Uzman Düzey. Kronik Böbrek Yetmezliğinde Demir Eksikliği Anemisi Iain E Wittwer, TD, RN - April Translation into Turkish.

Transkript

1 European Dialysis and Transplant Nurses Association/ European Renal Care Association Translation into Turkish Uzman Düzey Kronik Böbrek Yetmezliğinde Demir Eksikliği Anemisi Iain E Wittwer, TD, RN - April 2013 Amaçlar Giriş 1. Demirin normal metabolizmasını anlamak. 2. Vücudun emilen demirden nasıl faydalandığını ve Kronik Böbrek Hastalığının bunu nasıl etkilediğini anlamak. 3. Demir metabolizmasında enfeksiyon ve enflamasyonun etkisini ve hepsidinin rolünü anlamak. 4. Oksidatif stresin etkisini anlamak. 5. Uluslararası anemi kılavuzlarının klinik uygulamayı nasıl değiştirdiğini anlamak. Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda böbrek fonksiyonları azaldıkça anemi gelişeceği kabul edilen bir gerçektir. Bu tür hastalarda pek çok durum anemiye sebep olur. Bu faktörler şunlardır: Böbreğin tübülo-intersisyel hücrelerinin zarar görmesi, (eritropoetin üretiminden sorumlu), Platelet (trombosit) disfonksiyonu, gastrointestinal kanalda kanamaya neden olması, Eritrositin hayatta kalma şansının azalması, KBY hastalarında %30 ila %60 arasında azalır Kırmızı kan hücrelerinin hemolizine neden olan toksin üretiminin artması Demir, B vitamini 12 ve folat eksikliği1 ve malnutrisyon. Mikroorganizmalardan tutun da diğer bütün canlılara kadar, demir tüm hücrelerin yaşamında temel bir gereksinimdir 2. Eritropoez esnasında kullanılan demir miktarını arttıran Eritropoez Uyarıcı Maddenin (EUM) kullanılmasının yanı sıra, ağız yoluyla alınan demir emiliminin yetersiz olması ve gizli kan kaybı KBH hastalarında demir eksikliğine neden olabilir 3. Demir eksikliğinin dünyanın her yerinde aneminin en yaygın sebebi olduğu ifade edilmektedir 4,5. Vücudun normalde demiri nasıl metabolize ettiğini ve bu durumun KBY hastalarında nasıl etkilendiğini anlamak önemlidir. Normal Demir Metabolizması Sindirilen demirin emilimi, duodenumun (on iki parmak basağının) epitel villi bölgesinde gerçekleşir. İnsan diyetinde ya hem demir (Ferrous Fe 2 +) ya da hem olmayan demir (Ferric Fe 3 +) şeklinde gerekenden daha fazla demir bulunur ve pek çok diyette hem olmayan demir mevcuttur. Demirin enterosit içine emilmesi apikal fırçamsı yüzey (duodenumun epitel hattının mikrovili ile kaplı yüzeyi) aracılığıyla gerçekleşir ve Ferrous Fe 2 + şeklindedir. Daha sonra belirli bir taşıyıcı olan iki değerlikli (divalent) metal iyon transportunun (DMT 1) hareketiyle enterosit içerisine taşınır. Ferric Fe 3 + biçimindeki diyet demiri enterositler denen bağırsak emili yapan hücrelere taşınmadan önce, Ferrous Fe 2 + biçimine dönüşmesi gerekir. Apikal fırçamsı yüzey bu dönüşümü kolaylaştırmak için ferric demiri ferrous biçimine indirgemek amacıyla duodenum sitokrom B (DcytB) proteinini üretir. Bu durum oluştuğunda, DMT1 in etkisiyle enterosit içine taşınır. Enterositler tarafından absorbe edildikten sonra demir, depolanmaya başlayacaktır. Bu aşamadan sonra demirin kullanılması vücudun demir ihtiyacına bağlı olacaktır. Vücudun demir talebi düşük olursa, demir enterosit içinde kalır ve demir depolama proteini ferritin tarafından alınır. Birkaç gün sonra, enterositler duodenal villi den çıkarılır ve ferritin tarafından alınan demir kaybolur. Demir talebinin yüksek olduğu yerlerde ise, demiri dışarı çıkaran protein olan ferroportinin etkisi ile demir enterosit basolateral membrandan geçecektir. Demir oksidaz olan hephaestinin 6, demiri bazolateral membrandan geçirmesine ve transferrin olarak Ferric 3 + gibi bağlanması için ferroportin e yardımcı olduğu düşünülmektedir. Demir Kullanımı Demir absorbe edildiğinde, vücuda taşınabilmesi için transferrin e bağlıdır. Demir daha sonra kaslar ve kemik iliği tarafından kullanılır ve ve retikülo-endotelik makrofajlar ve karaciğer parankimi içerisinde depolanır7. İnsanlarda ekskretuar (salınım) mekanizması olmaması nedeniyle demir metabolizması benzersizdir 8. Vücutta kullanılması için günlük 1 mg ile 2 mg arasında elemental demir emilir. Mukozal hücrelerden parçalanma yoluyla, deskuamasyon (deri dökülmesi) ve diğer kan kaybı şekillerinde absorbe edilmesi yoluyla aynı miktarda demir kaybolur. Transferrin 3 mg demir taşır ancak eritropoez, kemik iliğine 20 mg - 25 mg arasında verilmesini gerektirir. Aynı miktarda demir, fagositoz (eski eritrositlerin parçalanması) işlemi ile makrofajlar tarafından alınır. Normal eritropoezis sırasında demir iletimini sağlamak için transferrin bağlı demirin yedi katına kadar geri dönüştürülmesi gerekmektedir 7. Sistemik demir işlemi Tablo 1 de gösterilmektedir. Translation, January

2 Tablo 1. Sistemik Demir İşlemi İşlem Demir alımı Demirin taşınması Demir kullanımı Demirin depolanması Demir kaybı Vücuttaki toplam demir Sistemik Demir Duodenum yoluyla günde 1-2mg Transferine bağlı olarak 3mg Kemik iliğinde 300mg Kırmızı kan hücrelerinde dolaşım halinde 1800 mg Myoglobin olarak kasta 300 mg Retikül-endotelyal makrofajlarda 600 mg Karaciğer parankiminde 1000 mg Günlük 1-2mg Taşıma esnasında kullanılan ve depolanan 3703mg Günlük alım, günlük kayıpla dengelidir Eritropoez esnasında kırmızı kan hücrelerinin oluşumunda eritropoietin ve demir gereklidir. Eritropoezisi düşük hemoglobin (Hb) seviyesi ve hipoksi tetiklemektedir. Eritropoietin (EPO) böbreğin tübülo-interstisyel hücrelerinde üretilir. Bu, kemik iliğindeki pluripotent kök hücrelerin eritrositlerin öncü hücrelerini üretmesini sağlar. EPO, Burst Forming Unit - Erythroid (BFU - E) üzerindeki özel reseptörler tarafından alınır. EPO nun varlığı olmadan, hücrelerde apoptoz veya hücre ölümü gerçekleşir. BFU-E den Koloni Oluşturma Birimi Eritroid e (CFU-E) ve proeritroblastlara kadar olan olgunlaşma evreleri EPO ya bağlıdır ve 21 gün kadar sürer. Eritrosit olgunlaşmasının bir sonraki aşaması olan eritroblastda, demir, ilerlemenin retikülosit gelişim evresine doğru devam etmesini sağlayan hücre tarafından alınır. Bu iki aşama demire bağımlıdır ve yaklaşık 3-4 gün sürer 7. İki gün süren eritropoezin son aşamasında eritrosit veya alyuvar oluşur. Demir, miyoglobini oluşturduğu kaslara oksijen taşımak için gereklidir. Demir için hematolojik olmayan kullanımlar şunlardır 8 : Fiziksel performans ve aerobik egzersiz toleransında iyileşme, Soğuğa bağlı strese tepki verme yeteneğinin azalması sonucu oluşabilecek çekirdek sıcaklığın termoregülasyonu, Bilişsel işlevin gelişmesi, Huzursuz bacak sendromunda iyileşme, Bağışıklık fonksiyonunda iyileşme. KBY de demir kullanımı için sınırlayıcı faktörler Normal demir metabolizması KBY de bozulur ve iki nedenden dolayı demir eksikliğine neden olabilir 9 : Mutlak demir eksikliğinde, vücuttaki toplam demir içeriğinde önemli bir azalma vardır, bu da eritropoezi engeller ve aneminin gelişmesine neden olur. Fonksiyonel demir eksikliğinde, demir depoları normaldir veya yüksektir ancak eritropoez için serbest bırakılma engellenir ve sonuç olarak anemi gelişir. KBY hastalarında demir eksikliğinin gelişimi için belirli nedenler vardır 10: Aktif 25-amino-asit hepsidin in etkisiyle oluşan, ferroportin kanalından absorbe edilen demir miktarında bir azalma. (Enflamatuar durumlar ve enfeksiyonlarda). Hepsidin in bloke edici etkisi, eski eritrositlerin retiküloendotelyal makrofajlar tarafından atıldığı demirin daha ileri bir kullanım için transferrin e salınmadığı anlamına gelir. Transferrin seviyeleri, normal seviyelerden% 33 ila% 50 arasında herhangi bir düzeyde olabilir; bu da, kemik iliği tarafından taşınması ve kullanılması için bulunan demir miktarında bir azalmaya neden olur. Günde 1 mg ile 2 mg arasında gerçekleşen normal demir kayıpları böbrek fonksiyonu zayıfladıkça artabilir. Hemodiyaliz alan hastalarda günde 10 mg ile 20 mg arasında bir kayıp olabilir. Enfeksiyon ve Enflamasyon ve Hepsidin in Rolü İlk olarak enfeksiyonlu hastaların idrarında görülen peptid hormonu olan hepsidin, karaciğer kaynaklı olması ve bu hormonun sergilediği antimikrobiyal özelliklerden dolayı bu şekilde isimlendirilmektedir 11. Bu hormon demir metabolizmasının kilit düzenleyicisi olarak bilinmektedir 12,13. Tüm lokalize ve sistemik enfeksiyonlara karşı, istilacı patojen organizma ile mücadele etmek için bağışıklık sistemi harekete geçmektedir. Ayrıca, KBY, Diyabet ve Kalp Yetersizliğinde bulunan üremi gibi herhangi bir kronik durum inflamatuar bir tepkinin oluşmasına neden olmaktadır 14. Bu durum, makrofajların sistemik bir akut faz bağışıklık tepkisine ve sitokin salınımına yol açar. Bir immün tepki esnasında makrofajlar, interferon-α, interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekroze edici faktör-alfa (TNF-α) gibi sitokinler üretir 15. Karaciğerdeki Kupfer hücreleri aynı zamanda hepsidin salınması için karaciğerdeki hepatositleri uyaran IL-6 salgılarlar. Biyoaktif hepsidin-25, demiri salan proteine yani ferroportine bağlanır. Bu, diyet demir emiliminin engellenmesine yol açar. Hepsidin tarafından tutulan ferroportin, enterosit içerisine alınır ve sonuç olarak ayrıştırılır. Duodenal villus rutin olarak atıldığında enterosit içindeki demir kaybolur. Hepsidin seviyelerinin artması demirin diğer hücrelerde depolanmasını ve salınmasını etkiler. İstilacı patojenlerin demir kullanımını önlemek için, dolaşım halindeki demir, makrofajlar ve karaciğer içindeki depolama alanlarına yönlendirilir. Sitokinler ve hepsidin in etkisi, demirin retikülo-endotel sistemden (RES) ve makrofajlardan serbest bırakılmasını engeller ve fonksiyonel demir eksikliğine yol açabilir 3,16. Transferrin in kullanabileceği demir miktarındaki bir azalma, daha sonra KBY li hastalarda ESA tedavisinin etkisini inhibe edebilen eritropoez sürecini bozar. Diyagram 1 bu işlemi göstermektedir Translation, January 2017

3 Diyagram 1. Hepsidin inhibe edici demir metabolizması, Wittwer ve Bennett den (2011) uyarlanmıştır 17 bağlara neden olabilir ve tek bir sarmalın (telin) kopması ve diğer problemler oluşabilir. 19,21 Bağışıklık sistemi: bazı oral demir ilaçlarının bazı bağışıklık hücreleri üzerinde zararlı etkileri olduğu düşünülmektedir. Bu oral takviyelerin etkisi, immün cevabını azaltabilir ve potansiyel olarak enfeksiyonların artmasına neden olabilir. 19,22 Gastrik mukoza: NTBI intestinal mukoza zarar verir ve ülserasyona ve erozyona (aşınmaya) neden olur. 19 Mevcut IV demir formülasyonları koruyucu bir karbonhidrat kabuğuna sahip olmasına rağmen, oksidasyon yoluyla hasara neden olabilecek, aksi takdirde serbest demir radikalleri olarak bilinen çok miktarda NTBI oluşumuna neden olabilirler 23. Yeni demir preparatlarının, yukarıda özetlenen oksidatif stres ile ilişkili riskleri en aza indirebilen dolaşımdaki NTBI miktarını azaltabileceği olasıdır. Demir ve ESA terapisi kılavuzların bize söyledikleri Demir ve Oksidatif Stres Oksijen, yaşam için önemli olsa da, organizma için zararlı bir madde haline gelebilmektedir 18. Oksidatif stres, oksidan aktivitesinin antioksidan aktivitesinden fazla olduğu durumlarda oluşur. Demir, tüm hücrelerin yaşamında vazgeçilmez bir gereklilik olmasına rağmen, oksidatif stres yaratma potansiyeli nedeniyle sıkı bir şekilde kontrol altındadır 2,16. Prooksidan özelliklere sahip olan inorganik (hem olmayan) demirin, özellikle transferrin e bağlı olmadığı durumda hücreler için oldukça toksik olduğu bilinmektedir. Bu, transferrine bağlı olmayan demir (NTBI) olarak bilinir. Demir, iyonları kaybetme ve kazanma yeteneğine sahiptir ve bu da daha sonra demirin oksidasyon derecesini değiştirir. Ferric 3 +, süperoksit yoluyla Ferrous 2 + ya oksitlenir ve bu reaksiyon, Reaktif Oksijen Türlerini (ROS) oluşturabilir. Bu oksidasyon işlemi, oksidatif strese neden olabilecek Fenton reaksiyonu 19 aracılığıyla oluşan hidroksil radikallerinin ( OH) oluşumundaki katalizördür. Hücresel düzeyde meydana gelen bu reaksiyonlar aşağıda açıklanmaktadır. Ferric 3+ (Fe 3+ ) + Superoxide ( O 2- ) Ferrous 2+ (Fe 2+ ) + Oxygen (O 2 ) Bir sonraki aşama Fenton Reaksiyonudur, Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + Hydroxyl (OH ) + Hydroxyl radical ( OH) Oksidatif strese neden olabilecek NTBI ve Hidroksil radikalleri, çok sayıda hücresel moleküle zarar verebilir. Lipidler: Demir, lipid peroksidasyonunun bir zincir reaksiyonundan kaynaklanan lipidlerin azalmasına neden olacaktır. Hücre zarları fosfolipid yapılar olduğu için parçalanır ve hücre ölümüne yol açar. Kolesterol oksidasyonu ayrıca ateroskleroza yol açabilir 19,20. DNA: DNA nın oluşumu, ilave demir dozu ile ilişkili olarak hasar görebilir. Bu, DNA proteininde çapraz Eritropoezis işlemi sırasında eritroblastların olgunlaşması için demir gereklidir 7. ESA terapisinin etkili bir şekilde çalışması için yeterli demirin olması gerekir. Mevcut demir eksikliği, ESA hipo tepkisinin ana nedenlerinden biridir 3,24. Bu problem, mutlak veya fonksiyonel bir demir eksikliğinden kaynaklanıyor olabilir 9,25. Ulusal ve uluslararası kılavuzlar, ESA tedavisi gören hastalardaki demir depolarının izlenmesi için ferritin, %TSAT ve %hipokromik kırmızı hücre düzeylerine bakmayı önermektedir 26,27. Son araştırmalar 28, demir takviyesi kullanımının artırılmasını öneren Uluslararası Böbrek Hastalığının Geliştirilmesi: Küresel Sonuçları İyileştirme (KDIGO) kılavuzlarını (2012)27 revize etti. Uzmanların kan tetkikleri belirlemesi sonucunda tavsiye edilen tedavi aralığı artık %TSAT a eşit veya % 30 dan daha fazlasını ve ferritin seviyesine eşit veya 500 μg/l ( 500 ng/ml) değerinden daha fazlasına yükseltildi. Uluslararası Kılavuzların revize edilmesinden sonra, renal anemi tedavisinde demir desteğinin daha fazla kullanılması olasıdır. Demir eksikliğinin teşhisi için kullanılan alternatif testler Demir eksikliği anemisinin tanısında kullanılan standart testler serum ferritin, %TSAT ve hipokromik kırmızı hücrelerin yüzdesi olup, bu testlerin geçerliliği enflmasyondan ve eritropoezden etkilenmektedir. IDA için ideal bir test bu süreçlerden etkilenmemelidir. Diğer testler de mevcuttur ancak standart uygulamada daha az kullanılır. Bunlar arasında şunlar bulunur: Retikülosit hemoglobin içeriği (CHr): Bu, retikülositlerin Hb içeriğini ölçer. Retikülositin eritrosite olgunlaştığı 1-2 gün boyunca eritropoezis için bulunan mevcut demir içeriğinin hızlı bir şekilde ölçülmesidir 30,31. Çözünebilen transferrin reseptörü (stfr): Demir gerektiren hücreler tarafından salınan transmembran hücreli bir proteindir. Demir eksikliği bulunan plazmada ve serumda stfr seviyeleri artar 32. Bu işaretleyici (gösterge) enflamasyondan etkilenmezken, stfr, Translation, January

4 ESA terapisi ile uyarılan eritropoezlerden etkilenebilir. STfR Ferritin İndeksindeki stfr ve ferritin arasındaki oran, demir eksikliği olduğunun potansiyel olarak daha doğru bir göstergesi olabilir 33. Hepsidin seviyeleri: Bunlar, enfeksiyon ya da enflamasyon varlığında ortaya çıkar ve bu nedenle demir eksikliğinin bir göstergesi olabilir 34. Hepsidin-25 ürinde bulunur ve bir tahlil durumu olabilir. Serum hepsidin testi için immünoeseyler (immünolojik testler) geliştirilmiştir. 35,36 Çinko protoporfirin / hem oranı (ZPP / H): Kemik iliğindeki demir seviyeleri azaldığında çinko alımı artar. Yüksek bir ZPP / H oranı, kemik iliğindeki demir tükenmesine ilişkin iyi bir gösterge sağlayacaktır. 36 Kemik İliği Aspirasyonu: Bu test, lekelenme üzerinde kemik iliğinden toplam demir bulunmadığını gösteren kesin fakat invaziv bir testtir. Bu altın standart 37 bir test olsa da, bu testi tüm hastalar üzerinde gerçekleştirmek uygun maliyetli veya gerekli olmayabilir. Demir eksikliği teşhisinde kullanılan çeşitli testlerin normal değerlerinin dağılımı Tablo 2 de29 gösterilmektedir. Bireysel laboratuvarlar, bu testler için normal değerlerine göre küçük farklılık gösterebilir; bu nedenle bu değerler yalnızca bir kılavuz olarak kullanılmalıdır. Tablo 2. Demir eksikliğinin teşhisi için kullanılan Alternatif Testler Laboratuvar Testi Normal deger Demir Eksikliği Haemoglobin 12 16g/dl ( g/L) women g/dl ( g/L) men 4 % hipkromik kirmizi hücreler <5% >6% 27 CHr 28 35pg <28pg Ferritin ng/ml (65 670pmol/l) <15ng/ml but in CKD 27 <100ng/ml Serum demir 9-32µmol (50-180µg/dl) Transferrin 2 3.6g/l ( mg/dl) TSAT% 20 50% <20% 27 stfr mg/l ( nmol/l) stfr Ferritin Index <1 Özet Demir yaşam için gereklidir, ancak metabolizmanın sıkı bir şekilde kontrol edilmesi gerekir, çünkü hemoglobin ve miyoglobin tarafından kullanılmadığında veya taşımaya ya da depo proteinlerine bağlı olmadığı durumlarda hücreler için toksik olabilir. Demir eksikliği tüm dünyada aneminin en önemli nedenidir. KBY hastalarında bozuk demir metabolizmasının bir sonucu olarak demir eksikliği görülebilir. Bu durum, ESA tedavisine ihtiyaç duyduklarında veya hemodiyaliz aldıkları durumda daha muhtemel hale gelir. Çok sayıda KBY hastası, enflamatuar bir yanıtla karşılaşabilir. Hepsidin serbest bırakılır ve demir emilimini daha da sınırlar. Demir bağlı olmadığında, NTBI olarak salınabilir ve oksidatif strese neden olabilir. Yeni KDIGO kılavuzları, demir tedavisinin arttırılmasını ve ESA kullanımının daha fazla düşünülmesini önermektedir. Bu kılavuzlar demir eksikliği için enflamatuar faktörlerden etkilenebilen ferritin, % transferrin doygunluk testleri kullanır. Demir eksikliği tanısı koyabilecek alternatif testler mevcuttur, fakat bunlar pratikte yaygın olarak kullanılmamaktadır. Sorular 1. KBY de demir metabolizması nasıl etkilenir? 2. KBY de bozulan demirin kullanımı nasıldır? 3. KBY de demir eksikliğinin gelişiminde hepsidinin rolü nedir? 4. Demir tedavisi oksidatif strese neden olur mu? 5. Mevcut demir eksikliği için alternatif tanısal test var mıdır? Acknowledgement A special thanks and acknowledgement goes to the translator of this paper from English into Turkish, Mukadder Mollaoğlu, EDTNA/ERCA Brand Ambassador from Turkey, and the Turkish Nephrology Nurses Association for their cooperation with this project. Çeviren: Mukadder Mollaoğlu (PhD, Prof. Dr.), Cumhuriyet Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Sivas-Türkiye 4 Translation, January 2017

5 Kaynaklar 1. Neeta Baal O Mara: Anaemia in Patients with Chronic Kidney Disease; Diabetes Spectrum; Volume21, Number1, November 1, Thomas Ganz and Elizabeth Nemeth: Iron imports: IV Hepcidin and regulation of body iron metabolism; Am J Physiology Gastrointestinal Liver Physiology 290:G199 G203, Anatole Beserab and Daniel W. Coyne: Iron supplementation to treat anaemia in patients with chronic kidney disease; Nature Reviews / Nephrology, Vole 6, December WHO. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1) ( indicators/haemoglobin.pdf, accessed [25 March 2013]). 5. WHO, UNICEF, UNU. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention and control, a guide for programme managers. Geneva, World Health Organization, Gregory J. Anderson, David M. Frazer and Gordon D. McLaren: Iron absorption and metabolism; Current opinions in Gastroenterology,2009, 25; Anatole Besarab, Walter Hermann Hörl and Donald Silverberg: Iron Metabolism, Thrombocytosis and the Cardiorenal Anaemia Syndrome; The Oncologist 2009; 14(suppl 1): Amir Hayat: Safety Issues With Intravenous Iron Products in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease; Clinical Medicine & Research, Volume 6, Number 3 / 4, , Eloísa Urrechaga, Luís Borque and Jesús F. Escanero (2012). Assessing Iron Status in CKD Patients: New Laboratory Parameters, Chronic Kidney Disease, Prof. Monika Göőz (Ed.), ISBN: , InTech. 10. Saul Nurko: Anemia in chronic kidney disease: Causes, diagnosis and treatment; Cleveland Clinic Journal of Medicine, Volume 13, Number 3, March Christine H. Park, Erika V. Valore, Alan J. Waring and Tomas Ganz: Hepcidin: a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver; The Journal of Biological Chemistry; Vol. 276, No. 11, Issue of March 16, pp , Tomas Ganz. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation. Blood. Aug 2003, 103(3), Brian Young and Joshua Zaritsky: Hepcidin for Clinicians. Clinical Journal of American Society of Nephrology. 2009, 4: Walter H. Hörl: Clinical Aspects of Iron Use in the Anemia of Kidney Disease; JASN February 2007 vol. 18 no Tomas Ganz: Hepcidin and iron regulation, 10 years later, BLOOD, 28 April 2011, Volume 117, Number Iain C. Macdougall: Iron Supplementation in Nephrology and Oncology: What Do We Have in Common? The Oncologist 2011, 16: Iain Wittwer and Lesley Bennett: Anaemia Management in Conservative Care in Conservative Management in Advanced Kidney Disease; a Guide to Clinical Practice published by ETDNA / ERCA September Dimitrios Galaris and Kostas Pantopoulos: Oxidative Stress and Iron Homeostasis; Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 45(1): 1 23 (2008). 19. Iain C. Macdougall and Peter Geisser: Use of Intravenous Iron Supplementation in Chronic Kidney Disease; Iranian Journal of Kidney Diseases, Volume 7 Number 1, January Vicente Lahera, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, Pilar Oubiña, Victoria Cachofeiro, Francisco Gómez- Campderá, Raquel Amann, and José Luño: Oxidative Stress in Uremia: The Role of Anemia Correction; Journal of the American Society Nephrology; 17: S174 S177, Elitsa Stoyanova, Silvia Berenice Sandoval, Liliana Andrea Zúñiga, Naouale El-Yamani, Elisabet Coll, Susana Pastor, Joselyn Reyes, Enrique Andrés, José Ballarin, Noel Xamena and Ricard Marcos: Oxidative DNA damage in chronic renal failure patients; Nephrology Dialysis Transplant (2010) 25: Christina E. Lankhorst and Jay B. Wish: Anemia in Renal Disease: diagnosis and management; Blood Reviews 24 (2010), Wajeh Y. Qunibi: Treatment of Iron Deficiency Anaemia in Nondialysis and Hemodialysis dependent CKD Patients; Anaemia Management Touch Briefings, US Renal Disease 2006 downloaded from on 27 March Walter H. Hörl: Iron therapy in patients with chronic kidney disease: taking the high road? Port J Nephrol Hypert 2009; 23(1): Francesco Locatelli: Iron Treatment and the TREAT trial; Nephrology Dialysis Transplant Plus (2011) 4 [Supplement 1]: i3 i National Institute for Clinical Excellence. Clinical Guideline 114, Anaemia Management in people with Chronic Kidney Disease, February Translation, January

6 27. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney International, Suppl. 2012; 2: Pfeffer MA. Burdmann EA. Chen CY. Cooper ME. de Zeeuw D. Eckardt K-U. et al for the TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. New England Journal of Medicine. Nov 2009; 361 (21): Manuel Muñoz, José García - Erce, Ángel Francisco Remacha: Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload; Journal of Clinical Pathology 2011, 64; Torbjörn Karlsson: Comparative Evaluation of the Reticulocyte Hemoglobin Content Assay When Screening for Iron Deficiency in Elderly Anemic Patients; Anemia 2011, Article ID Susan F. Clark: Iron deficiency anemia: diagnosis and management; Current Opinion in Gastroenterology 2009, 25; Christina E. Lankhorst and Jay B. Wish: Anemiain renal disease: Diagnosis and management; Blood Reviews 24 (2010) Barry S. Skikne, Kari Punnonen, Paul H. Caldron, Michael T. Bennett, Mari Rehu, Gail H. Gasior, Jann S. Chamberlin, Linda A. Sullivan, Kurtis R. Bray and Paula C. Southwick: Improved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anaemia: A prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the stfr / log ferritin index; American Journal of Hematology, 86: , Erwin Kemna, Harold Tjaisma, Coby Laarakkers, Elizabeth Nemeth, Hans Willems and Dorine Swinkels: Novel urine hepcidin assay by mass spectrometry; Blood , Tomas Ganz, Gordana Olbina, Domenico Girelli, Elizabeth Nemeth and Mark Westerman: Immunoassay for human serum hepcicin: Blood : Daniel W. Coyne: Hepcidin: clinical utility a diagnostic tool and therapeutic target; Kidney International (2011) Jonathan O. Cullis: Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status: British Journal of Haematology, 154, first published online 25 May Translation, January 2017