Ocak-Nisan. Editörlerden. De erli Meslektafllar m z, KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon. Eisenmenger Sendromu. Sonraki say da buluflmak üzere...

Transkript

1 PAH Say : 13 Ocak-Nisan 2KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon 7Çocukluk Ça Pulmoner Hipertansiyonunda Transtorasik Ekokardiyografi 1 BÜLTEN Editörlerden De erli Meslektafllar m z, say da afla daki konu bafll klar n bulacaks n z. Bilgi da arc n za yeni birfleyler katabildiysek ne mutlu bize... KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon Kronik obstrüktif akci er hastal n n (KOAH) yan nda çeflitli interstisyel akci er hastal klar, alveoler hipoventilasyon sendromlar ve uykuda solunum bozukluklar ile birlikte görülen pulmoner hipertansiyon (PH), WHO Grup III Akci er hastal ve/veya hipoksi ile birlikte olan PH bafll alt nda gruplanm flt r y l nda tüm dünyada ölüm nedenleri aras nda üçüncü s rada olmas beklenen KOAH, gelecekte PH nedenleri aras nda ilk s raya yerleflebilir. Çocukluk Ça Pulmoner Hipertansiyonunda Transtorasik Ekokardiyografi 12 Pulmoner Hipertansiyon kinci Dünya Sistemik Skleroz Kongresi nde Konulu Sunumlardan Seçmeler 14 Eisenmenger Sendromu 18 Artan Nefes Darl : KOAH Alevlenmesi mi, Akut Pulmoner Emboli mi Yoksa KTEPH mi? Pulmoner hipertansiyon tan ve izleminde yayg n kullan labilen, invaziv olmayan, kolay ve tekrarlanabilir tetkik transtorasik ekokardiyografi, çocukluk ça ndaki hastalar n takibinde giderek daha genifl yer almaktad r. Ekokardiyografi, konjenital kalp hastal klar, kalp odac k boyutlar, duvar hareketleri ve ventrikül fonksiyonlar, kapak morfolojileri, perikardiyal s v, kalp içi ve pulmoner flantlar de erlendirmede kullan l r. Bu yaz da PH l hastalar de erlendirmede kullan lan ekokardiyografi teknikleri anlat lm flt r. Gazi Üniversitesi T p Fakültesi Pediyatrik Kardiyoloji Bilim Dal ndan Say n Uz. Dr. Ayhan Pektafl a katk lar için teflekkür ederiz. kinci Dünya Sistemik Skleroz Kongresi nde Pulmoner Hipertansiyon Konulu Sunumlardan Seçmeler 2-4 fiubat 2012 tarihlerinde Madrid de gerçekleflen kinci Dünya Sistemik Skleroz Kongresi bildiri özetleri Rheumatology dergi eki olarak yay mland. Eisenmenger Sendromu Eisenmenger sendromunda (ES) görülen PH n n fizyopatolojik özellikleri idiyopatik pulmoner hipertansiyona benzemektedir. Spesifik tedavilerin, PH çal flmalar na al nan az say da ES hastalar nda da olumlu sonuçlar vermesi çift kör plasebo kontrollü BREATHE-5 çal flmas n n yap lmas na zemin haz rlam flt r. Çal flmada bosentan n PVD yi anlaml olarak düflürdü ü ve fonksiyonel kapasiteyi art rd gösterildi. Artan Nefes Darl : KOAH Alevlenmesi mi, Akut Pulmoner Emboli mi, Yoksa Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) mu? olgusunu sunan Marmara Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Cerrahisi Anabilim Dal ndan Say n Doç. Dr. Bedrettin Y ld zeli ve TC. SB. Kartal Kofluyolu Yüksek htisas E itim ve Araflt rma Hastanesi Kalp Damar Cerrahisi Klini i nden Say n Doç. Dr. Hasan Sunar a teflekkür ederiz. Sonraki say da buluflmak üzere... Sayg lar m zla Editörler: Prof. Dr Murat NANÇ (.Ü. stanbul Üniversitesi T p Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKO LU (.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MO ULKOÇ (Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Gö üs Hastal klar ), Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi T p Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji) 13-TRA-01-Mart-2012 mtiyaz Sahibi: Dr. fiermin KARTAL, Yay n Sorumlusu: Ka an DEM RG L Actelion un yay n olan PAH Bülteni 3P-Pharma Publication Planning taraf ndan haz rlanmaktad r. Meriç Cad. Kamelya Çarfl No: 14 Ataflehir, stanbul Tel: Faks: *Editörler soyadlar na göre alfabetik olarak dizilmifltir. ISSN

2 2 KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon Dr. Nesrin Mo ulkoç G R fi: Kronik obstrüktif akci er hastal (KOAH) son yıllarda mortalite ve morbiditesi giderek artan bir hastalıktır y l nda tüm dünyada ölüm nedenleri arasında üçüncü sırada olması beklenmektedir. Prevalans eriflkin beyaz erkeklerde %4-6, eriflkin beyaz kad nlarda ise %1-3 aras ndad r. Afrikal Amerikal lar aras nda daha yüksek prevalans oranlar bildirilmektedir. Gelecekte en s k pulmoner hipertansiyon (PH) nedeninin KOAH nedeniyle olmas beklenebilir. 1 Kor pulmonale; akci erlerin yap s ve/veya fonksiyonunu etkileyen bir hastal ktan kaynaklanan sa ventrikül hipertrofisi (dilatasyon/disfonksiyon ile birlikte veya birlikte olmaks z n) olarak tan mlan r. Kronik obstrüktif akci er hastal ve PH aras ndaki iliflki uzun süredir bilinmesine karfl n, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde yak n zamanda elde edilen geliflmelere paralel olarak dikkati daha fazla çekmeye bafllam flt r. 2 PH n n bu flekli WHO Grup III içinde Akci er hastal ve/veya hipoksi ile birlikte olan pulmoner hipertansiyon bafll alt nda gruplanm flt r. Bu grup PH, KOAH ile birlikte olan PH yan s ra, çeflitli interstisyel akci er hastal klar n, alveoler hipoventilasyon sendromlar n ve uykuda solunum bozukluklar n kapsar. EP DEM YOLOJ K VE HEMOD NAM K ÖZELL KLER Kronik obstrüktif akci er hastal ile birlikte olan PH, PH n n en sık görülen flekillerinden birisidir. Yak n zamanlarda yap lan bir araflt rmada, kronik obstrüktif akci er hastal tan s ile taburcu olan hastalarda PH prevalans n n %28 e varan oranlarda oldu u ve KOAH n Kuzey Amerika da kronik kor pulmonalenin en s k nedeni oldu u gösterilmifltir. 3 Levine ve arkadafllar 1967 y l nda yay nlad klar bir çal flmada PH n n KO- AH ta çok fliddetli olabilece ini göstermifllerdir. 4 Günümüzde, uzun süreli oksijen tedavisi alan KOAH l larda PH genellikle hafif ve orta fliddettedir ve ciddi pulmoner bas nç art fl al fl lm fl bir bulgu de ildir. 5 KOAH ta PH prevalans na iliflkin literatürün çeflitli nedenlerle s n rl kalmas flanss zl kt r. Sa kalp kateterizasyonunun (SKK) ekonomik yükü ve riskleri nedeniyle, KOAH ta PH n n gerçek prevalans n de erlendirecek kapsaml epidemiyolojik çal flmalar bulunmamaktad r. Ço u çal flma retrospektif niteliktedir. Volüm azalt c cerrahi veya akci er transplantasyonu gibi cerrahi prosedürler için de erlendirilen çok a r KOAH hastalar n (FEV 1 <%30 beklenen de er) içermektedir. 6 Bu nedenle, hafif veya orta KOAH olan PH hastalar n n gerçek prevalans bilinmemektedir. Ayr ca, bu çal flmalar yaln zca amfizemi olan hastalar içermekte, kronik bronflit hastalar n kapsam d fl b rakmaktad r. 6 Hafif KOAH hastalar ile yap lan çal flmalar anatomik ve fonksiyonel anormalliklerin varlı ını göstermektedir. Buna karfl l k, bu de iflikliklerin prevalans ve klinik önemi günümüze kadar anlaflılamamıfltır. 7 Çal flmalar n ço u idiyopatik PAH veya ba dokusu hastal klar ile birlikteki PH gibi PH n n di er formlar na k yasla, KOAH ta istirahat halinde nispeten daha hafif hemodinamik de iflikliklerin oldu unu göstermifltir. KOAH ta PH genellikle solunum fonksiyonlar nda ciddi ölçüde bozulma olan (FEV 1 <%30 beklenen de er) ve düflük PaO 2 si olan hastalarda ortaya ç kar. fiiddetli PH (ortalama pulmoner arter bas nc (mpab)>40 mmhg olarak tan mlan r) KOAH ta s k de ildir (%1-3). Çal flmalar KO- AH ın bu küçük yüzdesinde görülen ciddi PH ya baflka mekanizmaların da etyolojide rol aldı ını düflündüren daha az fliddette solunum fonksiyon bozukluklar n n efllik etti ini göstermektedir. KOAH ta mpab genelllikle mmhg düzeyindedir, ço unlukla normal bir kardiyak output ve hipoksi ile birliktedir. Birçok çal flmada KOAH ta bu düzeyde bir PH prevalans %30-70 aral nda bildirilmifltir. Fransa da Weitzenblum ve Chaouat taraf ndan 2005 y l nda yap lan ve 998 hastay kapsayan büyük bir çal flmada; hastalar n ço unlu unun mpab de erleri mmhg aras nda bulunmufltur. Az say da hastada mpab mmhg düzeyinde de erler saptanm fl, 40 mmhg üstünde ve 50 mmhg ye yak n mpab de eri olan hastalara çok ender rastlanm flt r. Ayn hasta grubunda, orta derecede PH s olan ve ciddi PH s olan hastalar n özellikleri incelendi inde ilginç sonuçlar görülmektedir mmhg dolaylar nda de erleri olan hastalarla karfl laflt r ld nda, ciddi PH hastalar n n (40 mmhg üzerinde) daha az fliddette havayolu obstrüksiyonu, daha düflük DLCO de erlerine sahip oldu u, daha hipoksik ve ayn zamanda hipokapnik özellikte olduklar görülmüfltür. 8 Buradan da anlafl laca gibi, baz KOAH hastalar nda PH beklenilmeyecek ciddiyettedir ve bu durum hastal n fliddeti ile orant l görünmemektedir. Dolay s yla, bu tür pulmoner hipertansiyona akci er hastal n n derecesi ile orant s z tan m yap lmaktad r. Chaouat orant s z PH saptanan 27 hasta ile yapt çal flmada flu sonuçlar elde etmifltir: Bu hastalar n 16 s nda KOAH, restriktif akci er hastal, uyku apne sendromu, tromboembolik hastal k, sol kalp hastal, obezite, portal hipertansiyon veya deksfenfluramin al m gibi, patolojik bir durumla birliktelik saptanm flt r. Bu yüzden de, PH n n yaln zca KOAH ile iliflkili olup olmad veya beraberindeki bu durumlardan dolay kötüleflip kötüleflmedi i aç k de ildir. Geri kalan 11 KOAH hastas nda PH ya baflka hastal klar efllik etmemifltir, bu hastalarda eforla fliddetli dispne yak nmalar saptanm flt r ve hastalar PAH hastalar na benzer hemodinamik bulgular sergilemifllerdir. Bu hastalarda yaflam süresi k sa olmufltur. 9 Anlafl ld üzere, KOAH ta PH fliddetinin iki düzeyi vard r. KOAH ta fliddetli PH klinik olarak PAH a çok benzer oldu una göre, KOAH l lardaki ciddi PH n n fizyopatolojik özelliklerinin, KOAH l lar n büyük ço unlu unda rastlanan hafif PH n n fizyopatolojik mekanizmalardan farkl olmas mümkündür. F ZYOPATOLOJ KOAH ta PH gelifliminin alt nda yatan mekanizmalar henüz

3 3 aç kça anlafl labilmifl de ildir. PAB art fl genellikle pulmoner vasküler dirençteki (PVD) art fla ba l d r. Akci er parankiminin pulmoner vasküler yatakta bir azalmaya yol açacak flekilde harabiyeti ve akci er hiperinflasyonunun pulmoner damarlar n kompresyonuna yol açmas gibi anatomik ve mekanik faktörler burada rol oynuyor olabilir. A r KOAH ta PH n n artan prevalans ve bunun hipoksi ile olan birlikteli i, hipoksik vazokonstrüksiyonun KOAH ta PH patogenezi üzerinde önemli bir rol oynad düflüncesini çekici k lmaktad r. K sa veya uzun süreli oksijene ve nitrik okside (NO) cevap olarak hemodinamik de iflikliklerin tam olarak geri döndürülememesi, hipoksik vazokonstrüksiyon d fl nda baflka mekanizmalar n da varl na iflaret etmektedir. Buna karfl l k, hipoksinin süre veya derinli inin pulmoner vasküler yatakta ciddi de iflikliklerin oluflmas nda bir rol oynay p oynamad belli de ildir. Hipoksi, pulmoner arter düz kas hücrelerindeki potasyum kanallar n n kapanmas ve/veya çeflitli endojen vazokonstrüktör mediyatörlerinin sal nmas yla etkisini gösterebilir. Arteriyel hipoksemi de, intimal düz kas hücre proliferasyonu, damar duvarlar n n fibrinoid nekrozu ve küçük damarlar n vasküler yeniden yapılanmaya yol açacak flekilde mediyal kal nlaflmas dahil olmak üzere, pulmoner vasküler yatakta de iflikliklere yol açabilir. Bu süreç lümenin daralmas ve pulmoner ak ma dirençte art fla neden olur. KOAH ile iliflkili PH hastalar yla yap lan az olgu sayılı çal flmalarda lokal pulmoner vazodilatatör/vazokonstrüktör dengesinde de de ifliklikler tan mlanm flt r. Bunlar n aras nda azalm fl ekspiryum havası NO, endotel disfonksiyonu ve anjiyogenez yer al r. Bu anormallikler normal akci er foksiyonu olan sigara içenlerin pulmoner arterlerinde de tan mlanm flt r. Bu sonuçlar sigara duman ndaki zararlı maddelerin PH gelifliminde önemli bir rolü olabilece i düflüncesine yol açm flt r. Yak n zamanlarda elde edilen veriler pulmoner vasküler yeniden yapılanmanın küçük havayollar ndaki inflamasyon derecesi ile korele olabilece ini de düflündürmektedir. Günümüzde, bu faktörlerin PH ya ne ölçüde katk s oldu u netlik kazanmam flt r. Bir çal flmada sa kalp kateterizasyonu yap lm fl 148 KOAH hastas araflt r lm flt r. 10 Öncelikle, PH fliddeti ile anatomik veya mekanik faktörlerin iliflkilendirilip iliflkilendirilemeyece ini sorgulanm flt r. DLCO ve bilgisayarl tomografi amfizem skoru indeksi pulmoner vasküler yatak azalmas n n göstergeleri olarak kullan lm flt r. Her ne kadar bu iki de iflken birbirleri ile korelasyon gösteriyorsa da, bu de iflkenler ile PAB de erleri aras nda iliflki bulunmam flt r. Bu durum KOAH l lar n akci erindeki anatomik de iflikliklerin PH varl veya fliddeti ile iliflkisi olmad n veya çok az iliflkili oldu unu düflündürmektedir. Benzer flekilde FEV 1 ve BODE indeksi ile PAB aras nda da korelasyon gösterilememifltir. Aksine, hipoksi fliddeti ile PAB veya PVD aras nda yak n bir iliflki saptanm fl ve bu durum KOAH a efllik eden PH da alveoler hipoksinin majör bir rolü oldu unu desteklemifltir. Bir baflka bulgu ise polisitemili hastalar n normal düzeylerde hemoglobini olan hastalara k yasla PH ya daha yatk n olmalar d r. Bu iliflkinin kayna ndaki mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir ve artm fl kan viskositesinin arac l k etti i hipoksinin sekonder bir etkisi olarak yorumlanabilir. Hipoksiye ek olarak, KOAH ta PH ya inflamasyonun katk s bulunabilir. Hafif ve orta fliddette KOAH olup kronik hipoksi mevcut olmayan hastalardan al nan akci- er doku örneklerinde pulmoner vasküler yatakta yeniden yapılanma görülmesi böyle bir olas l düflündürmektedir. 10 KOAH lı olgularla sigara içen sa lıklı kontroller karfl laflt r ld - nda, KOAH ta plazma TGF-β (Transforming büyüme faktörü), MCP-1 (Monosit kemoatraktan protein) ve IL-6 ( nterlökin) gibi çeflitli sitokinler daha yüksek bulunmufltur. PAB özellikle, plazma IL-6 ile korele bulunmufl, di er sitokinler ile korelasyon göstermemifltir. PH fliddeti ayr ca IL-6 GG genotipi ile iliflkilidir. MCP-1 veya IL1-β polimorfizmleri PH fliddetini etkilememifltir. GG veya CC genotipli hastalar n fizyolojik parametrelerin birço unda farkl l k göstermedi ini görmek ilginçtir. Yaln zca, IL-6 GG genotipli hastalarda CG veya CC genotiplerine k yasla PAB de eri daha yüksek bulunmufltur ve bu durum bu polimorfizmin KOAH ta PH geliflmesinde genetik yatk nl n katk s oldu unu düflündürmektedir. 10 Bir çal flmada, serotonin polimorfizminin PH ile birlikte oldu- u ve daha yüksek bir 5-HTT ekspresyonu sergileyen LL genotipli hastalar n ayn zamanda daha yüksek PAB de erleri oldu u saptanm flt r. LL genotipinin bu rolü yeni çal flmalarla da saptanm flt r. Gerek IL-6 gerek 5-HTT için homozigozit oluflun PH riski üzerine 6.23 Odds Ratio (OR) de- erinde bir etkisi vard r. 10 Bunlara dayan larak PAB de erlerinin kifliden kifliye büyük farkl l klar gösterdi i ve altta yatan hastal n fliddeti ile korelasyon göstermedi i sonucuna var lmaktad r. PH fliddeti öncelikle bireyin genetik yatk nl ile iliflkilidir. PH geliflmesinde rolü olabilecek pek çok gen ve faktör gözden geçirilmelidir. Gerek hipoksi gerekse inflamasyonun KOAH ta PH geliflimini tetikledi i görüflü yayg nd r. KOAH HASTALARINDA PH NIN ÖNEM Birçok bulgu KOAH ile birlikte olan PH n n klinik aç dan önemli sonuçlar na iflaret etmektedir. Kardiyak fonksiyonlar n korundu u durumlarda PH genellikle hafif veya orta fliddettedir. Ancak her ne kadar çok daha az s kl kta da olsa (%1-3) ciddi PH ya (mpab>40 mmhg) rastlanmaktad r. PH s olan KOAH hastalar PH s olmayan KOAH hastalar - na k yasla fonksiyonel aç dan daha k s tl durumdad rlar. KOAH ta PH yaklafl k mmhg/y l oran nda progresyon gösterebilir. Çal flmalar, PH s olan KOAH l hastalar n

4 4 KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon sa kal m oran n n PH s olmayanlara göre daha az oldu unu göstermektedir. KOAH ile birlikte olan PH yavafl bir progresyon gösterdi i için sa ventrikül kalbin önündeki direnç art fl na adapte olma f rsat bulmaktad r. Sa ventrikülün kontraksiyon disfonksiyonu sa ventrikül dilatasyonuna, sol ventrikül diyastolik disfonksiyonuna ve sonunda sa ventrikül yetmezli ine yol açar. Kronik stabil durumdaki KOAH iliflkili PH hastalar nda korunmufl kardiyak fonksiyon yan s ra hafif yükselmifl bas nçlar bulundu u yolundaki verilerin fl nda, flu soru sorulabilir: KOAH a sekonder PH klinik bir anlam tafl makta m d r? Birçok çalıflma KOAH ile birlikte olan PH n n klinik aç dan önemli oldu una iflaret etmektedir. KOAH hastalar nda PH n n kötü bir prognoz tafl d günümüzde aç kça bilinmektedir, daha k sa sa kalım ile birlikte oldu unu pek çok çal flma göstermifltir. Chauat un çal flmas nda 5, KOAH ta sa kal mda PH n n önemli bir prediktör oldu u görülmektedir. Pulmoner bas nc 40 mmhg den daha yüksek olan hastalarda di er hastalara k yasla daha k sa bir sa kalım beklenebilir. KOAH TA PH TANISI KOAH ta PH taramas nın uygulanabilirli i ve hangi popülasyonda yapılması gerekti i net de ildir. Solunum fonksiyonlar nda ciddi bozukluk olan hastalarda s kl kla PH vard r, fakat daha hafif KOAH ta PH prevalans bilinmemektedir. PH flüphesi olan bir KOAH hastas n n de erlendirilmesi anamnez ve fizik muayene, solunum fonksiyon testi, elektrokardiyografi (EKG), akci er grafisi ve transtorasik ekokardiyografiyi (TTE) içermelidir. A r solunum fonksiyon bozuklu u ve düflük PaO 2 de eri olanlarda PH prevalans yüksek olmakla birlikte, solunum fonksiyon testleri ve PaO 2 PH varl ile s k bir korelasyon göstermez, dolay s yla da bunlar yararl prediktör de ildir. Hiler belirginleflme ve özellikle sa inen pulmoner arterde geniflleme görüldü ü durumlarda akci er grafisi yararl olabilir, ancak akci er grafisi ve EKG düflük bir duyarl l k ve özgüllü e sahiptir, kesin tan koymakta yararl olamazlar. TTE, KOAH ta PH saptanmas nda klinik de erlendirmenin iki kat duyarl l a sahiptir. Buna karfl l k, SKK ile karfl laflt r ld nda, KOAH ta TTE düflük duyarl k ve özgüllük de erlerine sahiptir. Bu durum, büyük ölçüde, hava hapsi yüzünden hastalar n yar s nda iyi pencereler elde edilmesinde tafl d teknik güçlüklerden kaynaklan r. Arcasoy ve arkadafllar n n çal flmas nda, ekokardiyografinin KOAH ta PH düzeyini de erlendirmede do ru sonuçlar vermeyebilece ini gösterilmifltir. 11 KOAH hastalar nda PH fliddetinin de erlendirilmesinin bir yolu kanda BNP ölçümüdür. Bu de er, hastalar BNP düzeylerine göre s n fland nda, PAB düzeyi için oldu u kadar sa kal m için de iyi bir gösterge olabilir. 12 Bu nedenle KOAH l hastalarda BNP düzeyi ve Doppler ekokardiyografi basit ve noninvaziv yöntemler olarak, kardiyak komorbiditeleri belirleyebilir. Bu hasta popülasyonunda manyetik rezonans görüntülemenin önemi bilinmemektedir, ancak tan y koymadaki ekonomik yükü ve kan tlanm fl yarar düflünüldü ünde günümüzde yalnız bir araflt rma arac niteli ini korumaktad r. Potansiyel prognostik yönü dikkate al nd nda, PH flüphesi olan bütün KOAH hastalar na SKK uygulamas gereklidir. Uygun noninvaziv testlerin yoklu u dikkate al narak, özellikle fliddetli PH flüphesi oldu unda vazoaktif tedavi bafllanmadan önce tan n n do rulanmas veya d fllanmas amac yla SKK mutlaka yap lmal d r. Solunum fonksiyonundaki bozulma derecesi ile orant s z olan pulmoner hipertansiyon Yukar da anlat ld gibi, a r KOAH hastalar n n önemli bir bölümüne PH efllik eder. Her ne kadar PH s olan KOAH hastalar nda fonksiyonel kapasitede azalma ve sa kal mda k salma biliniyorsa da, PH n n bu formunun tedavisi ile bu parametrelerde düzelme olup olmayaca bilinmemektedir. Bu PH formunun hemodinamik özelliklerinin PVD ve mpab te hafif art fl ve korunmufl bir kardiyak output oldu unu düflünecek olursak bu belirsizli in nedeni daha iyi anlafl l r. Bu tür bir PH yaln zca altta yatan akci er hastal n n fliddetinin aç a vurdu u bir nitelikte olabilece i için, tedavi KOAH tedavisini optimize etmek üzerine odaklanmal d r ve PH için spesifik olan bir tedavi önemli bir etki sa lamayabilir. Bununla birlikte, baz KOAH hastalar, KOAH ta beklenecek düzeyden daha fliddetli hemodinamik bozukluk ile birlikte hafif veya orta derecede KOAH hastas olabilirler. Bu grup hastalara solunum bozukluk derecesi ile orant s z PH nitelemesi yap labilir. Bu hastalar n PH spesifik tedaviden yarar görmeleri daha büyük olas l k tafl - maktad r, ancak hangi KOAH kaynakl PH hastalar n n bu grubu oluflturdu u konusunda görüfl birli i yoktur. TEDAV S kl, KOAH hastalar n n fonksiyonel kapasitesi ve sa kal m üzerindeki önemli etkisi düflünüldü ünde, birçok araflt rmac - n n bu hastalardaki PH tedavisi için çeflitli ajanlar n rolünü inceleme çabalar na flaflmamak gerekir Oksijen tedavisi: Günümüze kadar, bu grupta PH progresyonunu yavafllatt - ve k smen geri çevirdi i gösterilen tek modalite uzun süreli oksijen tedavisi olmufltur. KOAH hastalar nda uzun süreli oksijen tedavisi kullan m konusunda yap lm fl ve oksijeni daha düzenli kullananlarda iyiye giden sa kal m gösteren birçok çal flma vard r. 14,15 Buna karfl n, oksijen tedavisinin rolü çok iyi tan mlanamam fl ve birçok soru cevaps z kalm flt r. Gündüz istirahat PaO 2 düzeyi>60 mmhg olan hastalarda eforla ortaya ç kan veya noktürnal desatürasyon için ek oksijenin etkinli i aç kl a kavuflturulmam flt r. 16 Noktürnal desatürasyonu olan hastalar n, obstrüktif uyku

5 5 apnenin d fllanmas için, polisomnografik incelemelerinin yap lmas gereklidir. Bu son derece önemlidir, çünkü kilo kayb veya sürekli pozitif havayolu bas nc obstrüktif uyku apne ile birlikte olan PH de iyiye gidifle yol açabilir. KOAH ve PH s olan hipoksemik hastalarda noninvaziv mekanik ventilasyonun daha az yararl oldu u görülmektedir. Oksijene akut cevap (örne in ilk yirmidört satte mpab ta bir düflüflün gösterilmesi) baz hastalarda uzun süreli cevab belirlemede yard mc olabilir. National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) ve The Centers for Medicare ve Medicaid Services taraf ndan fonlanan ve KOAH hastalar nda oksijenin rolünün araflt r lmas n amaçlayan genifl bir çal flma Kuzey Amerika k tas için planlanm flt r (The Long-Term Oxygen Treatment Trial). 2. KOAH tedavisinin optimize edilmesi, rehabilitasyon ve cerrahi giriflim: Bu hastalar n tedavisinde solunum mekanizmalar n n iyilefltirilmesi ve hiperinflasyonun azalt lmas amac yla KOAH tedavisinin optimize edilmesi önemlidir. 17 Diüretikler ve digoksin ile geleneksel tedavi uygun flekliyle uygulanabilir. Teofilin ventrikül fonksiyonunu daha iyi bir duruma getirebilir ve vasküler direnci azaltabilir. 18 Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi gören hastalarda ve KOAH hastalar nda pulmoner rehabilitasyonun alt dakika yürüme mesafesi ile ölçülen fonksiyonel kapasitede iyiye gidifl sa lad gösterilmifltir. KOAH ile iliflkili PH hastalar n n, KO- AH tedavisinin optimize edilmesinin ard ndan pulmoner rehabilitasyondan yarar sa lamalar 19, 20 olas d r. 3. Filebotomi: Hematokrit de erlerini ve kan viskozitesini azaltmak amac yla tekrarlayan filebotominin KOAH kaynakl PH hastalar nda mpab ve PVD yi düflürdü ü ve pulmoner hemodinamikler, gaz de iflimi ve fonksiyonel kapasitede iyiye gidifl sa lad gösterilmifltir Pulmoner hipertansiyonun spesifik tedavisi: PH spesifik tedavi flu durumlarda düflünülmelidir: 1) Yukar da anlat lan ad mlar n at lm fl olmas na ra men PH n n srarc olmas ; 2) PH n n solunum fonksiyonundaki bozulma derecesi ile orant s z oldu unun düflünülmesi. i) Vazodilatatörler Kalsiyum kanal blokerleri, anjiotensin-dönüfltürücü enzim inhibitörleri 22, nitratlar ve hidralazin gibi vazodilatatörler PAB ve PVD yi düflürmek için kullan lm fllard r. KOAH hastalar nda cesaretlendirici k sa süreli etkilerine ra men, elde edilen yarar ne yaz k ki kal c olmam flt r. Ek olarak, bu ajanlar akci er vasküler yata için selektif olmay p, önemli negatif inotropik etkiler ve sistemik hipotansiyon da dahil olmak üzere yan etkilere sahiptir ve bu durum kullan mlar n k s tlam flt r. ii) Vazoaktif ajanlar a) Nitrik oksit Oksijen tedavisi ve nitrik oksit alan KOAH l PH hastalar n n oksijenasyon ve hemodinamiklerinde k sa ve uzun süreli iyiye gidifl oldu unu arafltırmalar göstermifltir. Buna karfl l k, herhangi bir yararl etki gözlemlenmeyen çal flmalar da vard r. Sözü edilen kombinasyonun bu hastalarda bir rolü olabilir, fakat uzun süreli kullan m için zor bir seçenektir ve konunun daha ileri boyutlarda araflt r lmas gerekmektedir. 23 b) Endotelin reseptör antagonistleri Günümüzde, Kuzey Amerika da FDA onayl iki endotelin reseptör antagonisti (ETRA) bulunmaktad r: Selektif olmayan (A ve B reseptörleri) ETRA olan bosentan ve endotelin reseptör A blokeri olan ambrisentan. fiiddetli KOAH l 30 hastada bosentan ile yap lan tek merkezli, 12 haftal k ve randomize bir çal flmada (hastalardan yaln zca 6 s nda ekokardiyografi ile istirahat PH s vard ) önemli bir fonksiyonel yarar saptanmam flt r. Asl nda, bosentan alan hastalarda arteriyel oksijenasyon ve yaflam kalitesi plasebo alanlara göre kötüleflme göstermifltir. Verilerin azl karfl s nda bu aflamada net bir öneride bulunmak mümkün de ildir. 24 c) Fosfodiesteraz 5 inhibitörleri KOAH dahil olmak üzere akci er parankim hastal ile birlikte olan PH l hastalarda sildenafil kullan m n n potansiyel yarar na de inen az olgu sayılı arafltırmalar bulunmaktad r. 25,26 Holverda ve arkadafllar a r KOAH l 18 hastada (istirahatta PH befl hastada ve eforda PH alt hastada saptanm flt r) sildenafilin akut etkilerini arafltırmıfl ve istirahattaki mpab ne olursa olsun sildenafilin submaksimal efor s ras nda mpab art fl n azaltt n bulmufllard r. 27 Bu azalan art fla ne artan stroke volümü veya kardiyak output ne de düzelen maksimal egzersiz kapasitesi efllik etmifltir. Ayn ekip 15 a r KOAH hastas nda (dokuzunda PH vard ) yapt klar 12 haftal k bir prospektif çal flmada stroke volümü veya egzersiz kapasitesinde önemli bir iyileflme gözlemlememifllerdir. d) Prostanoid analoglar Prostaglandin PGE1 ve PGI2 pulmoner dolafl mda belirgin vazodilatatör etkiye sahiptir. Prostaglandinlerin KOAH hastalar nda mpab ve PVD yi azaltt, kardiyak output ve oksijen da l m n artt rd klar gösterilmifltir. Bununla birlikte, intravenöz prostanoid analoglar n n bu grup hastalarda ventilasyon/perfüzyon uyumsuzlu u ve hipoksiyi artt rabilece i yönünde bir endifle vard r. nhale prostanoid analoglar - n n rolü günümüze de in henüz bilinmemektedir.

6 6 KOAH ta Pulmoner Hipertansiyon e) Statinler Lee ve arkadafllar KOAH ile birlikte PH s olan 53 hastada pravastatin ile yapt klar alt ay süreli, randomize, plasebo kontrollü, yak n zamanl prospektif çal flmalar nda egzersiz süresi, ekokardiyografi ile ölçülen sa ventrikül sistolik bas nc ve Borg dispne skorlar nda önemli iyileflme saptam fllard r Cerrahi giriflim: Bu hastalarda pulmoner hemodinami in eforla indüklenen kötüleflmesinde hiperinflasyonun potansiyel bir faktör olarak düflünüldü ü teorik bulgulara ra men, volüm azalt c akci er cerrahisinin hemodinamikler üzerinde bir etkisi olmam flt r. 29,30,31 A r KOAH ta PH l hastalar için uzun süreli en iyi çözüm akci er transplantasyonudur. Kaynaklar 1. Weitzenblum E, Chaouat A, Canuet M, Kessler R. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease and interstitial lung diseases. Semin Respir Crit Care Med. 2009;30: Girgis RE, Mathai SC. Pulmonary hypertension associated with chronic respiratory disease. Clin Chest Med. 2007;28: Falk JA, Kadiev S, Criner GJ, Scharf SM, Minai OA, Diaz P. Cardiac disease in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2008;5: Levine BE, Bigelow DB, Hamstra RD, Beckwitt HJ, Mitchell RS, Nett LM, Stephen TA, Petty TL. The role of long-term continuous oxygen administration in patients with chronic airway obstruction with hypoxemia. Ann Intern Med. 1967;66: Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducoloné A, Ehrhart M, Kessler R, Weitzenblum E. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172: Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Lévy A, Marrash-Chahla R, Mal H. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest. 2005;127: Wright JL, Lawson L, Paré PD, Hooper RO, Peretz DI, Nelems JM, Schulzer M, Hogg JC. The structure and function of the pulmonary vasculature in mild chronic obstructive pulmonary disease. The effect of oxygen and exercise. Am Rev Respir Dis. 1983;128: Weitzenblum E, Chaouat A. Severe pulmonary hypertension in COPD: is it a distinct disease? Chest. 2005;127: Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducoloné A, Ehrhart M, Kessler R, Weitzenblum E. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172: Chaouat A, Savale L, Chouaid C, Tu L, Sztrymf B, Canuet M, Maitre B, Housset B, Brandt C, Le Corvoisier P, Weitzenblum E, Eddahibi S, Adnot S. Role for interleukin-6 in COPD-related pulmonary hypertension. Chest 2009;136: Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, Sutton MS, Zisman DA, Blumenthal NP, Pochettino A, Kotloff RM. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167: Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, Vogeser M, Neurohr C, Trautnitz M, Behr J. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173: Hoeper MM. Treating pulmonary hypertension in COPD: where do we start? Eur Respir J. 2008;32: Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet. 1981;1: Zieliƒski J, Tobiasz M, Hawry kiewicz I, Sliwiƒski P, Pa asiewicz G. Effects of long-term oxygen therapy on pulmonary hemodynamics in COPD patients: a 6-year prospective study. Chest 1998;113: Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Ann Intern Med. 1980;93: Diaz PT, Bruns AS, Ezzie ME, Marchetti N, Thomashow BM. Optimizing bronchodilator therapy in emphysema. Proc Am Thorac Soc. 2008;5: Matthay RA, Berger HJ, Davies R, Loke J, Gottschalk A, Zaret BL. Improvement in cardiac performance by oral long-acting theophylline in chronic obstructive pulmonary disease. Am Heart J. 1982;104: Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, Ghofrani S, Hoeper MM, Halank M, Meyer FJ, Karger G, Buss J, Juenger J, Holzapfel N, Opitz C, Winkler J, Herth FF, Wilkens H, Katus HA, Olschewski H, Grünig E. Exercise and respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Circulation. 2006;114: Ries AL, Make BJ, Reilly JJ. Pulmonary rehabilitation in emphysema. Proc Am Thorac Soc. 2008;5: Weisse AB, Moschos CB, Frank MJ, Levinson GE, Cannilla JE, Regan TJ. Hemodynamic effects of staged hematocrit reduction in patients with stable cor pulmonale and severely elevated hematocrit levels. Am J Med. 1975;58: Morrell NW, Higham MA, Phillips PG, Shakur BH, Robinson PJ, Beddoes RJ. Pilot study of losartan for pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res. 2005;6: Barberà JA, Roger N, Roca J, Rovira I, Higenbottam TW, Rodriguez- Roisin R. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 1996;347: Stolz D, Rasch H, Linka A, Di Valentino M, Meyer A, Brutsche M, Tamm M. A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD. Eur Respir J. 2008;32: Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol. 2006;44: Rietema H, Holverda S, Bogaard HJ, Marcus JT, Smit HJ, Westerhof N, Postmus PE, Boonstra A, Vonk-Noordegraaf A. Sildenafil treatment in COPD does not affect stroke volume or exercise capacity. Eur Respir J. 2008;31: Holverda S, Rietema H, Bogaard HJ, Westerhof N, Postmus PE, Boonstra A, Vonk-Noordegraaf A. Acute effects of sildenafil on exercise pulmonary hemodynamics and capacity in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21: Lee TM, Chen CC, Shen HN, Chang NC. Effects of pravastatin on functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension. Clin Sci (Lond). 2009;116: Criner GJ, Scharf SM, Falk JA, Gaughan JP, Sternberg AL, Patel NB, Fessler HE, Minai OA, Fishman AP; National Emphysema Treatment Trial Research Group. Effect of lung volume reduction surgery on resting pulmonary hemodynamics in severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176: Haniuda M, Kubo K, Fujimoto K, Honda T, Yamaguchi S, Yoshida K, Amano J.Effects of pulmonary artery remodeling on pulmonary circulation after lung volume reduction surgery. Thorac Cardiovasc Surg. 2003;51:154-8.

7 Çocukluk Ça Pulmoner Hipertansiyonunda Transtorasik Ekokardiyografi Dr. Rana Olguntürk Dr. Ayhan Pektafl 7 Pulmoner hipertansiyon (PH) istirahat halindeki bir kiflinin sa kalp kateterizasyonunda ölçülen ortalama pulmoner arter bas nc n n (PAB) 25 mmhg olmas olarak tan mlan r. Son zamanlardaki de erlendirmelerde, normal ortalama PAB nin üst s n r n n yaklafl k 20 mmhg oldu u, ortalama PAB nin mmhg aras nda olmas n n ise klinik anlam - n n henüz bilinmedi i ve bu konuda epidemiyolojik çal flmalara ihtiyaç oldu u bildirilmektedir. 1 PH tan ve takibinde alt n standart olarak giriflimsel tetkikler kabul görseler de, daha yayg n kullan labilen, tekrarlanabilen non-invaziv yöntemlerin rolü çok önemlidir. Transtorasik ekokardiyografi, PAB n ve sa kalp hemodinamikleriyle ba nt l birçok de iflkenin tahmini ölçümünde kolay uygulanabilir, non-invaziv ve ucuz bir yöntemdir. Ekokardiyografi, PH dan kuflkulan lan ya da tan n n do ruland olgularda PH n n nedenlerini saptamada yararl oldu u kadar, beraberinde kullan lan biyobelirteçler, fonksiyonel s n flama ve 6 dk yürüme testi ile çocukluk ça ndaki PH l hastalar n klinik izleminde giriflimsel ifllemlerin yerini büyük oranda almaya bafllam flt r. Transtorasik Ekokardiyografi (TTE); konjenital kalp hastal klar, kalp odac k boyutlar, duvar hareketleri ve ventrikül fonksiyonlar, kapak morfolojileri, perikard s v s, kalp içi ve pulmoner flantlar hakk nda bilgi verir. Bununla birlikte baz ekokardiyografik bulgular (sa atriyal geniflleme ile perikardiyal efüzyon, interventriküler septum ( VS) distorsiyonu, triküspit kapak anüler plan n apekse do ru sistolik yer de ifltirmesi (TAPSE), miyokardiyal performans indeksi) fonksiyonel kapasite ve invaziv hemodinamik bulgular gibi prognostik de ere sahiptir. 2 Sa ventrikülün sistolik disfonksiyonu ve dilatasyonu, sa ventrikül duvar kal nl nda art fl, sa ventrikül kavitesi icinde spontan eko kontrast görüntüsü, interventriküler septum biçim ve ifllev anormallikleri, interatrial septumun sola deviyasyonu (sa atriyum bas nc ndaki yüksekli e ba l ), sol ventrikül kavitesinin küçülmesi, fiekil 1. Pulmoner hipertansiyonda sa ventrikülde artan bas nç yükü nedeniyle sa boflluklarda geniflleme (A) VS de düzleflme (B) 13 ana pulmoner arter ve vena kava inferiyorda dilatasyon, triküspit yetmezli i pulmoner hipertansiyonu düflündüren di- er bulgulard r. Ancak bu bulgular daha çok hastal n ileri evrelerinde görülür. Çocukluk Ça Pulmoner Hipertansiyon Olgular nda Kullan lan Ekokardiyografik Parametreler Sa ventrikül, düflük olan pulmoner vasküler dirence karfl çal flt için ince duvarl, düflük bas nçl ve kompliyans yüksek bir yap d r. Sa ventrikülün karmafl k geometrik yap s ve endokardiyal s n rlar n her zaman iyi de erlendirilememesi nedeni ile sa ventrikül sistolik fonksiyonu s kl kla kalitatif olarak de erlendirilir. Sa ventrikül diyastolik fonksiyonlar n de erlendirirken triküspit kapak Doppler incelemesi ve triküspit anülüsun doku Doppler incelemesi kullan lmaktad r. Ekspiryum sonunda yap lan triküspit kapak Doppler inflow incelemesinde E/A <1 sa ventrikül diyastolik disfonksiyonu göstermektedir. Triküspit anülüsten yap lan doku Doppler incelemesinde sistolik (Sa) ve erken diyastolik (Ea) velositeler azalm flt r. Sa ventrikül sistolik fonksiyonunu de erlendirmek için TAPSE kullan labilecek bir parametredir. American Society of Echocardiography (ASE) 2010 k lavuzuna göre TAPSE<16 mm sa ventrikül sistolik disfonksiyonunu gösterir. Ancak bu de er eriflkinler için kullan lmakta olup yak n zamanda çocuklarda yafla ve vücut yüzey alan na göre bulunan normal de erler; 0-18 yafl için ortalama TAPSE ± 5.09 mm, yenido anlar için ± 3.96 mm, yafl grubu için ± 6.54 mm olarak saptanm flt r. 4 PAH hastalar nda triküspit anülüsün sistolde apikale yer de ifltirmesinin kateter ile karfl laflt r ld nda sa ventrikül sistolik fonksiyonu ile uyumlu oldu u ve prognostik önemi oldu u gösterilmifltir. 5 Sistolik PAB n pulmoner darl k veya sa ventrikül ç k fl yolunda darl k bulunmad durumlarda sa ventrikül bas nc na eflit oldu u kabul edilir. Tahmini PAB hesab nda en fiekil 2. M-Mode TTE ile TAPSE ölçümü

8 8 Çocukluk Ça Pulmoner Hipertansiyonunda Transtorasik Ekokardiyografi güvenilir yöntem triküspit yetersizli i üzerinden yap lan ölçümdür. Yock ve Popp taraf ndan 1984 y l nda; klinik olarak sa kalp yetersizli i bulunan 62 hastal k bir seride; sadelefltirilmifl Bernoulli denkleminde triküspit yetersizlik jetinin maksimum h z n kullanarak transtriküspit gradiyenti hesaplad lar. (Bernoulli denklemi: Sistolik PAB = [4 x (triküspit yetersizlik ak m h z ) 2 ] + sa atriyal bas nç). Transtriküspit gradiyente ortalama sa atriyal bas nc eklediklerinde kateterizasyon ile elde edilene çok yak n sa ventrikül sistolik bas nç de erleri elde ettiler. 6 Bu yöntemde; pulmoner arter bas nc n n non-invaziv olarak belirlenebilmesi için ölçülebilir bir TY jetinin olmas esast r. Ancak yap lan çal flmalarda baz hastalarda triküspit regürjitan jet olmad halde PAH olabilece i kateterle invaziv yap lan ölçümlerle gösterilmifltir. Borgeson ve ark. taraf ndan yap - lan çal flmada bu oran %15 olarak bildirilmifltir. 7 Bu tip PAH l hastalarda triküspit regürjitan jet ak m kontrast ekokardiyografi yard m ile gösterilebilir. 8 Triküspit yetersizli i jeti üzerinden hesaplanan sistolik PAB nin sensitivitesi %79-100, spesifisitesi ise %60-98 olarak gösterilmifl ve Doppler ekokardiyografide ölçülen PAB nin invaziv yöntemle do rudan ölçülen bas nçla korele oldu u belirtilmifltir. 9 Triküspit yetersizlik jet h z temelinde hesaplanan sistolik PAB nin prognostik de eri ise yoktur. 2 fiekil 3. Pulmoner hipertansiyon lu bir hastada TTE ile TY varl Sa atriyum bas nc için v.cava inferior (VK ) de erlendirilir. VK çap normalde 1,2-2,3 cm dir ve inspiryumda %50 den fazla çap küçülür. VK çap normal ve solunumla kollaps varsa: <10 mmhg; VK çap hafif dilate görünümde solunumla kollaps yok ise mmhg, VK çap >2,5 cm ve solunumla kollaps yoksa: >15 mmhg kabul edilir. Pulmoner arter diyastolik bas nc için pulmoner kapaktan elde edilen regürjitan jet kullan labilir. Modifiye Bernoulli eflitli ine göre pulmoner arter ile sa ventrikül aras ndaki gradient yetmezlik jetinden hesaplan r ve sa ventrikül enddiyastolik bas nc na (RA bas nc ) eklenir. (PAD = RVEDP+ 4 x (pulmoner yetersizlik ak m h z ) 2 Pulmoner Arter ortalama bas nc için elde edilen sistolik ve diyastolik bas nç de erleri kullan l r. PA ort=(pasistolik+2xpadiyastolik)/3 Pulmoner vasküler direnç invaziv olarak transpulmoner bas nç gradiyentinin transpulmoner ak ma bölünmesi ile bulunur. Ancak sa ventrikül preejeksiyon ve ejeksiyon zaman, sa ventrikül ç k fl yolu velositesinin akselerasyon zaman gibi parametreler kullan larak noninvaziv olarak ekokardiyografi ile pulmoner vasküler direnç tahmini yap lmas na yönelik çal flmalar vard r. Pulmoner vasküler direnç, triküspit yetersizlik velositesi (TY) ve sa ventrikül ç k fl yolu ak m h z zaman integrali (RVOT VTI) kullan larak hesaplanabilir. 10 Pulmoner vasküler direnç (Wood Ünite)= 10x(TY (m/sn)/rvot VTI (cm))+0,16 fiekil 4. M-Mode TTE ile V.cava inf. ölçümü 13 Pulse ve devaml Doppler ak m görüntülemede pulmoner vaskülarite ile ilgili faydal bilgiler sa lanabilir. Pulmoner kapak ak m profili parasternal k sa eksen görüntüleme penceresinden yap l r. Pulmoner ç k m yolu spektral profili kullan larak sa ventrikül hemodinamisine ait veriler elde edilir. Normal pulmoner ç k m yolu h z 1-1,5 msn aras nda de iflir. Kapa a ait VTI ile ç k m yolu trakt kombinasyonu volumetrik ak m ölçümü için kullan l r. RVOT alan =π x r 2, Stroke volume=rvot VTIxRVOT ALANI Sa ventrikül miyokard performans indeksi (Tei indeksi); global ventrikül performans n yans t r, izovolumetrik relaksasyon zaman (IVRT) ve izovolumetrik kontraksiyon zaman n n (ICT) toplam n n pulmoner ejeksiyon zaman na (PET) bölünmesi ile hesaplan r [Tei indeksi= (ICT+IVRT)/PET]. RV MPI; apikal dört boflluk görüntüde triküspit yetersizlik ak m süresinden (veya transtriküspit Doppler trasesinde diyastolik ak m n bitiminden bir sonraki diyastolik ak m bafllang c na kadar geçen süreden) parasternal k sa aks görüntüden pulsed wave Doppler ile sa ventrikül ç k fl yolu

9 9 fiekil 5. Doku doppler ekokardiyografi ile sa ventrikül MPI ölçümü ak m örne inden elde edilen ejeksiyon süresi ç kar l p kalan de erin ejeksiyon süresine bölünmesi ile bulunur. Ayr ca triküspit anülus doku Doppler trasesinden yararlan larak da sa ventrikül miyokardiyal performans indeksi hesaplanabilir. Sa ventrikül miyokardiyal performans indeksinin normal de eri (0,28±0,04) tür. PAH hastalar nda sa ventriküldeki sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklu una ba l olarak, sa ventrikül miyokard performans indeksinde art fl saptan r. 5 Dyer ve ark. taraf ndan ipah l pediatrik hastalarda yap lan bir çal flmada RV MPI n n invaziv ölçülen ortalama PAB de eri ile iliflkili oldu u ve tedavi sonras PAB monitörizasyonu için kullan labilece i bildirilmifltir. 5 PAH hastalar nda sa ventrikül hipertrofisi, sa ventrikül yüklenmesi ve interventriküler septumun sol ventrikül kavitesine do ru yer de ifltirmesine ba l olarak sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu görülebilir. Doku Doppler incelemede, mitral lateral anülüsten al nan sistolik (S ) ve erken diyastolik (E ) h zlar normalken septal S ve E h zlar azalm flt r. Doppler Görüntüleme ile Ekokardiyografi; gönderilen ultrason sinyallerinin hareket eden objelerden yans mas s ras nda frekanslarda olan de iflikliklerin ölçülmesi prensibine dayan r. Ana uygulama kalp ve damarlardaki kan ak m - n n ölçülmesidir. Eritrositlerden yans yan USG dalgalar düflük amplitüdlü, ancak yüksek frekansl d r (150 cm/s). Kardiyak yap lardan yans yan dalgalar ise yüksek amplitüdlü ancak düflük frekansl d r (5-15cm/s). Klasik Doppler çal flmalar nda filtreler düflük frekansl ve yüksek amplitüdlü dalgalar (kardiyak dokulardan gelen) rezorbe eder. lk kez 1989 y l nda saaz filtreleme özelliklerini de ifltirerek (eritrositlerden gelen düflük amplitüdlü, yüksek frakansl dalgalar süzerek) doku Doppler görüntülemede (DDG) miyokardiyal h zlar pulsed Doppler tekni i ile ölçmeyi baflarm flt r. DDG tekni i geleneksel PW Doppler tekni ine benzer ancak DDG tekni inde kan elemanlar n n ak m h z yerine miyokardiyal h zlar analiz edilerek kardiyak ifllevler de erlendirilir. DDG kardiyak siklus boyunca miyokardiyal duvar h zlar n n segmental olarak ölçülebilmesine olanak tan m flt r. Özellikle mitral ve triküspit annüler hareketlerinin DDG ile de erlendirilmesi kardiyak ifllevlerin standart sistolik ve diyastolik ekokardiyografik ölçümlerine tamamlay c bir teknik oluflturmufltur. nceleme tekni- inde; kürsör miyokardda incelenecek segment üzerine yerlefltirilir. Miyokard n hareket yönüne göre pozitif ve negatif Doppler dalgalar elde edilir. Miyokard n sistolik ve diyastolik ifllevi her segment için ayr ayr de erlendirilebilir. Geleneksel PW Doppler ve DDG tekni i aç ba ml d r bu nedenle farkl miyokard segmentlerinin ayn anda analizi- fiekil 6. PW DDG ile diyastolik ak m h zlar ve IVCT, VRT nin ölçümü

10 10 Çocukluk Ça Pulmoner Hipertansiyonunda Transtorasik Ekokardiyografi ne olanak tan maz. DDG de inceleme s ras nda elde edilen zaman aral klar na göre sistolde; IVCT (izovolemik kontraksiyon zaman ) ve S dalgas (sistolik dalga); diyastolde ise IVRT (izovolemik relaksasyon zaman ), E dalgas (erken diyastolik, miyokardiyal h z), diyastaz, A dalgas (geç diyastolik miyokardial h z) parametreleri elde edilir. 11 Pulmoner arterde PW Doppler ile elde edilen; PA ak m h z profili üç evrede tan mlanm flt r. E rinin ilk faz h zlanma evresi (akselerasyon), pik dönem ve deselerasyon evresi. E ride deselerasyon zaman iki döneme ayr l r. lk evre h zl deselerasyon, daha sonra mid-sistol veya geç-sistolde yavafl deselerasyon. nfleksiyon noktas bu iki evreyi ay - ran nokta olarak tan mlan r. fiekil 7. PW doppler ile PA da elde edilen ak m h z e rileri (tip 1: Normal kubbe benzeri görünüm, tip 2 ve tip 3 PH l hastalarda görülen görünüm Akselerasyon Zaman (AcT); ejeksiyondan pik sistolik velositeye kadar msn olarak geçen zaman olarak tan mlan r. Normal eriflkin bireylerde 140 msn dolaylar nda olup pulmoner hipertansiyonun derecesine ba l olarak azal r. Akselerasyon zaman ile PA sistolik, diyastolik ve ortalama bas nc aras ndaki ters iliflki birçok çal flmada gösterilmifltir. Akselerasyon zaman msn ye kadar düflen olgularda pulmoner arter sistolik bas nc 70 mmhg ye kadar yüksek oldu u bulunmufltur. Bu verilerle yayg n olarak PAB; triküspit regürjitan jetten Doppler ile elde edilen tahmini bas nç yerine akselerasyon zaman ölçümü ile yap lmaya bafllanm flt r. Bu özellikle gösterilebilir triküspit yetmezli i olmayan hastalarda önem kazanmaktad r. 3 fiekil 9. RVOT ve PA da akselerasyon zaman ölçümü Kitabatake ve ark. PAB yi normal s n rlarda olan hastalarda pulmoner ejeksiyon ak m h z n n mid-sistolde tepe noktas na ulaflt n ve kubbe fleklinde flekil oluflturdu unu, ancak pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda pulmoner ejeksiyon ak m h z n n pik ak m h z na ulaflma zaman n n (akselerasyon zaman ) k sald ve üçgen fleklinde kontur oluflturdu unu, akselerasyon zaman /sa ventrikül ejeksiyon zaman oran n n bu hastalarda azald n göstermifllerdir. 12 fiekil 8. PAH l bir hastada PA doppler ak m profili Sonuç olarak transtorasik ekokardiyografi; PH l hastalar n tan ve takibinde gün geçtikçe invaziv ifllemlerin yerini almaktad r. Çocuklarda eriflkinlere göre invaziv ifllemlerin zorlu u bunu do al olarak zorunlu k lmaktad r. Ço u ekokardiyografik parametrelerde eriflkinlerde yap lan çal flmalar n normal de erlerinin kullan lmas önemli bir sorun olufltursa da, son zamanlarda çocuklarda yap lan genifl çapl araflt rmalar ile transtorasik ekokardiyografi zamanla PH l çocuk hastalarda vazgeçilmez bir görüntüleme yöntemi olarak yerini alacakt r.

11 11 Kaynaklar 1. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Ralph D, Caldwell EJ, Williams W, et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002;39: Feigenbaum H, Armstrong WF, Ryan T. Feigenbaum s Echocardiography. 6th ed. Lippincott Williams&Wilkins Publication; p: Determination of normalized values of the tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) in 405 Spanish children and adolescents. Rev Esp Cardiol. 2011;64: Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, Mahoney DW, McGoon MD, Seward JB.Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension.am J Cardiol 1998; 81: Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation 1984; 70: Borgeson DD, Seward JB, Miller FA, Oh JK, Tajik AJ. Frequency of Doppler measurable pulmonary artery pressures. J Am Soc Echocardiogr 1996;9: Akalin N, Tunao lu FS, Olguntürk R, Kula S. Estimation of pulmonary artery pressure by contrast-enhanced Doppler signals and comparison with catheter-measured pressures. Turk J Pediatr. 2001: 43: McGoon M, Gutterman D, Steen V, Barst R, McCrory DC, Fortin TA, et al. American College of Chest Physicians. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: 14S-34S. 10. Abbas AE, Fortuin FD, Schiller NB, Appleton CP, Moreno CA, Lester SJ. A simple method for noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance. J Am Coll Cardiol 2003; 41: Veire V.NR, Sutter J.D, Bax J.J. Technological advances in tissue Doppler imaging echocardiography. Heart : Kitabatake A, Inoue M, Asao M, Masuyama T, Tanouchi J, Morita T, et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulation 1983; 68: Çevik A. Çocukluk ça pulmoner hipertansiyonunda pulmoner vasküler rezistans ve vazoreaktivitenin ekokardiyografik olarak de erlendirilmesi; Tez no: , 2011 Ankara.

12 12 kinci Dünya Sistemik Skleroz Kongresinde Pulmoner Hipertansiyon Konulu Sunumlardan Seçmeler Dr. Murat nanç kinci Dünya sistemik skleroz (SSk) kongresi 2-4 fiubat 2012 tarihlerinde spanya n n baflkenti Madrid de 1000 den fazla kat l mc n n katk lar yla gerçekleflmifltir. Bu yaz da Kongre de sunulan bildirler içinde pulmoner hipertansiyon konusundaki seçilmifl sunumlar özetlenmifltir. Kongrenin bildiri özetleri Rheumatology dergisi eki olarak yay nlanm flt r. 1 Sol ventrikül disfonksiyonu olmayan SSk hastalar nda N-terminal pro-brain natriüretik peptid (NT-proBNP) pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) taramas için iyi bir biyo-belirteç olarak görülmektedir. Bildirilen kontrollü çal flmada kesin PAH tan s olan (20 hasta), PAH riski yüksek olan (30 hasta), interstisyel akci er hastal ( AH) olan (19 hasta) ve kardiyovasküler sorunu olmayan-kontrol- SSk hastalar (31 hasta) karfl laflt r ld nda sadece kesin PAH grubunun de il fakat PAH riski yüksek olan SSk grubunun da ortalama NT-proBNP düzeyleri kontrol SSk hastalar ndan daha yüksek bulunmufltur. Düzey olarak NT-proBNP pg/ml üzerinde ise yüksek riskli hastalar 82.9pg/ml alt nda ise düflük riskli hastalar göstermektedir. 2 Yeni tan konmufl SSk-PAH hastalar nda prognoz modern tedavilere ra men hala yeteri kadar iyi de il. Frans z kay t sistemi sonuçlar na göre yeni tan konmufl ve izlemeye al nm fl 100 SSk-PAH (%81 kad n) hastas n n izleme sonuçlar bildirilmektedir. Hastalar n %80 inin tan kondu- unda NYHA III, IV olmas dikkat çekicidir, ayr ca %15 inde birlikte AH tespit edilmifltir. Ortanca 2.4 y l izleme sonucunda 45 hasta kaybedilmifltir (sa kal m 4 y lda %36). Sa kal m etkileyen kötü prognoz faktörleri olarak yafl, 6-dakika yürüme testi sonucunda desatürasyon, DLCO/VA, kardiyak indeks, NYHA fonksiyonel s n f ve birlikte AH bulunmas saptanm flt r. 3 EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and Research group) veritaban nda erken SSk hastalar nda pulmoner hipertansiyonun klinik verilerle iliflkisi. Bu çal flmada EUS- TAR veritaban nda bulunan 1072 erken SSk hastas içinde ekokardiyografi ile PH bulgusu olan 184 ünün (%18) analizi ve ekoda PH bulgusu olmayanlarla karfl laflt rmas yap lmaktad r. PH bulgusu olan hasta grubunun aktif hastal k, kalp, akci er ve böbrek tutulum oranlar n n yüksek oldu u bildirilmektedir. 4 PAH de erlendirilmesinde ekokardiyografi ile elde edilen de erler sa kalp kataterizasyon de erlerinden s kl kla yüksek bulunuyor ve tan y kan tlamak için sa kalp kataterizasyonu gereklidir. Bu çal flmada ekokardiyografi ile sistolik pulmoner arter bas nçlar 40mmHg üzerinde, akci er karbonmonoksit difüzyon kapasitesinde (DLCO) azalma olan veya FVC/DLCO oran >1.6 olan ve pre-pah olarak s n fland r lan 246 hastan n izleme sonuçlar bildirilmifltir. Ortalama 1.2 y l izleme sonunda hastalar n 32 sinde (%13) PH tan s kesinleflmifltir ve bu hastalar n %30 unda PH ilk 4 y lda geliflmifltir. Hastalar n 19 u PAH, 13 ü ise PH olarak tan mlanm flt r. Sa kalp kataterizasyonu ile PH saptanan hastalarda ekokardiyografi de erleri de anlaml derecede yüksektir. Ekokardiyografi de erleri yüksek olup sa kalp kataterizasyon sonucu normal olan hastalar n 13 ünde daha sonra PAH tan s kesinleflmifltir. Toplamda 66 hastan n ekokardiyografi de erleri yüksek bulunmakla birlikte sa kalp kataterizasyon de erleri normal s n rlarda bulunmufltur. 5 SSk hastalar nda egzersizle indüklenen pulmoner hipertansiyon, istirahat pulmoner bas nc normal olan SSk hastalar n n yar s nda saptanmaktad r. Hastalar n sadece %5 inde bu art fl egersiz s ras ndaki pulmoner vasküler direnç art fl na ba lanm flt r ve egzersizle indüklenen pulmoner hipertansiyonun SSk da heterojen mekanizmalarla geliflti i düflünülmüfltür. 6 Fra-2 transgenik fare insandaki hastal n temel özelliklerini tafl d için SSk seyrindeki PH için PDGF- BB/FR yolunu kullanan uygun bir hayvan modeli olabilir. Fra-2 transgenik fare lenfosit ve makrofaj infiltrasyonu olan bir AH gelifltirmekle birlikte bu farelerde ayn zamanda pulmoner arterlerde duvar kal nlaflmas ve t kanma ile giden bir patoloji de saptanm flt r. Saptanan patolojik lezyonar aras nda intimada kal nlaflma, media hipertrofisi, perivasküler inflamasyon ve adventisyada fibroz tan mlanm flt r. ntimada kal nlaflman n miyofibroblastlarda proliferasyon ile ilgili oldu u saptanm flt r. Histolojik çal flmalar PDGF-BB nin bu patofizyolojide rolü olabilece ini düflündürmüfl ve PDGF- BB/FR yolunu hedefleyen nilotinib uygulamas n n bu vasküler patolojiyi engelledi i görülmüfltür. Nilotinib ayr ca akci- erde de fibrozis geliflimini inhibe etmektedir. 7 SU154 kullan larak yap lan VEGF sinyalizasyon inhibisyonu deneysel trangenik skleroderma fare modelinde pulmoner arteriyel hipertansiyonu indüklemektedir. Dolaflan VEGF düzeyleri ile pulmoner arter bas nc aras nda daha önce saptanan korelasyon VEGF sinyalizasyon de iflikliklerinin sistemik sklerozda PAH patogenezinde önemli olabilece ini düflündürmüfltür. TGF-beta reseptörü duyarl hale getirilerek TGF- beta sinyalizasyonu art r lan transgenik skleroderma fare modelinde zeminde pulmoner vaskülopati varl önceden tespit edilmifltir. Bu modelde SU154 ile VEGF sinyalizasyonu inhibe edildi inde yap lan histolojik ve immünokimyasal analizler t kay c endotel proliferasyonu geliflti ini ve bu lezyonlar n insandaki pleksiform lezyonlara benzedi ini göstermektedir. Çal flma sonuçlar TGF-beta ve VEGF aktivitesindeki de iflimlerin sistemik sklerozda pulmoner dolafl mda önemi oldu unu ve bu modelin gelecekte patojenik mekanizamalar n ayd nlat lmas nda kullan labilece ini düflündürmektedir. 8

13 13 SSk-PAH hastalar nda, bosentan monoterapisinin kesilmesine yönelik öngördürücüler. SSk-PAH hastalar nda bosentan s kl kla birinci s rada tedavi seçene i olarak kullan lmaktad r. Bu çal flmada araflt rmac lar y llar aras nda ilk tercih olarak bosentan bafllan lm fl olan ve birlikte AH olmayan hastalardan bosentan tedavisinde de ifliklik yap lanlar (bosentan kesilen veya üzerine ilaç eklenenler de ifliklik kabul edilmifltir) incelemifltir. Analizi yap lan 125 hastadan %91 i s n rl deri tutulumu olan hastalard r. Tüm grupta ortalam sa kal m 36 ayd r. Hastalar n %34 ü bosentan monoterapisi almaya devam etmifltir. Geri kalan %66 dan %19 u ölmüfl, %3 ü intolerans veya etkisizlik nedeniyle tedaviyi b rakm fl, %78 inde ise baflka bir ilaca veya kombine tedaviye geçilmifltir. Monoterapinin yetersiz kald 83 hastan n 42 sinde kombine tedaviye geçilmifltir (Bosentan sürdürülürken di er bir ilaç eklenmifltir). Bu çal flmada birinci y lda bosentan monoterapisine son verilmesine yönelik olarak bir prediktif faktör tespit edilememifltir. 9 Akci er tutulumu, Avustralya SSk kohortunda en s k ölüm nedenidir. Avustralya da ulusal düzeydeki çok merkezli kohort çal flmas y ll k olarak SSk hastalar n n verilerini toplamay amaçlamaktad r. Veritaban n n bafllat ld 2007 y l ndan itibaren 1136 hastan n verisi toplanm flt r. Bu Ssk hastalar n n ortalama izleme süresi 2.13 y ld r. Bu dönemde 69 ölüm saptanm flt r ve bu bildiride ölüm nedenleri analiz edilmifltir. Ölen hastalar n yafl ortalamalar 67 dir. Hastalar n %57 sinde ölüm nedeni SSk ile ilgili bulunmufltur ve önde gelen ölüm nedeni akci er patolojileridir. Akci erle ilgili toplam 30 ölüm olgusunun 20 sini PAH oluflturmaktad r. Geri kalan 10 ölümün 7 sinde AH ve PAH birlikte, 3 ünde ise AH etken olarak belirlenmifltir. Kansere ba l ölümlerde ise akci er kanseri birinci s ray almaktad r. 10 Kaynaklar 1. Rheumatology 2012;51 Suppl N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels predict incident pulmonary arterial hypertension in SSc. Thakkar V, Stevens W, Prior D, et al. Australian Registry. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii8. 3. Survival and prognostic factors in patients with incident and newly diagnosed SSc-associated pulmonary arterial hypertension from the French registry. Launay D, Sitbon O, Cordier JF, et al. French Registry Investigators. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii9. 4. Clinical associations of pulmonary hypertension in early SSc.: A report from the EULAR scleroderma trials and research group (EUSTAR) database. Carreira P, Carmona L, Joven BE et al. EUSTAR group. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii9. 5. Pulmonary hypertenson assessment and recognition of outcomes in scleroderma (PHAROS) : Predictive factors in the development of pulmonary hypertension in a high risk population with SSc. Hsu W, Cheng Q, Steen V. Georgetown University. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii9. 6. Clinical and echocardiographic correlations o exercise induced pulmonary hypertension in SSc: a multicenter study. Gargani L, Moggi-Pignone A, Agoston G. National research Council, Pisa. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii Fra-2 transgenic mice displaythe main features of SSc assocated pulmonary hypertension in a PDGF-BB/PDGFR pathway dependent manner. Maurer B, reich N, Jüngel A, et al. Univ Hosp Zurich. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii19 8. Systemic VEGF inhibition induces pulmonary arterial hypertension in a transgenic mouse model of scleroderma. Derret-Mith E, Dooley A, Balga R,Hobbs A, Abraham D, Denton C. UCL, Londra ngiltere. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii41 9. Predictors of bosentan monotherapy discontinuation in SSc-PAH patents. Warrel C, Dobarro D, Handler C, Denton CP, Schreiber BE, Coghlan CG. Royal Free Hospital London UK. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii Lung disease is the major cause of death in the Australian SSc cohort study. Stevens W, Thakkar V, Moore O, et al. Australian SSc Cohort. Rheumatology 2012;51 Suppl 2, ii58.

14 14 Eisenmenger Sendromu Dr. M. Serdar Küçüko lu Eisenmenger sendromu (ES) tersine dönmüfl santral flantl pulmoner hipertansiyon olarak tan mlanabilir. Düzeltilmemifl genifl bir sol sa flant pulmoner vasküler dirençte (PVD) sonuçta irreversibl hale gelen art fl yapar. Bu art fl n sonucunda ya çift yönlü ya da tersine flant oluflur ve hipoksemi geliflir. Yüksek ak ml flant n oluflturdu u pulmoner vasküler obstrüktif hastal k PVD art - fl ndan sorumludur. Eisenmenger sendromunun fizyopatolojisi afla da özetlenmifltir (fiekil 1). 1 Birçok konjenital defekt ES ye yol açabilse de olgular n %70-80 nini ventriküler septal defekt, AV septal defekt ve patent duktus arteriosus oluflturur. Trunkus arteriosus, univentriküler kalpler ve kompleks pulmoner atrezi seyrek görülen nedenlerdir. Genifl flantlarda pulmoner vasküler obstrüksiyon genellikle hayat n ilk 2 y l nda geliflir. Atriyal septal defektli hastalarda eriflkin yaflta ES görülse de bunun nedeni tart flmal d r. Fizik Muayene Bulgular : Santral siyanoz ve çomak parmak Hipoksemi (istirahat oksijen satürasyonu <%90) Pulmoner arteriyel bas nç art fl ve buna ba l bulgular Üfürümler (pulmoner ve triküspid yetersizlik) Akci erler genellikle temizdir Klinik seyir: Çocuk yaflta asemptomatik olabilece i gibi siyanoz ve egzersiz kapasitesinde azalma ile kendini gösterebilir. Eriflkin yafla do ru progresif kötüleflme olur. ES hastalar n n ço unlu u eriflkin yafla ulafl r. Kötü prognoz göstergeleri senkop, yüksek sa atriyal bas nç istirahatte ileri hipoksemi (<%80 transkutanöz oksijen satürasyonu) olarak belirlenmifltir. 1 fiekil 1. Eisenmenger sendromunun fizyopatolojisi 1 Sol-sa flant Artm fl Pulmoner kan ak m (Shear stres) Endotel fonksiyon bozuklu u, Vasküler remodelling PVD Art fl Tersine dönmüfl flant (R-L) Siyanoz (Eisenmenger Sendromu) Tablo 1. Eisenmenger sendromu komplikasyonlar 1 Kardiyak Progresif kalp yetersizli i Anjina Senkop Paradoksik emboli Endokardit Progresif pulmoner arter genifllemesi Hematopoetik Eritrositoz Hiperviskozite sendromu Demir eksikli i Nötropeni ve trombositopeni Kanama diatezi Pulmoner Hemoptizi ntrapulmoner kanama Pulmoner arter trombozu Santral Sinir sistemi nme/ Geçici iskemik atak Beyin absesi Renal Proteinüri ve hematüri Hafif kreatinin yüksekli i Progresif böbrek yetersizli i Metabolik Hiperürisemi ve gut Hiperbilirübinemi ve safra kesesi tafllar Nefrolitiazis

15 15 ES hastalar nda en s k ani ölüm (%30) gözlenir. Konjestif kalp yetersizli i (%25), hemoptizi (%15) ve di er nedenler (gebelik, kalp d fl cerrahi, infektif endokardit, beyin absesi) (%30) ölüm sebepleri aras nda say labilir. Takip: ES olufltuktan sonra cerrahi ve kateter yaklafl mlar n n rolü k s tl d r. Takipte komplikasyonlar n (Tablo 1) 1 tedavisi ön plandad r. Komplikasyonlar n en önemli nedeni kronik hipoksemidir. 1 Komplikasyonlar n takibi d fl nda esas tedavi kalp ve akci er transplantasyonudur. Ancak transplantasyon s n rl say da hastada uygulanabilmektedir. laç tedavisi olarak dijital, diüretikler, antiaritmik ilaçlar ve baz olgularda antikoagülanlar kullan lmaktaysa da hiçbirinin ölümü önledi- i veya kötüleflmeyi durdurdu u gösterilememifltir. Eisenmenger Sendromunda PVD art fl n n yol açt pulmoner hipertansiyonun (PH) fizyopatolojik özelliklerinin idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyona benzer olmas konjenital kalp hastal klar na (KKH) ba l PH n n pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) olarak kabul edilmesine yol açm flt r. (Tablo 2). 2 Bu nedenle ES de PH fizyopatolojisine yönelik spesifik ilaç tedavileri gündeme gelmifltir (fiekil 2). 1 Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde yap lan çal flmalara al nan hastalar n büyük bir ço unlu u idiyopatik PAH veya ba dokusu hastal klar na ba l PAH olan hastalar olsa da bu çal flmalara al nan az say da ES hastas nda da olumlu sonuçlar gözlenmesi çift kör plasebo kontrollü BREATHE-5 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5) çal flmas n n yap lmas na zemin haz rlam flt r. 2 Bu çal flmada bosentan n PVD yi anlaml olarak düflürdü ü ve fonksiyonel kapasiteyi art rd gösterilmifltir (fiekil 3). 3 Tablo 2. Pulmoner hipertansiyonun s n fland r lmas 2 1 Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) 1.1 diyopatik 1.2 Kal tsal BMPR ALK1, endoglin (kal tsal hemorajik telenjiyektazi ile birlikte ya da tek bafl na) Bilinmeyen 1.3 laçlara ve toksinlere ba l 1.4 Di er hastal klarla ba lant l (APAH) Ba dokusu hastal klar HIV enfeksiyonu Portal hipertansiyon Do umsal kalp hastal fiistozomiyaz Kronik hemotolik anemi 1.5 Yenido an n srarc pulmoner hipertansiyonu fiekil 2. Pulmoner arteriyel hipertansiyon fizyopatolojisinde etkili yolaklar ve tedavi seçenekleri 1 1 Pulmoner venooklüzif hastal k ve/veya pulmoner kapiller hemanjiyomatoz fiekil 3. BREATHE-5 çal flmas nda bosentan n 6 dakika yürüme mesafesine etkisi 3 2 Sol kalp hastal na ba l pulmoner hipertansiyon 55 3 Akci er hastal klar na ve/veya hipoksiye ba l pulmoner hipertansiyon 4 Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon 5 Mekanizmalar belirsiz ve/veya çok faktörlü PH 6 dakika yürüme mesafesinde bafllang ca göre de iflim (m) Plasebo (n=17) Bosentan (n=37) TE=53.1 m p=0.008

16 16 Eisenmenger Sendromu Bu çal flman n bitimi sonras bafllanan aç k ilaç takip çal flmas nda egzersiz kapasitesinde ve fonksiyonel s n fta sa lanan yararlar n 24 hafta süresince artarak sürdü ü gösterildi (fiekil 4). 4 Endotelin reseptör antagonistleri d fl nda fosfodiesteraz - 5 inhibitörleri ile de yap lan küçük ölçekli k sa süreli çal flmalar vard r (Tablo 3). 5 Bu çal flmalarda fonksiyonel s n fta iyileflme, oksijen satürasyonlar nda ve kardiyopulmoner hemodinamik bulgularda düzelme gözlenmifltir. laçlar iyi tolere edilmifltir (Tablo 3). Son olarak Zhang ve arkadafllar n n 84 ES hastas nda yapt 12 ayl k sildenafil çal flmas nda egzersiz kapasitesinde, hemodinamik verilerde ve sistemik oksijen satürasyonunda iyileflme bildirilmifltir. 6 Tablo 3. ES li hastalarda fosfodiesteraz - 5 inhibitörleri ile yap lan çal flmalar 5 Çal flmalar Hastalar Fonksiyonel s n f Çal flman n flekli Etkililik ve tolerabilite 6DYM (m) Di er sonlan m noktalar Tedavi Yaflam kalitesi Chau ve ark. 7 ES, 6 ipah (yafl ortalamas 37.0±11.0 y l) 33±0.7 Prospektif aç k etiketli Yüz k zarmas - el ve ayakta s cakl k hissidöküntü Yürüyüfl mesafesinde anlaml art fl yok Oksijen satürasyonunda ve pulmoner hemodinamide iyileflme Sildenafil Bak lmad Garg ve ark. 21 ES, 23 ipah (yafl ortalamas 25.9±11.3 y l) 25±0.5 Prospektif aç k etiketli Burun ak nt s - bafla r s - kas a r s 247±75 den 366±94 e, p=0.001 Pulmoner vasküler dirençte azalma Sildenafil Bak lmad Singh ve ark. ES li 10 hasta - yafl ortalamas 15 y l (4.35) 27±0.6 Plasebo kontrollü, çift-kör, çapraz geçiflli 262±99 dan 358±96 ya, p<0.001 Pulmoner arteryal bas nçta azalma Sildenafil Bak lmad Lim ZS ve ark. ASD ve PAH l 3 hasta 3-4 Olgu serileri Bilgi yok 2 hasta (88 ve 56 m den art fl) Hemodinamide iyileflme. Sildenafil Bak lmad Mukhopadhtay ve ark. ES li 12 hasta - yafl ortalamas 25.0±8.9 y l) 23±0.5 Prospektif aç k etiketli Advers etki izlenmedi 345±119 dan 388±117 ye, p<0.001 Pulmoner vasküler direnç ve oksijen satürasyonunda iyileflme Tadalafil Bak lmad fiekil 4. Breathe-5 OLE takip çal flmas 4 80 Bosentan Plasebo 6 dakika yürüme mesafesinde de iflim (m) Öncesinde bosentan Öncesinde plasebo m (23.5) m (8.1) -10 Bafllang ç BREATHE-5 Bafllang ç BREATHE-5 OLE Son BREATHE-5 OLE

17 17 fiekil 5. Spesifik tedavi alan hastalarda mortalite 7 fiekil 6. Fonksiyonel s n fa göre mortalite 7 B Kümülatif mortalite (%) p=0.015 Spesifik tedavi almayan Kümülatif mortalite (%) Logrank p=0.006 p=0.015 NYHA NYHA Spesifik tedavi alan Zaman (y l) Zaman (y l) Prostasiklin analoglar ile de yap lm fl olumlu çal flmalar bildiren küçük ölçekli çal flmalar vard r. Monoterapinin yan s ra kombinasyon tedavisi ve erken tedavi daha s k denenen tedavi yöntemleridir. Spesifik tedavinin mortaliteyi etkileyip etkilemedi i randomize çal flmalar ile gösterilememifl olsa da Dimopoulos ve arkadafllar n n izledi i 229 hastan n retrospektif izleminde yararl l klar gösterilmifltir (fiekil 5). 7 Bu çal flma fonksiyonel kapasitesi izlem esnas nda s n f I-II olanlar n sa kal m n n, III-IV olanlara k yasla daha iyi oldu unu göstermifltir (fiekil 6). 7 Sonuç olarak ES do umsal kalp hastal n n en a r ve öldürücü evresidir. Kesin tedavisi kalp ve akci er transplantasyonudur. Yak n zamanlara kadar palyatif tedavilerle yetinmek zorunda kal nmakta iken son 10 y ld r hastalar n yaflam süresi ve kalitesini art ran spesifik tedaviler gündeme gelmifltir. Bu alanda erken tedavi, kombinasyon tedavisi ve pulmoner damardaki yeniden biçimlenmeyi tersine düflürecek tedavi seçenekleri ile ilgili araflt rmalara ihtiyaç vard r. Kaynaklar 1. Beghetti M, Galiè N. Eisenmenger Syndrome. A Clinical Perspective in a New Therapeutic Era of Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;53: Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, et al. Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of European Society of Cardiology (ESC); European Respiratory Society (ERS); International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34(6): Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. BREATHE-5. Circulation 2006;114: Gatzoulis MA, Beghetti M, Galiè N, et al. Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. International Journal of Cardiology 2008;127(1): Tay ELW, Papaphylactou M, Diller GP, Gonzalez RA, et al. Quality of life and functional capacity can be improved in patients with Eisenmenger syndrome with oral sildenafil therapy. International Journal of Cardiology 149 (2011) Zhang ZN, Jiang X, Zhang R, et al. Oral sildenafil treatment for Eisenmenger syndrome: a prospective, open-label, multicentre study. Heart 2011;97: Dimopoulos K, Inuzuka R, Goletto S, et al. Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2010;121:20 5.

18 18 Artan Nefes Darl : KOAH Alevlenmesi mi, Akut Pulmoner Emboli mi Yoksa KTEPH mi? Dr. Bedrettin Y ld zeli Dr. Hasan Sunar fiekil 2. Pulmoner endarterektomi materyali Kronik obstrüktif akci er hastal (KOAH), son dekatlar içinde artan prevalans ile dünya çap nda önde gelen bir morbidite ve mortalite nedenidir. KOAH, venöz tromboembolizm için bir risk faktörüdür. Akut pulmoner emboli sonras, hastalar n %5 inde Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) görülür. Bu hastalarda tek küratif tedavi Pulmoner Tromboendarterektomi (PEA) ameliyat d r. Bu yaz da, KOAH nedeni ile takip edilen ve akut pulmoner emboli sonras geliflen KTEPH tan s ile pulmoner endarterektomi yap - lan bir olgu sunulacakt r. 61 yafl nda erkek hasta, son 6 ayd r artan efor dispnesi nedeni ile baflvurdu. Alt ay önce pulmoner emboli tan s ile varfarin tedavisi almaya bafllayan hastan n nefes darl flikayeti gerilememifl. Özgeçmiflinde hastan n dört y ld r KOAH tan s ile inhale flutikazon ve ipratropyum bromür kulland ö renildi. Sigaray bir y l önce b rakan hastan n, 40 paket/y l sigara ve dört y l önce geçirilmifl Derin Ven Trombozu (DVT) öyküsü mevcut idi. Fizik muayenede, hastan n fonksiyonel kapasitesi NYHA s n f III-IV idi. Kan de erlerinde: Troponin T-hs: ng/l (0-14), pro-bnp: pg/ml (0-194), D-dimer: 631 (0-232). Solunum Fonksiyon Testinde FEV 1 : 2.03 (%58), FVC: 3,42 (%77), FEV 1 /FVC: 77 idi. Ventilasyon/Perfüzyon Sintigrafisi, pulmoner emboli lehine bulgular mevcut olarak yorumlanm fl olan hastan n Kan Gaz : ph:7.38, pco 2 :41 mmhg, po 2 :63 mmhg, O 2 SAT:%89.9 idi. Yap lan ekokardiyografisinde EF:%71, spab:97 mmhg, Triküspit yetmezlik derece h z 4,66, TAPSE 15, MPI:0,32 olarak de erlendirildi. Hastaya çekilen Pulmoner BT anjiyografisinde her iki pulmoner arterin proksimalden itibaren Tip I lezyonlar ile kapal oldu u tespit edildi (fiekil 1). Sa kalp kateterizasyonunda, mpab: 37 mmhg, PKUB: 7, KD:4 L/dk; PVD: 7.48 Wood / 598 dynes sn cm-5, pulmoner vasküler fiekil 1. Pulmoner BT anjiyografi direnç/sistemik vasküler direnç:0.39 olarak hesapland. 6-dakika yürüme testi 240 metre olan hastaya KTEPH tan s ile pulmoner endarterektomi ameliyat yap lmas na karar verildi. Ameliyat, önce sa ana pulmoner arter ve takibinde sol ana pulmoner arter proksimalinden yap lan insiziyonlar ile toplam 18 segmental arter distaline kadar yap lan tromboendarterektomidir (fiekil 2). Cerrahi ifllem, 193 dakikal k kardiyopulmoner bypass alt nda,108 dk kross-klemp ve 26 dk. total sirkülatuar arrest süresinde yap lm flt r. Hasta bypass tan sorunsuz ç km fl, postoperatif 4. gün ekstübe edilmifl, postoperatif 9. gün servise al nm fl ve 12. günde taburcu edilmifltir. Hastan n preop spab:97 iken, post-op 3. hafta spab: 57 mmhg ya gerilemifl, fonksiyonel kapasitesi NYHA FS I-II olmufltur. Yorum: Pulmoner emboli, KOAH alevlenmelerinin %25 ine yol açar. Dirençli akut KOAH alevlenmelerinde altta yatan bir faktör bulunamaz ise pulmoner emboli akla gelmelidir. KOAH hastalar nda emboli riski, genel nüfusa göre daha yüksektir. Hastaneye yatm fl KOAH alevlenmesi hastalar n n %24,7 si pulmoner emboli tan s alm flt r. Akut pulmoner emboli sonras tahmin edilen Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon insidans %5 dir. Tedavi edilmeyen ya da atlanan KTEPH sonras sa ventriküler bozukluk ve takibinde sa kalp yetmezli i geliflir. KTEPH semptom ve bulgular, PH n n di er formlar gibidir. Efor dispnesi ve fonksiyonel kapasitede azalma en s k flikayettir. KTEPH hastalar n n %30 unda görülen tek fizik muayene bulgusu, toraksta duyulan ak m üfürümüdür. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun (PAH) di er formlar n n aksine, KTEPH tedavisinde cerrahi, küratif bir role sahiptir. Pulmoner endarterektomi ameliyat günümüzde %10 lar n alt nda bir mortalite ile yap lmaktad r. Ülkemizde de bu ameliyat rutin bir hale gelmifltir. Multidisipliner yaklafl mla, baflta Gö üs Cerrahisi, Kalp Cerrahisi, Gö üs Hastal klar, Kardiyoloji ve Anestezi ekiplerince oluflan ekip hastalar de erlendirir ve ameliyata karar verir. KTEPH hastalar nda en önemli sorun hastaya do ru cerrahi endikasyonu koyabilmektir. Bunun için bu konuda tecrübeli ekiplere hastan n dan fl lmas hayati bir önem arz eder. Sonuç olarak, KOAH tan s ile takip edilen hastalarda akut pulmoner emboli oldukça s k görülür ve bunlar n bir k sm da KTEPH ye yol açar. Cerrahi endikasyonu olan KTEPH hastalar nda pulmoner endarterektomi küratif tedavi seçene idir. Cerrahi endikasyon olmayan hastalarda spesifik tedavi de erlendirilmelidir.

19 Notlar:

20