olup bazı vakalarda EBV enfeksiyonu da eşlik edebilir. HIV+ genç ve HIVyaşlı hastalarda görülür. Bazı hastalarda eşlik eden kaposi sarkomu vardır. Neoplastik hücreler anaplastik morfolojidedir. Piyotoraks ilişkili DBBHL den HHV8+ oluşu ile ayırt edilir (2,25). HHV8 ilişkili Multisentrik Castleman hastalığı ile birlikte olan DBBHL morfolojik ve fenotipik özellikleri açısından PEL e benzer. Castleman hastalığının neden olduğu IL-6 sinyal yolağı lenf birçok bulgu yanı sıra düğümlerinde plazmablastik hücre artışı oluşturur (35). Arayüz de Kalan (Gri Zon) Büyük B Hücreli Lenfomalar Bu gurup gri-zon lenfomaları kapsamaktadır. Morfolojik, fenotipik ve gene ekspresyon profilleri açısından DBBHL ile örtüşen 2 gurup mevcuttur. DBBHL da bu tip arayüz Burkitt lenfoma ve klasik Hodgkin lenfoma arasında görülmektedir. Burkitt Lenfoma ve DBBHL Ara Özellikler Taşıyan Sınıflandırılamayan B Hücreli Lenfoma (BL/DBBHL) Agresif lenfomalar içinde yer alan bu gurup 2008 güncellemesine eklenmiştir. Tablo 2 de BL, BL/DBBHL ve DBBHL/GM alt tiplere ait immünfenotipik özellikler verilmiştir Burkitt lenfoma ve DBBHL arasında kalan lenfomalar, atipik BL, non Burkitt lenfoma gibi isimler altında önceki lenfoma sınıflamalarında da yer almıştır. Tanıda ortak bir kanı olmadığı için tanı güçlüğü yaratır. Gen ekspresyon profili bu konuya kısmen açıklık sağlamıştır. Klasik Burkitt lenfomanın kendine özgü profili olup MYC translokasyonu tek ve basit bir anomalidir ve genellikle MYC partneri IgH genidir (36). Arayüz vakalarda MYC translokasyonları kompleks olup eşlik eden BCL-2 ve/veya BCL-6 translokasyonları da bulunur (Double-hit(DH) triple- hit(th)lenfoma). MYC translokasyonunun kompleks olup ek translokasyonların saptandığı bu gurup, diğer B hücreli lenfomalara göre çok kötü gidişlidir ve standart tedavilerden faydalanmamaktadır. Bu lenfomalar genellikle GM fenotipte olup IHK ile bcl-2(+) dir. DH lenfomalarda mevcut çalışmalar genellikle bcl- 2/MYC translokasyonlu vakalar üzerinedir. Bu gurup ileri yaş, nodal veya ekstranodal prezantasyonlu kötü prognozlu hastalardan oluşur. Morfoloji, BL/DBBHL arasında olup GM fenotipi (CD10+ BCL6+ MUM-1-) taşır ve genellikle BCL2 + dir (37). Bcl-6/MYC translokasyonlu DH lenfomalar daha az sayıda bildirilmiştir (38). Bunların klinik özellikleri bcl2/myc DH lenfomalara benzer. Prognozları kötüdür farkları CD10- MUM1+ oluşlarıdır. Mitelman veri tabanında (39 ) DH- BCL6/MYC translokasyonu taşıyan 23 B hücreli lenfomanın yarısını DBBHL/ BL ve BL oluşturmakla birlikte aralarında agresif B lenfomalar yanı sıra düşük grade li B lenfomalarda mevcuttur. Bu nedenle BCL6/MYC translokasyonu saptananması tek başına DH BL/DBBHL işaret etmemektedir (38).

8 LENFOİD MaliniteLERİN SINIFLAMASINA GENEL BAKIŞ (DSÖ 2008) 195 DBBHL ve KHL Arayüz (Büyük B Hücreli Lenfoma ve Klasik Hodgkin Ara Özellikler Taşıyan Lenfoma Sınıflandırılanayan B Hücreli Lenfoma) Gri zon içinde kalan bu lenfomalar genellikle mediasten de görülmekle birlikte diğer nodal ve ekstranodal yerleşimlerde de görülebilirler. Morfolojik olarak büyük anaplastik hücrelerden oluşabildikleri gibi anaplastik hücreler lenfosit, histiosit, eozinofil ve plazma hücrelerinden oluşan inflamatuar zeminde yayılabilr. Skleroz genellikle mevcuttur. İmmunfenotipik özellikler de arada kalmaktadır. Morfoloji DBBH yı andıracak şekilde olmasına rağmen neoplastik hücreler CD20 kaybı buna karşın CD30 ve CD15 pozitifliği gösterebilir ya da morfoloji KHL ya yakın olsa da B hücre fenotipi ve buna ek olarak CD30 ve CD15 ekspresyonları görülür (40,41). Eski literatürde bu vakaların bir bölümü Hodgkin lenfoma benzeri anaplastik büyük hücreli lenfoma adı altında yer almıştır. Gen ekspresyon profilleri hakkında henüz yeterli veri olmamakla birlikte metilasyon analizi bu lenfomaların KHL ve PMBBHL ile benzer epigenetik özellikler göstermelerine rağmen birlikte guruplanamayacaklarını ayrı bir antite olduklarını ve DBBHL dan tamamen farklı olduğunu göstermiştir (42). Standart tedavi ile prognozları kötüdür. B hücre fenotipini koruyan vakalarda Rituksimab içeren protokoller denenmektedir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2008 Güncellemesİnde T Hücrelİ Lenfomalarda Yapılan Eklemeler Enteropati İlişkili T Hücreli Lenfoma (EATL) Ekstranodal T/NK hücreli lenfoma ve/veya diğer periferik T hücreli lenfomaların tanı sırasında veya progrese olduklarında intestinal tutulumu olabilir. Bu tip intestinal tutulumlu PTHL ların EATL dan ayırt edilmesi için 2008 güncellemesi belli kriterler getirmiştir. EATL tanısına lenfoma zemininde var olan malabsorbsiyon (çölyak hastalığı) gerek komşu mukozadaki morfolojik değişiklikler gerekse genetik olarak HLA DQ2 veya DQ8 ekspresyonunun kanıtlanması koşulu getirilmiştir. Sınıflamaya ayrıca klasik EATL dan farklı morfolojik ve fenotipik özellikler taşıyan çölyak hastalığının nadir olarak gözlendiği bölgelerde görülen monomorfik varyant EATL Tip II eklenmiştir. Sporadik olarak görülen bu tipte çölyak hastalığının klinik özellikleri ve/ veya risk faktörleri yoktor. Neoplastik hücreler CD8 ve CD56 pozitif olup bir bölümünde MYC gen amplifikasyonları da gösterilmiştir. EATL içinde ayrı bir varyant olarak tanınsa bile genotipik, fenotipik ve morfolojik özellikleri açısından farklı bir hastalık antitesi olduğu düşünülmektedir (4,10). ALK ( ) Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma (ABHL) 2008 güncellemesinde, CD30+ anaplastik büyük hücreli lenfoma gurubu içinden ALK+ ABHL, tipik klinik, prognostik ve genotipik özellikleri olduğu için ayrı bir hastalık olarak ayrılmış, ALK- ABHL ise geçici bir gurup olarak bırakılmıştır. ALK- ABHL morfolojik olarak ALK+ ABHL ya benzer ancak ALK+ liğinin gerek İHK, gerekse t(2;5) varlığının FISH veya PCR ile gösterilmesi ile kolayca ayırt edilir. ALK- ABHL nın KHL ve deri kütanöz lenfomadan ayırt edilmesi tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde önemlidir. Örneğin neoplastik hücrelerin soluk PAX5 olmaları KHL tanısını öne çıkartır. Kutanöz ABHL lar CD30+, ALK- olup morfolojik olarak ALK- ABHL dan ayırt edilemezler. Son yıllarda yapılan çalışmalar, kutanöz ABHL larda IRF4 translokasyonunun hemen her vakada görülmesine karşın kutanöz tutulumlu

9 :3 2 HematoLog Tablo2: Burkitt lenfoma, Burkitt ve Büyük B hücreli lenfoma unklasifiye ve DBBHL/GM tipi,nos,mmunfenotipik özellikler (25). ALK- ABHL larda görülmediğini göstermektedir. FISH yöntemi ile parafin kesitlerde IRF4 translokasyonuna bakılması ayırımın güç olduğu vakalarda önem kazanmaktadır (43). CD30+ PTHL,NOS vakalarının ALK- ABHL dan ayırt edilmesi güç olabilir. Dikkat edilmesi gereken CD30 boyanmasının ALK- ABHL larda çok kuvvetli ve golgi zon tpi olmasıdır. Gen ekspresyon profili ALK- ABHL nın gerek PRTL, NOS gerekse ALK+ ABHL dan farklı olduğunu göstermektedir. ALK+ guruptan farklı olarak genellikle ileri yaşlarda görülür. Hastaların 2/3 ü tanı sırasında ileri evrededir. PTHL, NOS ve KHL dan farklı olarak EBV ilişkisi gösterilmemiştir (44) güncellemesinden sonraki çalışmalada foliküler helper T hücrelerinden köken alan PTHL nın sadece anjioimmünoblastik T lenfoma olmadığı, PTHL, NOS gurubu içinde de foliküler helper T hücrelerinden kaynaklanan lenfomalar olduğu anlaşıldi. Bu lenfomaların ortak özelliği B hücre çoğalmasını tetiklemeleridir. Bu B hücreleri genellikle EBV(+) olmakla birlikte EBV(-) B hücre artışları da bildirilmiştir (45). Foliküler helper T hücre kökenli bu lenfomalar heterojen hücresel zeminde EBV(+/-) CD30+, CD15(+/-) CD20+ Reed-Sternberg tipi hücrelerin varlığı nedeniyle kolaylıkla KHL tanısı alabilmektedir (46). Kaynaklar 1. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-hodgkin s lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 1982;15;49: Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, Delsol G, De Wolf- Peeters C, Falini B, Gatter KC, A revised European-American classification of lymphoid neoplasms:a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84: Jaffe, ES, Harris NL, Stein H and Wardiman JW: Pathology and genetics of tumors of the hematopoietic and lymphoid tumorslyon, France: IARC Press; Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic andlymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:

10 LENFOİD MaliniteLERİN SINIFLAMASINA GENEL BAKIŞ (DSÖ 2008) Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, Morra E, Pangalis GA, San Miguel JF, Branagan AR, Dimopoulos MA. Clinicopathological definition of Waldenstrom s macroglobulinemia:consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom s Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30: International Working Myeloma Group Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,multiple myeloma and related disorders:a report of the International Myeloma WorkingGroup. Br J Haematol 2003;121: Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, Ralfkiaer E, Chimenti S, Diaz-Perez JL, Duncan LM, Grange F, Harris NL, Kempf W, Kerl H, Kurrer M, Knobler R, Pimpinelli N, Sander C, Santucci M, Sterry W, Vermeer MH, Wechsler J, Whittaker S, Meijer CJ. WHO EORTCclassification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105: Campo E, SwerdlowSH, HarrisNL, Pileri,S, Stein,H and Jaffe ES The 2008WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011;117: Campo E,Swerdlow, SH, Harris NL, Pileri S, Stein H and Jaffe ES: The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications Blood 2011;117: Hicks EB, Rappaport H, Winter W. Follicular lymphoma; a re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on asurvey of 253 cases. Cancer 1956;9: Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346: Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G, Müller- Hermelink HK, Campo E, Braziel RM, Jaffe ES, Pan Z, Farinha P, Smith LM, Falini B, Banham AH, Rosenwald A, Staudt LM, Connors JM, Armitage JO, Chan WC. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004;103: Meyer PN, Fu K, Greiner TC, Smith LM, Delabie J, Gascoyne RD, Ott G, Rosenwald A, Braziel RM, Campo E, Vose JM, Lenz G, Staudt LM, Chan WC, Weisenburger DD. Immunohistochemical methodsfor predicting cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab. J Clin Oncol 2011;29: Choi WW, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. Clin Cancer Res 2009;15: Ngo VN, Davis RE, Lamy L, Yu X, Zhao H, Lenz G, Lam LT, Dave S, Yang L, Powell J, Staudt LM. A loss-of-function RNA interference screen for molecular targets in cancer. Nature 2006;441: Dunleavy K, Pittaluga S, Czuczman MS, Dave SS, Wright G, Grant N, Shovlin M, Jaffe ES, Janik JE, Staudt LM, Wilson WH. Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuselarge B-cell lymphoma. Blood 2009;113: Rosenwald OA, Braziel RM, Tubbs R, Cook JR et al. A new biologic prognostic model based on immunohistochemistrypredicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2012;120: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

11 :3 2 HematoLog 19. Rubenstein JL, Fridlyand J, Shen A, Aldape K, Ginzinger D, Batchelor T, Treseler P, Berger M, McDermott M, Prados M, Karch J, Okada C, Hyun W, Parikh S, Haqq C, Shuman M. Gene expression and angiotropism in primary CNS lymphoma. Blood 2006;107: Demirkesen C, Tüzüner N, Esen T, Lebe B, Ozkal S. The expression of IgM is helpful in the differentiation of primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma and follicle center lymphoma. Leuk Res 2011;35: Ponzoni M, Ferreri AJ, Campo E, et al. Definition, diagnosis, and managementof intravascular large B-cell lymphoma: proposals and perspectives from an international consensus meeting. J Clin Oncol 2007;25: Murase T, Yamaguchi M, Suzuki R, Okamoto M, Sato Y, Tamaru J, Kojima M, Miura I, Mori N, Yoshino T, Nakamura S. Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL): a clinicopathologic study of 96 cases with special reference to the immunophenotypic heterogeneity of CD5. Blood 2007;109: Traverse-Glehen A, Pittaluga S, Gaulard P, et al. Mediastinal gray zone lymphoma: the missing link between classic Hodgkin s lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2005;29: Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 2003;198: Menon MP, Pittaluga S, and Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse Large B-Cell Lymphoma in the World HealthOrganization Classification. Cancer J 2012;18: Aki H, Tuzuner N, Ongoren et al. T-cell-rich B-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 21 cases and comparison with 43 cases of diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Res 2004;28: Asano N, Yamamoto K, Tamaru J, et al. Age-related Epstein-Barr virus (EBV) associated B-cell lymphoproliferative disorders: comparison with EBV-positive classic Hodgkin lymphoma in elderly patients. Blood 2009;113: Narimatsu H, Ota Y, Kami M, ve ark. Clinicopathological features ofpyothoraxassociated lymphoma; a rmehleetrospective survey involving 98 patients. Ann Oncol 2007;18: Dojcinov SD, Venkataraman G, Pittaluga S, et al. Age-related EBV associated lymphoproliferative disorders in the Western population: a spectrum of reactive lymphoid hyperplasia and lymphoma. Blood 2011;117: Uner A, Akyurek N, Saglam A, Abdullazade S, Uzum N, Onder S, Barista I, Benekli M.The presence of Epstein-Barr virus (EBV) in diffuse large B-cell lymphomas (DLBCLs) in Turkey: special emphasis on EBV-positive DLBCL of the elderly. APMIS 2011;119: Loong F, Chan AC, Ho BC, Chau YP, Lee HY, Cheuk W, Yuen WK, Ng WS, Cheung HL, Chan JK. Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation as an incidental finding and new clinical scenarios. Mod Pathol 2010;23: Vega F, Chang CC, Medeiros LJ, et al. Plazmablastic lymphomas and plazmablastic plazma cell myelomas have nearly identical immunophenotypic profiles. Mod Pathol 2005;18: Valera A, Balague O, Colomo L, et al. IG/MYC rearrangements are the main cytogenetic alteration in plazmablastic lymphomas. Am J Surg Pathol 2010;34: Gabrea A, Martelli ML, Qi Y, Roschke A, Barlogie B, Shaughnessy JD Jr, Sawyer JR, Kuehl WM. Secondary genomic rearrangements involving immunoglobulin or MYC loci show similar prevalences in hyperdiploid and nonhyperdiploid myeloma tumors. Genes Chromosomes Cancer 2008;47:

12 LENFOİD MaliniteLERİN SINIFLAMASINA GENEL BAKIŞ (DSÖ 2008) van Rhee F, Stone K, Szmania S, Barlogie B, Singh Z. Castleman disease in the 21st century: an update on diagnosis, assessment, and therapy. Clin Adv Hematol Oncol 2010;8: Dave SS, Fu K, Wright GW, Lam LT, Kluin P, Boerma EJ, Greiner TC, Weisenburger DD, Rosenwald A, Ott G, Müller-Hermelink HK, Gascoyne RD, Delabie J, Rimsza LM, Braziel RM, Grogan TM, Campo E, Jaffe ES, Dave BJ, Sanger W, Bast M, Vose JM, Armitage JO, Connors JM, Smeland EB, Kvaloy S, Holte H, Fisher RI, Miller TP, Montserrat E, Wilson WH, Bahl M, Zhao H, Yang L, Powell J, Simon R, Chan WC, Staudt LM; Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project. Molecular diagnosis of Burkitt s lymphoma. N Engl J Med 2006;354: Tomita N, Tokunaka M, Nakamura N, Takeuchi K, Koike J, Motomura S, Miyamoto K, Kikuchi A, Hyo R, Yakushijin Y, Masaki Y, Fujii S, Hayashi T, Ishigatsubo Y, Miura I. Clinicopathological features of lymphoma/leukemia patients carrying both BCL2 andmyc translocations. Haematologica 2009;94: Pillai RK, Sathanoori M, Van Oss SB, and Swerdlow SH. Double-hit B-cell Lymphomas With BCL6 and MYC Translocations Are Aggressive, Frequently Extranodal Lymphomas Distinct From BCL2Double-hit B-cell Lymphomas Am J Surg Pathol 2013;37: Mitelman F, Johansson B, Mertens F, eds. Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer. Mitelman. Accessed April 30, Harris NL :Shades of gray between large B-celllymphomas and Hodgkin lymphomas:differential diagnosis and biologicalimplications. Modern Pathology 2013;26: doi: /modpathol Hoeller S and Bergman CC.Grey Zone Lymphomas: Lymphomas with Intermediate FeaturesAdvances in Hematology 2012;2012: doi: /2012/ Epub 2012 Apr Eberle FC, Rodriguez-Canales J, Wei L, Hanson JC, Killian JK, Sun HW, Adams LG, Hewitt SM, Wilson WH, Pittaluga S, Meltzer PS, Staudt LM, Emmert-Buck MR, Jaffe ES. Methylation profiling of mediastinal gray zone lymphoma reveals a distinctive signature with elements shared by classical Hodgkin s lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Haematologica 2011;96: Kiran T, Demirkesen C, Eker C, Kumusoglu H, Tuzuner N. The significance of MUM1/IRF4 protein expression and IRF4 translocation of CD30( +)cutaneous T-cell lymphoproliferative disorders: a study of 53 cases.leuk Res 2013: Ferreri AJM, Govi S, Pileri SA, Savage KJ. Anaplastic large cell lymphoma, ALKnegative. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2013;85: Huppmann AR, Roullet MR, Raffeld M, Jaffe ES. Angioimmunoblastic Tcell lymphoma partially obscured by an EBV-negative clonal plazma cell proliferation. J Clin Oncol 2013;10;31: doi: /JCO Nicolae A, Pittalug S, Venkataraman G,Baron AV, Xi L, Raffeld M and Jaffe ES:Peripheral T-cell Lymphomas of Follicular T-HelperCell Derivation With Hodgkin/ Reed-Sternberg Cellsof B-cell LineageBoth EBV-positive and EBV-negative Variants Exist. Am J Surg Pathol 2013;37: doi: /PAS.0b013e TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ