T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI

Transkript

1 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI PERİAMPÜLLER BÖLGE TÜMÖRLERİ İÇİN YAPILAN PANKREATİKODUODENEKTOMİDE HASTANE VOLÜMÜNÜN MORTALİTE, MORBİDİTE VE DİSSEKE EDİLEN LENF NODU SAYILARINA ETKİSİ UZMANLIK TEZİ HAZIRLAYAN Dr. VEYSEL BARIŞ TURHAN TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. MUSTAFA KEREM ANKARA-2016

2 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI PERİAMPÜLLER BÖLGE TÜMÖRLERİ İÇİN YAPILAN PANKREATİKODUODENEKTOMİDE HASTANE VOLÜMÜNÜN MORTALİTE, MORBİDİTE VE DİSSEKE EDİLEN LENF NODU SAYILARINA ETKİSİ UZMANLIK TEZİ HAZIRLAYAN Dr. VEYSEL BARIŞ TURHAN TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. MUSTAFA KEREM ANKARA-2016

3 KABUL VE ONAY i

4 ii TEŞEKKÜR Başta T.C. Gazi Üniversitesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Bülent AYTAÇ olmak üzere; Bu çalışmanın planlanması ve sürdürülmesinde her aşamada bana rehberlik eden ve hiçbir desteğini esirgemeyen danışman hocam Prof.Dr. Mustafa KEREM e; Çalışmanın başlangıcından bitimine kadar her türlü konuda eleştiri ve önerileriyle katkıda bulunan Uzm. Dr. Kürşat DİKMEN e; Uzmanlık eğitimim boyunca engin bilgi ve deneyimleri ile eğitimime katkıda bulunan Anabilim Dalında görev yapan saygıdeğer hocalarıma; İstatistiksel çalışmaları yürüten Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İstatistik Anabilim Dalı Öğretim Görevlisi Dr.Asiye DİKMEN e; Uzmanlık eğitimim boyunca neredeyse hergünümün beraber geçtiği cerrahi asistan arkadaşlarıma; Tıp ve uzmanlık eğitimim boyunca maddi manevi hiçbir desteğini eksik etmeyen aileme; Ve hayatımı paylaştığım, gözümü açtığımda yanımda olan, desteğini her zaman hissettiğim, sırtımı dayadığım, beni bir dakika bile yalnız bırakmayan sevgili eşim Semin TURHAN a; Sonsuz saygı ve teşekkürler Dr. Veysel Barış TURHAN

5 iii İÇİNDEKİLER KABUL VE ONAY... i TEŞEKKÜR... ii İÇİNDEKİLER... iii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ... v ŞEKİLLER LİSTESİ... vii GRAFİKLER LİSTESİ... viii TABLOLAR LİSTESİ... ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Tarihçe Anatomi Koledok Pankreas Pankreasın Embriyolojisi Pankreasın Histolojisi ve Fizyolojisi Pankreasın Anatomisi Pankreasın Bölümleri Pankreasın Kanalları Pankreasın Lenfatik Drenajı Pankreasın İnervasyonu Periampuller Kanserlerinin Etyolojisi Periampuller Kanserlerinin Patolojisi Periampüller Bölge Kanserlerinde Evreleme Periampüller Bölge Kanserlerinde Klinik Periampüller Bölge Kanserlerinde Fiziksel Bulgular Periampüller Bölge Kanserlerinde Laboratuvar Periampüller Bölge Kanserlerinde Görüntüleme Ultrasonografi (USG) Bilgisayarlı Tomografi (BT)... 29

6 iv MR ve Manyetik Rezonans Kolanjiopankreatografi (MRCP) Endoskopik Retrograd Kolanjiopankreatografi (ERCP) ve Stentler Perkütan transhepatik Kolanjiografi (PTK) Positron Emisyon Tomografisi (PET) Anjiografi Endoskopik Ultrasonografi Ameliyat Öncesi Biyopsi Endikasyonu Periampuller Bölge Kanserlerinde Cerrahi Prosedürler Standart Pankreatikoduodenektomi (Whipple Ameliyatı) Pilor Koruyucu Pankreatikoduodenektomi (PPPD) Periampüller Bölge Cerrahisinde Adjuvan Tedavi Periampüller Bölge Cerrahisinde Anastomoz Kaçağı Pankreatik Anastamoz Teknikleri MATERYAL VE METOD İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR ÖZET ABSTRACT EKLER Ek-1: Etik Kurul Onayı... 92

7 v SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ PD NCCN PV SV VKİ SMV SMA A HA SH IH APD Py SM PPD CBD CD PA CHD : Pankreatikoduodenektomi : National Comprehensive Cancer Network : Portal Ven : Splenik Ven : Vena Kava İnferior : Süperior Mezenterik Ven : Süperior Mezenterik Arter : Aort : Hepatik Arter : Superior Pankreatik Lenf Nodları : İnferior Pankreas Lenf Nodları : Anterior Pankreatikoduodenal Lenf Nodları : Pilorik Lenf Nodları : Proksimal Süperior Mezenterik Lenf Nodları : Posterior Pankreatikoduodenal Lenf Nodları : Koledok Lenf Nodları : Çölyak Lenf Nodları : Retroperitoneal ve Lateral Aortik Nodları : Duktus Hepatikus Kommunis Lenf Nodları

8 vi SB IB MC IPMN PAN-IN USG BT MRCP ERCP PET PTK EUS PPD ISGPF : Pankreas Gövdesinin Süperioru Lenf Nodları : Pankreas Gövdesinin İnferioru Lenf Nodları : Orta Kolik Lenf Nodları : İntramukozal Papiller Müsinöz Neoplazi : Pankreatik İntraepitelial Neoplazi : Ultrasonografi : Bilgisayarlı Tomografi : Manyetik Rezonans Kolanjiopankreatografi : Endoskopik retrograd kolonjiopankreatikografi : Positron Emisyon Tomografisi : Perkütan transhepatik kolonjiografi : Endoskopik Ultrasonografi : Pilor koruyucu Pankreatikoduodenektomi : Uluslararası Pankreatik Fistül Çalışma Grubu CA 19-9 : Kanser antijen 19-9 CA 50 : Kanser antijen 50 AFP CEA : Alfafetoprotein : Karsinoembriyojenik antijen

9 vii ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1. Pankreasın arteriyel ve venoz drenajı Şekil 2. Peripankreatik ve bölgesel lenf nodu grupları Şekil 3. A. Klasik Pankreatikoduedenektomi B. Pilor koruyucu pankreatikoduedenektomi Şekil 5. Transgastrik Dunked Pankreatiko-Gastrostomi Şekil 6. Modifiye Dunking tipi anastomoz Şekil 7. Duct-o-Mukozal Anastamoz Tekniği... 43

10 viii GRAFİKLER LİSTESİ Grafik 1. Yıllara Göre Kümülatif Sağkalım Grafik 2. Yıllara göre 1, 3 ve 5 Yıllık Sağkalım Yüzdeleri Grafik 3. Yıllara göre disseke edilen LN sayıları Grafik 4. Dindo-Klavien Sınıflamasına Göre Morbidite Yüzdeleri... 60

11 ix TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1. Periampüller Bölge Tümörlerinde Semptomalar Tablo 2. Periampüller Bölge Tümörlerinde Fizik Bulgular Tablo 3. Periampüller Bölge Tümörlerinde Tümör Belirleyiciler Tablo 4. Pankreas Cerrahisi Uygulanan Hastalar Tablo 5. Dindo-Clavien Sınıflaması Tablo 6. Hastaların Patolojik Tanılarının Dağılımı Tablo 7. Patolojik T Sınıflaması Tablo 8. Fistül olan hastaların yüzdeleri Tablo 9. Morbidite Sebepleri ve Yüzdeleri Tablo 10. Pankreas Dokusuna Göre Fistül Oranları Tablo 11. Ana Pankreatik Kanal Genişliğine Göre Fistül oranları Tablo 12. Yıllara Göre Peroperatif Mortalite Oranları Tablo 13. Yıllara Göre Pankreatik Fistül Oranları Tablo 14. Disseke edilen Lenf Nodu Sayılarının Yıllara Göre Dağılımı Tablo 15. Dindo-Clavien Klasifikasyonuna göre hasta dağılımları Tablo 16. Komplikasyonsuz Taburculuk Oranlarının Yıllara Göre Dağılımı... 60

12 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Periampüller bölge tümörleri kötü prognozlu tümörlerdir. Görülme sıklığı 5. dekattan sonra artar. Kadın/erkek oranı 1/3-2 dir. Periampüller bölge kanserlerinin nedenleri tam olarak bilinmemektedir ancak bazı risk faktörleri belirlenmiştir. Bunlar; yaş, cinsiyet, genetik, sigara kullanımı, kronik pankreatit, Diabetes Mellitus, ince barsak ve ülser kanamalarına yönelik daha önce geçirilmiş operasyonlardır [1]. Pankreasın baş, boyun ve unsinat prosses kanserleri, ampulla vateri kanserleri, distal koledok kanserleri ve duodenum kanserleri periampuller kanser spektrumu içinde incelenmektedir. Kanserin gerçek orijinini tayin etmek, her zaman güç olmakla birlikte, klinik bulguları, tanı yöntemleri ve cerrahi tedavi yöntemleri aynıdır. Pankreatikoduodenektomi (PD) 1935 yılında ilk kez Whipple tarafından tarif edilmiştir [2] yılda Traverso ve Longmire tarafından pilor koruyucu olarak modifiye edilmişir [3]. Başlarda %20 lik mortalitesi olan bu cerrahi, zaman içinde yapılan modifikasyonlar ve cerrahi deneyim ile daha uygulanabilir bir cerrahi haline gelmiş, mortalite oranları deneyimli merkezlerde %3 ün altına düşmüştür [4,5]. Pankreas kanseri olgularında en sık görülen semptomlar; kilo kaybı, sarılık, anoreksi, koyu idrar yapma, karın ve sırt ağrısıdır. Pankreas kanserinde tanısal görüntüleme yöntemi olarak Ultrasonografi (USG), Bilgisayarlı Tomografi (BT), Magnetik Rezonans Görüntüleme (MR), Endoskopik retrograd kolonjiopankreatikografi (ERCP), Positron Emisyon

13 2 Tomografisi (PET), İnce İğne aspirasyon Biyopsisi (İİAB) ve anjiografi kullanılmaktadır. Gastointestinal tümörler için lenf nodu disseksiyonu en önemli prognostik faktörlerden birisidir. Birçok patolojik faktör pankreatektominin sonuçları için önemlidir. Bunlar tümör boyutu, lokorejional invazyon ve rezeksiyon marjinidir [6-10]. Bunlara ek olarak lenf nodu durumu sağkalım için önemli bir faktördür. Yapılan bazı çalışmalarda evre I ve II tümörlerde lenf nodu diseksiyonun kürabilite arasında pozitif korelasyon olduğu bildirilmiştir [11]. Peripankreatik lenf nodları 5 temel grupta incelenebilir. Süperior; süperior baş, gövde, gastrik. İnferior; inferior baş, inferior gövde. Anterior; anterior pankratikoduodenal, pilorik, mezenterik. Posterior; posterior pankreatikoduodenal, ortak safra kanalı. Splenik; splenik hilus, pankreas kuyruğu [12]. Bazı eski otopsi serilerinde %50 oranlarına varan paraaortik lenf nodu metastazı görülmesine rağmen, bu lenf nodlarının disseksiyonları standart whipple prosedüründe yer almaz [13]. Bu çalışmada, Ocak 2008 Ocak 2016 yılları arasında Gazi Üniversitesi Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı nda öğretim üyesi olarak görev yapan 3 cerrah tarafından periampüller bölge tümörü ön tanısıyla yapılan pankreatikoduodenektomi operasyonlarının sonuçları incelendi. Bu çalışmanın amacı, PD yapılan hastalar incelendiğinde, yıllardan bağımsız olarak pankreas dokusunun sert ya da yumuşak olmasının, pankreas kanal genişliğinin fistül oranlarıyla ilişkili olabileceğinin gösterilmesi, ayrıca hastane volümünün

14 3 sağkalım, postoperatif hastanede kalış süresi, fistül oranı, morbidite oranı ve disseke edilen lenf nodu sayıları üzerine etkisinin araştırılmasıdır. Ayrıca yapılan standart LN disseksiyonun cut-off değerinin belirlenmesi de amaçlanmıştır.

15 4 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Tarihçe Resim 1. Allen Oldfather Whipple Periampüller bölge, pankreas başı, koledok alt uç, ampulla vateri ve duodenumun ampulla kısmını içine alan kısım olarak değerlendirilir. Klinik olarak benzerlikleri nedeniyle aynı grup içinde değerlendirilir. Prognoz tümörün köken aldığı yere göre değişiklik gösterebilir. Prognozları köken aldıkları dokuya göre farklılık gösterse de cerrahi tedavileri benzer olduğu için bir arada incelenirler [14]. 7. ve 8. dekatlarda sıklığı artmakta ve erkeklerde kadınlara göre daha sık gözlenmektedir. Pankreas kanserine bağlı ölümler, kanser ölümleri arasında erkeklerde dördüncü, kadınlarda ise beşinci sırada yer almaktadır [15]. Periampüller tümörlerin %70 ini pankreas, %30 unu ise distal koledok, ampülla ve duodenum tümörleri oluşturmaktadır. Periampüller bölge tümörleri, tüm GİS kanserlerinin yaklaşık %7'lik kısmını oluşturur.

16 5 İlk başarılı pankreatikoduodenektomi 1912 yılında Berlin de Kausch [16] tarafından iki evrede yapılmıştır yılında Hirschel tek evrede PD bildirmiştir. Bu erken dönemlerde yapılan rezeksiyon girişimlerine rağmen 1935 yılına kadar ampüller kanserlerin çoğunda ilk olarak Halsted tarafından tarif edilmiş olan transduodenal yaklaşım kullanılmıştır yılında Whipple, Parsons ve Mulins ampuller tümörü olan üç hastaya iki aşamada PD uygulamışlardır. İlk aşamada kolesistogastrostomi ile gastrojejunostomi yapılmış ve ikinci evrede, birkaç hafta sonra pankreastan küçük bir wedge rezeksiyon ile duodenum ikinci bölümüne de sınırlı rezeksiyon uygulanmıştır [17] yılında Burnschwing PD endikasyonunu genişleterek pankreas başı kanserlerinde uygulamıştır. İlk tek aşamalı başarılı PD 1941 yılında, Whipple ve Trimble tarafından yapılmış ve yayınlanmıştır li yıllara kadar mortalite ve morbiditesi yüksek bir ameliyat olarak geliştirilmeye devam edilmiştir. Bu zamanlarda mortalite oranları %25 seviyelerinde bildirilmiştir. Son 20 yılda PD sık yapılan merkezlerde mortalitesinin %5'lerin altına düştüğü birçok çalışmada gösterilmiştir [18,19] de Traverso ve Longmire'dan önce 1944 yılında Watson tarafından tarif edilen pilor koruyucu PD pek kullanılmamıştır. Bir dönem medikal tedavi birinci planda iken son yıllarda yayınlanan serilerde periampuller bölge tümörlü hastalarda PD sonrası uzun süreli sağ kalım oranlarının arttığı gösterilmiştir [20]. Bugün gelinen nokta, kür için cerrahinin tek seçenek olduğudur. Mortalitenin %25 olduğu zamanlarda, benign ve low-grade neoplazmlarda uygun bir girişim olarak görülmemiştir. Fakat günümüzde mortalite oranları

17 6 düştüğü için bu patolojilerde de kullanılabilmektedir. Operasyonun uygulandığı ilk yıllara göre mortalite ve morbiditenin giderek azalması PD endikasyon sahasını giderek arttırmaktadır [18,21]. Günümüzde mortalite oranları yüksek volümlü merkezlerde %5 in altında iken, bütün gelişmelere rağmen morbidite %40 civarındadır. NCCN 2016 ya göre yüksek volümlü merkez yılda 20 vakanın üzerinde PD yapılan olarak tarif edilmektedir. Son olarak Hollanda dan yapılan bir çalışmada 4 yılda 40 ın üzerinde pankreas cerrahisi yapılan merkezlerde komplikasyon ve mortalite oranında azalma görülmüştür [21] Anatomi Periampüller bölge olarak değerlendirilen bölge pankreas baş boyun ve unsinat prosesi, ampulla vateriyi, koledoğun pankreatik kısmını ve duodenumun periampüller kısmını içeren yapı olarak kompleks bir bölgedir Koledok Koledok, omentum minus katları arasında, portal ven önünde ve hepatik arter sağında ilerler. Duodenum 1. kısmı arkasından, pankreasın baş kısmının posteriorundaki oluğun içinden geçer ve duodenumun 2. kısmına açılır. Kanal, duodenum posteromedial duvarında oblik seyreder ve bu bölümün orta kısmında sıklıkla ana pankreas kanalı ile birleşir. Böylece ampulla vateri oluşur. Bireylerin yaklaşık %30 unda safra ve pankreas kanalları duodenuma ayrı ayrı açılırlar. Koledok uzunluğu 6-8 cm, çapı 4-5 mm dir [22]. Koledoğun komşuluk

18 7 bakımından yukarıdan aşağıya dört parçası vardır: 1-Supraduodenal bölüm: Koledok kanalının hepatoduodenal bağ içerisinde bulunan en uzun parçasıdır (ortalama 2,5 cm). Hepatoduodenal ligamentin sağ ön kenarında aşağı doğru uzanır. 2-Retroduodenal bölüm: Hepatoduodenal bağdan ayrıldıktan sonra duodenumun 1. kısmının (ampulla, bulbus duodeni) arkasında uzanan bölümdür. Sağ tarafında gastroduodenal arter uzanır [23,24]. Sağdan sola doğru oblik olarak aşağı uzanan bu bölge duodenumun arka kısmı ile yakın komşuluk gösterir. Bu nedenle duodenum 1. kısım arka duvar ülserlerine bağlı inflamatuar reaksiyonlar ve yapışıklıklar gözlenebilir. 3-Pankreatik bölüm: Pankreas başı arkasında bulunan kısmıdır. Bu kısım bez arkasındaki olukta bulunabileceği gibi (retropankreatik yerleşim); pankreas dokusu içine gömülmüş bir şekilde de (intrapankreatik yerleşim)bulunabilir. Burada koledok kanalı solda pankreatikoduodenal arter, sağda ise duodenumun 2. kısmı ile komşuluk yapar. Pankreatik parçanın orta kısmında kanal yaklaşık 90 derecelik bir açı ile sağa doğru kıvrılır ve duodenumun 2. parçasının arka-iç kısmına geçer. Bu sırada v. cava inferior bu kanalın arkasında yer alır [23-25]. Bu parçanın üst 1/2 kısmında gastroduodenal arter kanalın solunda seyreder. Yine posterior superior pankreatikoduodenal arter bu kanalın ön veya arkasında yer alır. Bu arter ve bu arterin birçok duodenal ve pankreatik dalları bu bölgeyi cerrahi açıdan riskli ve tehlikeli bir hale getirir. Pankreatikoduodenal vende bu parçanın solunda uzanarak portal vene açılır. Koledok kanalı, duodenum 2. bölümü ve pankreas başı cerrahisi sırasında bu ven kolaylıkla yırtılabilir [26,27].

19 8 4-İntramural bölüm: Duodenum 2. kısmının duvarı içinde bulunan bu parça papilla duodeni majora ya duktus pankreatikus ile birleşerek ya da birleşmeden ayrı olarak açılır. Bu parçanın uzunluğu 1-1,5 cm'dir. Bu son parçanın papilla duedoni içindeki bölümü genişlemiştir ve ampulla vateri adını alır. Bu ampullanın çevresinde Oddi sfinkteri adı verilen düz kas lifleri vardır [28]. Bu kas lifleri vasıtası ile koledok kapatılarak safranın, safra kesesinde birikerek depo edilmesi ve gerekince duodenuma akıtılması sağlanmış olur. Sfinkter yapısının total uzunluğu 6-30 mm arasında değişir. Oddi sfinkteri, safranın karaciğerden barsağa akışını düzenler [29, 30] Pankreas Pankreasın Embriyolojisi Pankreas, fetal hayatın dördüncü haftasında ön barsağın kaudalinden gelişen ventral ve dorsal tomurcuklardan şekillenir. Bu tomurcuklar gelişirken midenin ve duodenumun rotasyonuna bağlı olarak ventral tomurcuk dorsal tomurcuğa yapışır. Dorsal tomurcuk pankreasın büyük bölümünü oluşturur. İnsanların %5-10 unda ventral ve dorsal pankreas kanalları birleşmez ve pankreas bölgelerinin çoğu Santorini (Duktus accesorius) kanalı ile minor papillaya açılır. Duktus accesorius dorsal tomurcuktan, ductus pankreatikus ise ventral ve dorsal tomurcuktan gelişir.

20 Pankreasın Histolojisi ve Fizyolojisi Pankreas karaciğer gibi hem endokrin hem de ekzokrin salgı yapan bir bezdir. Ekzokrin bölümü sindirim enzimleri salgılar, duktus pankreatikus aracılığıyla duodenum a boşaltır. Endokrin bölüm ise ekzokrin bezler arasına dağılmış bulunan Langerhans adacıkları ndan oluşur ve tüm bezin %2 lik bir kısmını yapar. Pankreas dıştan zayıf bir kapsül ile sarılmıştır. Kapsülden ayrılan ince septumlar organı lob ve lobcuk lara ayırır. Pankreasın ekzokrin kısmı bileşik tubulo-asiner bir bezdir, seröz salgılıdır. Ekzokrin asinuslar lümeni birkaç adet, tek sıralı piramidal şekilli seröz salgı hücresinden oluşmuştur. Bu piramidal hücreler apikal düzeyde birbirleriyle sıkı bağlantılarla sahiptir, böylece salgının intersellüler aralığa çıkışı önlenmiştir. Nükleusları yuvarlak ve merkezidir. Sitoplazmanın bazal tarafı bazofilik, apikal tarafı ise asidofilik özellik gösterir. Sitoplazma granüllü ER ce zengin olup, protein salgılayan hücrelerin tüm özelliklerini gösterir. Zimogen granüllerin miktarı ve içeriği sindirim fazına bağlı olarak değişir. Açlık sırasında zimogen granüller maksimum miktardadır. Asinusun merkezinde yassı şekilli sentro asiner hücreler bulunur. Bunlar ilk akıtıcı kanal olan duktus intercalatedlerin başlangıcını yapan hücrelerdir. Sentroasiner hücreler sekret granülleri içermezler, bu nedenle açık soluk boyanırlar. Korpus glandula çok uzun olan duktus intercalated ile devam eder, pars striata bulunmaz. İnterkalad duktuslar lobcuk dışında duktus ekskretoriusu yaparlar. Bunlar birleşerek Wirsung duktusu ve Santroni duktusunu yaparlar. Bu kanallar prizmatik hücrelerle döşelidir.

21 10 Bu kanallar ya doğrudan duodenuma açılırlar ya da karaciğer ve safra kesesinden gelen kanal ile birleşerek, Vater in hepatopankreatik papillasın da duodenuma açılırlar. Papillanın etrafında duodenumun düz kasından oluşan büzücü bir tabaka (Oddi sfinkteri) bulunur. Pankreas enzimleri barsaklardaki sindirim işlemi için çok gereklidir. Kişinin beslenme tipine bağlı olarak üretilen pankreas enzimlerinin çeşitleri de değişir, yaklaşık 20 çeşit enzim ürettiği kaydedilmektedir. Üretilen başlıca enzimler; tripsinojen, kemotripsinojen, karboksipeptidaz, ribonukleaz, deoksiribonukleaz, lipaz, fosfolipaz A, triaçilgliserol, elastaz ve amilazdır. Üretilen bu enzimlerin çoğu asiner hücrelerin sitoplazması içinde proenzim olarak depo edilir, bunlar ancak salgılandıktan sonra, duodenum içinde aktifleşirler. Bu durum pankreasın enzimlerin eritici etkisinden korunmasını sağlar. Günlük 1-1,5 litre tahmin edilen bu maddelerin salgılanması başlıca iki hormon tarafından kontrol edilir. Bunlar duodenum mukozasındaki enteroendokrin hücreler tarafından üretilen sekretin ve kolekistokinin dir. Sekretin pankreas kanal hücrelerindeki reseptörlere, kolekistokinin ise bez gövdesi hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak işlevlerini gerçekleştirirler. Nervus vagusun uyarılması da pankreas salgısını artırır. Önce sekretin in etkisiyle pankreas kanal hücreleri (bilhassa duktus interkalated hücreleri); bikarbonattan zengin, enzim aktivitesi yönünden fakir bol bir sıvı salgılarlar. Kanal hücreleri tarafından salgılanan bu salgı asidik mide içeriğininötralizeeder. Daha sonra kolekistokinin etkisiyle bez gövdesinde yapılan enzimden zengin salgı duodenuma boşaltılır.

22 11 Endokrin pankreası Langerhans adacıkları adı verilen değişik boyutlardaki hücre grupları oluşturur. İç salgı yapan bu adacıkların tüm pankreas hacmine oranı yaklaşık %2'dir, organın kuyruk bölümünde diğer bölümlere göre daha sıktırlar. Hematoksilen eozin boyamasında endokrin hücre grupları daha koyu boyanan ekzokrin pankreas bölümüne göre soluk görünümleriyle ayırt edilirler. Langerhans adacıklarının hormon üreten epitel kordonları ve bunlar arasında bulunan zengin bir pencereli kapiller ağından ibaret yapısı vardır. Endokrin pankreasın en önemli görevi kan dolaşımına verdiği hormonlar aracılığıyla glikoz metabolizmasını ayarlamaktır. Endokrin pankreastaki farklı hücre tipleri rutin tekniklerle ayırt edilemezler. A (Alfa), B (Beta) ve D (Delta) hücreleri olarak başlıca üç tip hücre rahatça seçilebilir. Alfa hücreleri: Langerhans adacığı hücre popülasyonunun %15-20 sini oluştururlar, çoğunlukla adacıkların periferinde bulunan bu hücreler glukagon hormonu salgılarlar, bu hormon kan şekeri düzeyinde bir azalma olduğu zaman salgılanır ve kan şekeri düzeyini yükseltir. Beta hücreleri: %60-80 ini yaparlar, adacığın orta kısımlarında yerleşiktirler, alfa hücrelerinden daha büyüktürler. Beta hücreleri insülin hormonu salgılarlar. Kan şekeri düzeyinde bir artış insülin salınımını stimüle eder. Delta hücreleri: Az (%5-10) sayıdadırlar, periferik yerleşimlidirler, somatostatin hormonu salgılarlar. F hücreleri: Pankreatik polipeptid salgılarlar

23 12 D-1 Hücreleri: Vazoaktif intestinal polipeptid salgılarlar, barsakların motilitesini ve sekresyon aktivitesini etkileyerek pankreas dış salgısını stimüle ederler. EC Hücreleri: Sekretin, motilin, suptance-p gibi maddeler salgılarlar Pankreasın Anatomisi 1. ve 2. lomber vertebra hizasında karın arka duvarında yer alır. Pankreas retroperitoneal alanda duodenumun solu, dalağın sağı arasında transvers olarak uzanır. Önde sağdan sola doğru; transvers kolon, mezokolon transversum, bursa omentalis ve mide ile komşudur. Arkada sağdan sola doğru; koledok, Portal Ven (PV)ve Splenik Ven (SV), V.Kava İnferior (VKİ), Superior Mezenterik Ven (SMV), Aort (A), sol böbrek ve dalak hilusu yer alır. Erişkin insanda pankreas ortalama cm uzunluğunda, 3 cm eninde ve 1-1,5 cm kalınlığındadır [31] Pankreasın Bölümleri Pankreas baş, unsinatproses, boyun, gövde ve kuyruk olarak 5 bölüme ayrılabilir. Baş: Pankreas başı Süperior Mezenterik Arter (SMA) ve SMV nin sağında, duodenum kavsi içinde, ikinci lomber vertebranın hemen sağında yer alır. Anterior yüz duodenal kıvrıma paraleldir. Posterior yüz sağ böbreğin medial kenarı ve hilusu, VKİ, diafragmanın sağ krusu, sağ gonodal ven ve koledoğun distal parçası ile komşudur.

24 13 Unsinat proses: Genellikle PV, SMA ve SMV nin arkasında, A ve VKİ nin önünde yer alır. Sagittal kesitte unsinat proses SMA ile Aort arasında, Sol Renal Ven in üzerinde, duodenumun 3. ve 4. parçasının altındadır. Unsinat proses her insanda olmayabilir veya SMA ve SMV yi tamamen çevreleyebilir. Boyun: Üstte çölyak trunkus ile altta süperior mezenterik damarlar arasına fikse yaklaşık 1,5-2 cm'lik kısımdır. Pankreasın görece daralmış bir kısmı olup, üstte pilor ve duodenum birinci kısmı, altta PV, SMV ve VL bulunur. Gövde: Süperior mezenterik damarların solunda yer alır ve duodenumun 4. kıtası, Treitz ligamanı, bazı jejunal anslar, transvers kolonun sol tarafı ile komşudur. Sağda çöliak aks ve Hepatik Arter (HA), solda splenik damarlarla komşudur. Gövdenin ön yüzü omental bursanın arka duvarının pankreas ve mide yüzeyini ayıran çift periton tabakası ile örtülüdür. Bu tabakanın aynı zamanda transvers mezokolon ile de komşuluğu vardır ve iki tabakaya ayrılır; bir yaprağı anterior yüzü, diğeri inferior yüzü kaplar. Arka yüzeyi Aort, Superior Mezenterik Arter çıkışı, diafragmanın sol krusu, sol adrenal, perirenal fasya, sol böbrek damarları, sol böbrek ve splenik ven ile komşudur. Kuyruk: Kısmen mobil olan bu kısım, splenorenal ligamanın içinde yer alır. Dalak hilusuna kadar uzanır Pankreasın Damarları Pankreas trunkus çölyakus, SMA ve SA dallarından kanlanır. Kanlanma en fazla pankreas baş kısmında olur. Boyun kısmı da en az kanlanan bölümdür. Pankreatik arkad denilen gastroduedenal arter, anterior süperior ve posterior

25 14 pankreatikoduodenal arteri üzere ayrılır. SMA dan çıkan anterior inferior ve posterior inferior pankreatikoduodenal arterler ve gastroduodenal arterden çıkan anterior süperior ve posterior süperior pankreatikoduodenal arter pankreasın baş kısmını besler. Bunlara pankreatik arkad denir. Bezin gövde ve kuyruk kısımları splenik arterden çıkan küçük dallardan beslenir. Bunların en büyüğü von Haller pankreas kuyruğunu besler (Şekil 1). Şekil 1. Pankreasın arteriyel ve venoz drenajı [32] Pankreasın venleri arterlerle paralel olarak seyreder ve aynı isimleri alarak PV, SV ve IMV ye dökülürler.

26 Pankreasın Kanalları Wirsung kanalı kuyruk bölümünden başlar ve yolu boyunca birçok dal alır. Yaklaşık cm uzunluğunda 2,5-3 mm çapındadır. Gövde, boyun ve baş kısmını geçerek Papilla Vateri ye ulaşır. Bazen duodenuma ayrı olarak açılır. Santorini kanalı mevcut ise baş kısmını drene eder ve daha kısadır. %60 vakada her iki kanal duodenuma açılır. %30 vakada Wirsung kanalı tüm sekresyonları taşır ve Santorini kör uçla sonlanır. %10 vakada Santorini tüm sekresyonları taşır, Wirsung küçük veya yoktur Pankreasın Lenfatik Drenajı Lenfatik sistem, parankim içinde lobüler alanların içinden başlar ve bölgesel lenf bezlerine dökülür. Pankreas başının ana lenfatikleri önce, ön ve arka pankreatoduodenal lenf bezlerine, daha sonra ise pankreas başının alt bölümündeki lenf bezlerine, barsak lenf kanallarına ve ardından da jukstaaortik ve aort çevresi lenf bezlerine ulaşırlar. Pankreastan çıkan bazı lenfatik kanallar ise, direkt olarak lomber lenfatik kanallara, sisterna şiliye veya duktus torasikusa açılabilmektedir. Peripankreatik lenf nodu grupları (N1 grup): Superior pankreatik lenf nodları (SH); pankreas baş ve gövdesinin superiorunda bulunan lenf nodları İnferior pankreas lenf nodları (IH); Pankreas baş ve gövdesinin inferiorunda bulunan lenf nodları Anterior pankreas lenf nodları; anterior pankreatikoduodenal (APD),

27 16 pilorik (Py) ve proksimal superior mezenterik (SM) lenf nodları Posterior pankreatik lenf nodları: posterior pankreatikoduodenal (PPD), koledok (CBD) veya perikoledokal ve proksimal superior mezenterik (SM)l enf nodları. Splenik lenf nodları; dalak hilusu ve pankreas kuyruğu lenf nodları Bölgesel lenf nodu grupları (N2 grup): Hepatik arter çevresi nodlar İnfrapilorik nodlar (baş kısmı tümörleri için) Suprapilorik nodlar (baş kısmı tümörleri için) Çölyak nodlar (CD) (baş kısmı tümörleri için) Distal superior mezenterik Retroperitoneal ve lateral aortik nodlar (PA) Duktus hepatikus kommunis (CHD) Pankreas gövdesinin superioru (SB) Pankreas gövdesinin inferioru (IB) Mid Kolik (MC)

28 17 Şekil 2. Peripankreatik ve bölgesel lenf nodu grupları [33] Pankreasın İnervasyonu Pankreasın sempatik ve parasempatik inervasyonu vardır. Sempatik lifler splanknik ganglionlardan, parasempatikler ise vagustan gelir. Ağrı duyusunu çölyak trunkus ve viseral afferent lifler iletir. Bu nedenle pankreas kanserlerinde ve kronik pankreatit ağrılarında çölyak ganglion destrüksiyonu yapılır. Tetra-etil amonyum klorür, fenol ve alkol, ganglion destrüksiyonunda kullanılır. Bu tedaviler sadece birkaç aylık süreçte etkilidir [31] Periampuller Kanserlerinin Etyolojisi Sigara içimi pankreas kanser riskini %70 arttırır. Sigara bırakıldığında 10 yıllık süreçte risk %30 azalır. Deneysel çalışmalar, sigaradaki nitrosaminin, pankreas için karsinojenik olduğunu göstermiştir [34]. Naftilamin, benzidin ve petrol ürünleri pankreas kanseri riskini arttırmaktdır. Taze sebze ve meyve tüketiminin fazla olduğu kişilerde pankreas

29 18 kanseri daha az görülmektedir. Bunun nedeni olarak yüksek düzeyde proteaz inhibitörleri içeren bitkisel kaynaklı proteinlerin koruyucu etkisi gösterilmektedir [35]. Pankreas kanseri ile alkol tüketimi arasında kesin bir ilişki bulunamamıştır. Fakat fazla miktarda yağlı beslenme ile birlikte alkol alımında pankreas kanseri riskinin arttığı ileri sürülmüştür. Gold ve ark. [36] az miktarda alkol tüketiminin pankreas kanserinden koruyucu etkisi olduğunu belirtmişlerdir. Alkolün pankreas kanserinden direkt sorumlu olmasından daha ziyade alkole bağlı kronik pankreatit oluşursa, adenokarsinom gelişebilir. Herediter pankreatiti olan hastalarda yaşam boyu pankreas kanseri riski %40 lara kadar çıkmaktadır [5]. Diyabet ve pankreas kanseri arasında bir ilişki olduğunu birçok araştırmacı bildirmesine rağmen, diyabetin kanser için bir risk etkeni olmasından çok, pankreas kanserinin erken bulgusu olup olmadığı tam olarak bilinmemektedir. Syrigos ve ark. yaptığı çalışmada, pankreas kanseri tanısı almış hastaların %73 ünün serumunda beta hücrelerine karşı antikor tespit etmişlerdir. Bunun, kanser hücrelerinin sebep olduğu immun sistemdeki bozukluk veya pankreas kanserinin antijen salgılamasının sonucu mu yoksa pankreasa karşı inflamatuar bir cevap olup olmadığı açıklık kazanmamıştır [37]. İntramukozal papiller musinöz neoplazi (IPMN), pankreas duktal epitelinde, bir alanda değişiklik olarak başlar ve duktal adenokarsinomanın öncü lezyonu olduğu düşünülmektedir. Nadir olmasına karşın invaziv adenokarsinom oluşmadan çok önce tedavi edilebilme şansı verdiğinden erken tanı çok önemlidir. IPMN ile ilişkili tümörlerin prognozu, duktal adenokarsinomdan daha iyi

30 19 olmasına rağmen, invaziv komponenti olan tümörlerin prognozu da duktal adenokanserler kadar kötü bulunmuştur Periampuller Kanserlerinin Patolojisi Periampuller kanserlerin orijinini, gerek makroskopik, gerek mikroskobik olsun, saptamak her zaman mümkün olmaz. Tüm hastalar göz önünde bulundurulursa, bu kanserlerin %70-88 i pankreastan kaynaklanır. %15-25 i ampulla vateri, %10 u duodenum ve %10 u da distal koledok kökenlidir. Pankreasın ekzokrin kanserlerinin %90 dan fazlası duktal epitelden kaynağını alan adenokanserlerdir [38,39]. Pankreasın ekzokrin kanserlerinin sadece %1 i asiner hücre kökenlidir. Pankreas kanserlerinin %60-70 i pankreas başına, %15-20 si pankreasın gövdesine ve %5-10 u da pankreasın kuyruğuna yerleşirler. Olguların %16-30 unda pankreas kanseri multifokaldir [40]. Periampuller kanserlerin anatomik ve histolojik sınıflamasını tam olarak yapmak zor olabilir. Tümor makroskobik olarak sınırlarıduzensiz, sert kıvamlı, soluk gorunumlu kitle şeklindedir. Kanama ve nekroz genelliklebulunmaz. Mikroskobik olarak değişik miktarlarda müsin üreten kuboid ve kolumnar epitel ile döşeli, küçük ve büyük glanduler yapılar şeklindedir. Glandların etrafı fibroz matriks ile çevrilidir. Tümorün sertliğinden bu yapılar sorumludur. Duktal kanserlerin farklılaşımı; glandşekillenmesine, müsin üretimine veepitelyal anaplaziye gore iyi, orta ve az diferansiyetümörler olarak sınıflandırılır [5,41]. Cerrahi olarak çıkarılabilen pankreas başı kanserlerinde ortalama tümör çapı 3 cm dir. Gövde ve kuyrukta tümörün çapı 10 cm e kadar ulaşabilmektedir.

31 20 Pankreas kanseri de, birçok kanserin başlangıcı gibi, duktal hiperplazi, atipik hiperplazi, in situ kanser ve invazif kanser sıralamasını takip eder. Kanser nedeniyle pankreas rezeksiyonu yapılan hastaların çıkarılan pankreas dokusunda papiller epitelyal hiperplazi, atipik duktal hiperplazi, in situ duktal kanser ve intraduktal papillomlar tespit edilmektedir. Pankreas kanseri, multisentrik olma olasılığı yüksek olduğu için pankreasın çok dikkatli kesitlerinin yapılıp, başka karsinom odaklarının olup olmadığı araştırılmalıdır [38,40,41]. Pankreas kanserleri için yapılan cerrahi eksplorasyonda metastaz görülme olasılığı yüksektir. Pankreas cerrahisi sırasında peripankreatik ve retroperitoneal dokulara, bölgesel lenf düğümlerine, SMV, SMA, PV ve HA yalokal invazyonlar görülebilmektedir [5,40,41]. Ampulla Vateri kanserleri pankreas başı kanserlerine göre daha nadir görülür. Genellikle papiller adenomlarından gelişir. Erken belirti verdiklerinden hastaların %75 inde cerrahi olarak çıkarılabilme ihtimalleri fazladır. Çıkarılan vakaların %25 inde karsinom odağı saptanmaktadır. 1 cm den küçük adenomlar endoskopik eksizyon ile çıkarılabilir. Villoz adenom veya 1 cm den büyük olanlarda ampüllektomi tavsiye edilmektedir. Yine de bu adenomlarda karsinom riski olması nedeniyle PD yapılmaktadır. Distal koledok kanseri, çoğunlukla adenokanserlerdir. Çoğunlukla iyi sınırlı, duvar kalınlaşması yapan ve erken dönemde tıkanma sarılığına yol açan tümörlerdir. Geç dönemde lenf nodu ve karaciğer metastazı yaparlar. Kronik ülseratif kolit, opisthorchis sinensis, koledokolitiasis, papilloma, koledok kistleri ve sklerozan kolanjit koledok kanseri gelişiminde önemli etkenlerdir. Distal

32 21 koledok kanserini iyi huylu tümörlerden ayırmak için biopsi ile tanının doğrulanması gerekir. Duodenal malign tümörleri periampüller bölge tümörlerinin %5 ini oluşturur. Genellikle adenom ve poliplerden gelişirler. Duodenumun villöz adenomları genellikle periampüller bölgede görülür ve bunlarda %50 oranında malignite insidansı vardır. Kolondakilerden farklı olarak malignite sıklığı ile tümör çapı arasında ilişki saptanmamıştır. %90 ı adenokanser, %10 u leiomyosarkom ve lenfosarkomdur. Pankreas primer tümörleri dışında; mide ve transvers kolon kanserleri perigastrik, peripankreatik ve çölyak lenf düğümlerinin sekonder tümörleri pankreasa invazyon yapabilirler. Meme, tiroid, akciğer kanserlerinde kan yoluyla pankreasa metastazlar olabilir. Pankreasın sekonder tümörleri nadiren pankreas fonksiyonlarında bozulma yaparlar ve klinik bulgu verirler Periampüller Bölge Kanserlerinde Evreleme Hastalar American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM evreleme sistemine göre evrelenmiştir. Primer tümör (T) Tx: Primer tümör değerlendirilemiyor. To: Primer tümör ile ilgili bulgu yok. Tis: İn situ karsinom. T1: Tümör pankreasa sınırlı ve 2 cm den küçük. T2: Tümör pankreasta sınırlı ve 2 cm den büyük. T3: Tümör duedenum, safra kanalı, prepankreatik dokulara yayılmış T4: Mide, dalak, kolon veya çölyak aks, superior mezenterik arter invazyonu var

33 22 Bölgesel lenf nodları (N) Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor. No: Bölgesel lenf nodlarına metastaz yok. N1: Bölgesel lenf nodu metastazı var. pn1a: Bölgesel lenf bezlerinden bir tanesine yayılımı var pn1b: Multipl bölgesel lenf noduna metastaz var. Uzak metastaz (M) Mx: Uzak metastaz varlığı değerlendirilemiyor. Mo: Uzak metastaz yok. M1: Uzak metastaz var. Evre gruplaması Evre 0 : Tins N0 M0 Evre I : T1-2 N0 M0 Evre II : T3 N0 M0 Evre III : T1-3 N1 M0 Evre IVa : T4 Nhernangi M0 Evre IVb : Therhangi Nherhangi M1 Periampuller tümörün boyutu ve çevre organlara yayılma derecesi T evresi olarak adlandırılır [42]. Pankreas kanserleri parankimi tutabilir fakat bunun dışındaki periampüller bölge tümörleri, pankreas parankimini tutarsa prognoz daha kötüdür [43]. Ampüller kanserlerin, duodenal duvara invazyonu pankreatik invazyonda olduğu gibi kötü sonuç vermez [5]. Pankreasa invazyon veya tümör kaynağının pankreas parankimi olması kötü prognoz habercisidir [43]. Pankreatik kanserlerin %56-79 u [44], duodenal kanserlerin %36-47 si [45], ampuller kanserlerin %30-50 si [40] ve safra yolu kanserlerinin %56-69 u [46] lenf nodu metastazı ile birliktedir.

34 23 Ampuller tümörler lenf nodu metastazı yapmaya daha az eğilimlidir. Pankreatik kanser N1 ve N2 lenf nodu gruplarına daha sık metastaz yapar. Duodenal tümörler doğal yapılarından dolayı biyolojik olarak pankreas kanserlerinden farklıdırlar. Çünkü %36-47 lik lenf nodu metastaz oranına rağmen 5 yıllık yaşam %40-50 ye ulaşmaktadır [45]. Bunun aksine lenf nodu metastazı olan pankreas kanserlerinde 5 yıllık yaşam şansı sadece %5 tir [47]. Perinöral invazyon kötü prognoz belirtisidir [48]. Pleksus tutulmuş olanlarda azalmış yaşam süresi rapor edilmiştir [49]. Pankreatik kanserli hastaların çoğunda perinöral invazyon vardır ve bu muhtemelen yüksek oranda retroperitoneal nüks oluşmasına neden olmaktadır [50]. Bunun aksine perinöral invazyonun %5-17 oranında görüldüğü ampuller kanserde rezeksiyon yapılması durumunda lokal nüks çok daha azdır [51]. Pankreas kanserinde R0 rezeksiyon; geride tümörün kalmaması, R1 rezeksiyon; mikroskobik olarak geride tümör kalması, R2 rezeksiyon ise makroskobik olarak geride tümörün kalması olarak tanımlanır Periampüller Bölge Kanserlerinde Klinik Pankreas ve periampuller tümörlerin belirtileri ve klinik bulguları spesifik değildir [52]. Periampuller kanserlerindeen sık görülen semptomlar, kilo kaybı, sarılık, ağrı, iştah kaybı, kaşıntı, bulantı ve gizli kanamadır [53]. Gövde ve kuyruk tümörleri safra yollarını tıkamaz, bu nedenle nadiren sarılık şikayeti ile gelirler, bunun yerine daha çok karın veya sırt ağrısı ile başvururlar. Özellikle unsinat proçese yerleşimli, pankreas kanalına yakın olan tümörler safra yolundan önce

35 24 pankreatik kanalı tıkarlar ve sarılık oluşmadan önce steatoreye neden olurlar. Ayrıca karın ağrısı, halsizlik, kusma, erken doyma, iştahsızlık veya kilo kaybı gibi temel belirtiler, sarılıktan önce ortaya çıkabilir (Tablo1). Tablo 1. Periampüller Bölge Tümörlerinde Semptomalar Semptomlar Wise ve arkadaşları [54] (%) Schlippert ve arkadaşları [55] (%) Kilo kaybı Sarılık Anoreksi Karın ağrısı Bulantı Kusma Kaşıntı Diyare Charcot triadı Kabızlık Rektal kanama Pankreas kanserlerinde genellikle ağrının sebebi pankreas kapsülünün gerilmesine bağlıdır. Bunun dışında safra yolu tıkanmasına sekonder olarak ekstrahepatik safra yolları ve safra kesesi distansiyonunda da ağrı görülebilir. Ayrıca perinöral ve retroperitoneal invazyonda ağrıdan sorumludur. Genellikle epigastriumda olan ağrı, bele vuran devamlı ağrılar ise çölyak invazyonu düşündürür. Unrezektabilite ile ilişkili olabilir [56].

36 25 Bazı serilerde pankreas kanserinde en sık görülen semptom kilo kaybıdır. Hastaların çoğu, tanı konulduğunda kilosunun %10 undan fazlasını kaybetmiştir. Metaztazı olmayan hastalarda bile 10 kg dan fazla kilo kaybı olabilir. Zayıflamanın nedeni iştahsızlık, diyabet, Wirsung kanalının tıkanması ve buna bağlı pankreatik enzimlerin barsaklara ulaşamamasıdır [53]. Diare, pankreas kanalı obstrüksiyonuna bağlı olarak yağların sindirilememesi sonucu ortaya çıkar. Sarılık distal safra yolu veya ampulla adenokarsinomlarında en sık görülen belirti olup, genellikle diğer temel belirtilerden önce görülür. Ampulla Vateri karsinomunda, klinik sarılık aralıklı olup kolanjit ile birliktedir. Çünkü bu tümörler tekrarlayan nekroz ve tümörün yumuşaması sonucunda sarılık ve kolanjitin geçici olarak düzelmesine müsaade ederler. Geçici ağrısız sarılık, anemi ve palpabl safra kesesinden oluşan klinik üçlü ampuller kanser için nispeten özgüldür, ancak hastaların %10 undan daha az bir kısmında görülür. Ampuller tümörlerde kilo kaybına %4-10, karın ağrısına %8-25 oranında rastlanmaktadır [5,41]. Duodenal adenokanserin klinik seyri gastrointestinal sistem kanserlerine benzer olup gizli gastrointestinal kan kaybına bağlı anemi, melena ve tıkanmaya neden olabilir. Fizik muayenede asit, sol supraklaviküler adenopati (Virchow nodülü), periumbilikal nodüller (Sister Mary Joseph nodülü), palpabl karaciğer kitlesi veya palpabl pelvik kitle (Blummer s shelf) gibi ilerlemiş hastalık veya metastaza ait kanıtlar araştırılmalıdır. Palpe edilen safra kesesi (Courvoisier- Terrier kuralı) varlığı, %25-30 hastada görülür, ancak, aksi ispat edilene kadar

37 26 koledoğun malign obstrüksiyonuna işaret eder. Courvoisier tıkanma sarılığında, dilate safra kesesi ele geldiğinde, tıkanmanın olası nedeninin safra taşı olmadığını belirtmiştir [57] Periampüller Bölge Kanserlerinde Fiziksel Bulgular 1890 yılında Courvoisier, pankreas başı kanseri ile birlikte hissedilen hidrops halinde safra kesesine dikkati cekti. Gergin safra kesesinin fundusu olguların ortalama yarısında cok iyi hissedilir. Şayet aşırı hepatomegali varsa, cok buyuk hacim kazanmış olan kese karaciğerin altında saklı kalacağından palpe edilemez. Ayrıca kese atrofik, sklerotik ise ya da daha önce kolesistektomi ameliyatı gecirmişse yine palpe edilemez. Dışkı spesifik bir renk kazanır. Görünüşü gümüş veya aluminyum rengine dönüşür. Burengi, pankreas kanalı tıkalı olduğu icin absorbe edilmeyen yağ ile kanın karışması yaratır [58, 59]. Tablo 2. Periampüller Bölge Tümörlerinde Fizik Bulgular Fizik Bulgular Schlippert ve arkadaşları [60] (%) Ponka ve Uthappa [61] (%) Sarılık Hepatomegali Palpabl Safra Kesesi Abdominal Hassasiyet Ateş Asit

38 27 Periumblikal bolgede kitle (Sister Joseph belirtisi) ve supraklavikuler bölgede metastatik lenf nodulu (Virchow ganglionu) hissedilebilir. Bunlar aynı zamanda inkurabilite kriterleridir. Aşırı hepatomegali, metastazlara bağlı değilse inkurabilite kriteri olamaz [58] Periampüller Bölge Kanserlerinde Laboratuvar Tipik olarak serum bilirubin, alkalen fostataz, karaciğer fonksiyon testleri ve gama glutamil trasferaz yüksekliği görülebilir. Sarılık uzun sürerse protrombin zamanı uzayabilir. Bazı hastalarda serum amilaz yüksekliği görülebilir. Tümör belirteci olarak karbonhidrat antijen 19-9 (CA 19-9) ve karsinoembriyojenik antijen (CEA) pankreas kanseri için kullanılmaktadır. CA 19-9 Pankreas kanserli hastaların %75 inde yüksek (37 U/ml nin üzeri) bulunur. Karaciğer, safra yolları ve bazı iyi huylu hastalıkların %10 unda ve gastrointestinal kanserlerde de yükselebilir. Sağkalıma bakıldığında postoperatif CA 19-9 düşüşü olan hastalarda sağkalım daha uzundur. Nükslerin araştırılmasında da CA 19-9 kullanılabilir [62]. CA 19-9 un değeri 100 U/ ml üzerinde bulunur ise pankreas kanseri tanısında % pozitif belirleyici değere sahiptir. Pankreas ve periampuller kanserlerin tanı ve taramasında bunun dışında kullanılan bir dizi serum tümör belirleyicisi mevcuttur. Bunlar CA 125, CAM 17-1, TAG 72, SPAN-1 ve Elastaz-1 dir. Bu belirleyicilerin hiçbiri pankreas ve periampuller kanser tanısı için yeterli doğruluğa ve güvenilirliğe sahip değildir.

39 28 Bir çalışmada immunoreaktif elastaz düzeyi ve testosteron/dihidrotestosteron oranının erkek hastalarda pankreas kanserinin erken evrede tanınmasında yol gösterici olacağı belirtilmektedir [63]. Tablo 3. Periampüller Bölge Tümörlerinde Tümör Belirleyiciler Belirleyici Duyarlılık(%) Özgüllük(%) CEA CA 19-9 CA 50 CA 242 CAM 17.1 P53 K-RAS Periampüller Bölge Kanserlerinde Görüntüleme Periampüller kanser şüphesi olan hastalarda radyoloji oldukça önemlidir. Pankreas başı ve periampuller bölge tümöründen şüphelenilen hastalarda ilk olarak hem ucuz olması çabuk yapılabilmesi, hem de yaygın olarak bulunabilirliği nedeniyle karın ultrasonografisi kullanılmaktadır. Tanı ve evreleme için ise en değerli olan tetkikler bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonanstır (MR) Ultrasonografi (USG) Periampuller bölge tümörlerinin saptanmasında %60-70 oranında duyarlıdır. USG de her zaman tümoral lezyon saptanmasa bile safra yollarının obstrüksiyon belirtileri olan hidropik safra kesesi, genişlemiş koledok görülebilir.

40 29 Renkli Doppler USG ise tümör ve tümörün pankreas etrafındaki damarlara invazyonunu %84-87 oranında doğru olarak göstermektedir. USG, olguların çoğunda karaciğer metastazlarını da güvenle gösterek, tedavi edilebilir hastalığı olmayan olgulara daha fazla ve invaziv tetkiklerin yapılmasını da engeller. Yine de, metastazıdoğrulamak için USG eşliğinde karaciğer biyopsisi yapılarak histolojik inceleme için doku alınması uygun olabilir [64] Bilgisayarlı Tomografi (BT) BT ile pankreas başı ve periampuller bölgedeki kitlelerin %96 sı ortaya konur. BT ile alınan ince kesitler pankreas ve periampuller tümörlerinin tanı ve evrelemesinde çok önemlidir [64, 65]. BT de bir kitle görüntülendiği zaman kitle büyüklüğü ve pankreas çevresindeki dokularla ilişkisi saptanabilir, bu da rezektabiliteyi değerlendirmeyi sağlar. Spiral BT ile rezektabl olduğu saptanan tümörlerde yanlış pozitiflik %80 iken, anrezektabl olarak saptananların yanlış negatiflik %95 oranlarında izlenmektedir. Tümör çapı rezeksiyon kriterleri içinde değildir. Çölyak aks, HA, SMA, SMV ve PV gibi peripankreatik ana damarlar çevresindeki yağ dokusunun korunmuş olması tümörün bu yapılara direkt bir invazyonunun olmadığını ve rezeksiyon için uygun olduğunu gösterir [66,67]. Tümörle çepeçevre sarılma veya damarlarda tıkanma olmadıkça SMV ve PV (portal ven) tutulumu rezeksiyon için kontrendikasyon olarak kabul edilmemektedir. SMV veya SMV-PV bileşkesine tümör invazyonu, tümörün

41 30 biyolojik agresifliğinden çok tümörün yerleşim yerine bağlı bir durumdur [68]. Abdominal BT pankreasın SMV-PV bileşkesine yapışıklığını %84 oranında bir doğrulukla gösterir [64]. Yapışıklık tümör çevresindeki inflamatuar reaksiyona bağlı olabilir, bu nedenle direkt tümör invazyonu olarak değerlendirilmemeli, gerekirse venöz rezeksiyon göz önünde bulundurulmalıdır. Bunun yanısıra SMV nin dalları arasında, mezenterik veya PV ötesine direk yayılım, özellikle bu seviyede yapılacak rezeksiyon incebarsak segmentinin kanlanmasını bozacağından inoperabilite kriteridir. Dahası tümör pankreas ötesine bu yolla yayıldığında, lenf nodu ve diğer metastazlar da son derece yaygındır. Tümör SMV veya PV etrafında yayılarak, HA veya SMA ya ulaşabilir. Eğer venöz sınırlar temizse, çevresel olarak %25 ten azı tutulmuşsa, tümörle damar arası sınır bulunabilirse rezeke edilebilir. Arterin %50 sinden fazlasının tümörle sarılmış olması çok güçlü bir inoperabilite kriteridir ve bunu doğrulamak için cerrahi girişimin gerekliliği bile şüphelidir [69, 70] MR ve Manyetik Rezonans Kolanjiopankreatografi (MRCP) MR, tümör boyutu, lokalizasyonu, hepatik metastazların varlığı, PV ve HA hakkında bilgi verir. Manyetik rezonanskolanjiopankreatografi (MRCP), safra yollarının ve pankreatik kanalın tıkanma ve daralmalarını gösteren noninvazif bir yöntemdir. MR ve MRCP nin pankreatobilier malignitelerdeki klinik rolü gelişmekte olup, ERCP (Endoskopik retrograd kolonjiopankreatikografi) ve PTK (Perkütan

42 31 transhepatik kolonjiografi) gibi invaziv tanısal yöntemlerin yerini yavaş yavaş almıştır. MRCP nin dezavantajı, tespit edilen patolojiden biyopsi yapılamaması ve gereğinde safra yollarını drene etmek için stent yerleştirmenin mümkün olmamasıdır [71] Endoskopik Retrograd Kolanjiopankreatografi (ERCP) ve Stentler ERCP ameliyat öncesi değerlendirmede rutin olarak kullanılmamaktadır. Ancak tıkanma sarılığı olan bir hastada, safra taşı hikayesivarsa veya BT de pankreatik veya periampuller kitle bulgusu yoksa ERCP tercih edilmelidir [72]. Rezeksiyon düşünülen hastalarda endobiliyer stentlerin yerleştirilmesi önerilmemektedir, çünkü stent yerleştirmenin potansiyel olarak pankreatit ve kanama komplikasyonları vardır ve postoperatif pankreatik fistüllerin görülme sıklığını arttırabilir [73]. Bu komplikasyonlar ameliyatı geciktirir. ERCP sonrasında nekrotizan pankreatit gelişmesi durumunda operasyon imkansız hale gelebilir. Ameliyat öncesi biliyer drenaj yara ve intraabdominal enfeksiyon oranını ve PD sonrası ölüm oranını arttırır [74].Bu nedenle biliyer stentler, ameliyatının fazla geciktirilmesi gereken hastalarda kaşıntıyı hafifletmek veya sirozu düşündüren serum bilirubin düzeyinin 30 mg/dl üzerinde olması durumunda ve sepsisli, beslenmesi bozuk ve tıbbi olarak riskli bazı hastalara ameliyat morbidite ve mortalitesini azaltmak için kullanılmalıdır [75]. ERCP ve stentleme aynı zamanda inoperabl, nonrezektabl hastalarda sarılığı düzeltmek için, palyatif amaçlı olarak da kullanılır.

43 Perkütan transhepatik Kolanjiografi (PTK) Perkutan transhepatik kolanjiografi (PTK), koledok kanalının distalindeki tıkanmayı gösterebilir. ERCP'nin başarısız olduğu olgularda tıkanıklığın proksimaline ulaşımı sağlar. İntrahepatik safra yolları dilate ise %100'e yakın başarı sağlar. Pankreas ve periampuller bölge ile ilgili cok az bilgi verir veya hiç vermez. PTK genellikle, biliyer ağacın perkütan transhepatik yolla kateter drenajı ile birlikte yapılır. Kateterin tümörün içinden gecirilerek duodenuma yerleştirilmesi ile internal drenaj sağlanabilir. PTK'nın komplikasyonları sepsis, kanama, karaciğer subkapsuler hematomu, kolanjit ve safra peritonitidir Positron Emisyon Tomografisi (PET) PET-CT yeni bir görüntüleme tekniği olup yüksek maliyeti nedeni ile periampüller bölge tümörlerinde rolü belirlenme aşamasındadır. CT ye göre pankreas kanser metaztazlarını daha iyi gösterir. Ayrıca lenf nodu metastazlarını göstermede, kronik pankreatit ile pankreas kanserinin ayırt edilmesinde de CT ye oranla daha güvenilir olduğunu bildiren çalışmalar vardır [76,77] Anjiografi İnvaziv bir işlem olması ve yanlış pozitif ve yanlış negatiflik oranlarının yüksek olması nedeniyle sık kullanılan bir yöntem değildir. SMA anomalilerini ortaya koymada bu yöntemi yararlı bulmaktadırlar [78]. En sık anomali, sağ hepatik veya ana hepatik arterin SMA dan çıkmasıdır. Fakat CT anjiografi de aynı detayı verebildiği için, anjiografi çok tercih edilmez.

44 Endoskopik Ultrasonografi Pahalı olması, sedasyon gerektirmesi, karaciğerin değerlendirilmesinin sınırlı olması ve uygulayan kişiye bağlı bir yöntem olması endoskopik USG nin rutin kullanılmasını sınırlayan faktörlerdir. Özellikle PV-SMV invazyonun tespitinde, pankreas çevresindeki lenfganglionlarının değerlendirilmesinde ve kitlenin rezektablitesini değerlendirmede önemlidir [64,66,79]. Endoskopik USG ile tespit edilen tümörlerden ve lenf ganglionlarından, ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılabilmektedir [80]. Genelde endoskopik USG ve biyopsi, ameliyat düşünülmeyen hastalarda, pankreatik lenfoma şüphesi olanlarda ve BT veya ERCP de gösterilemeyen fakat pankreas veya periampuller kitleden şüphelenilen hastalarda önerilir [64,66,79,80] Ameliyat Öncesi Biyopsi Endikasyonu Ameliyat kararı hastanın klinik durumu ve radyolojik bulgularına bağlıdır. Bu nedenle pankreas kitlesi olduğu gösterilen hastalarda biyopsi gereksizdir. Az olsa da, ince iğne aspirasyon sitolojisinin de kanama, iğne hattına tümör ekilmesi veya tümörün yayılması gibi komplikasyonları vardır. Bazen biyopsi sonrası pankreatit görülebilir [81]. Malignitenin histolojik olarak gösterilmesi, neoadjuvan protokollere aday hastalar veya cerrahiye uygun olmayıp palyatif kemoterapi, radyoterapi için uygun bulunan hastalarda önemlidir.

45 Periampuller Bölge Kanserlerinde Cerrahi Prosedürler Standart Pankreatikoduodenektomi (Whipple Ameliyatı) Whipple ameliyatında sağ subkostal veya orta hat insizyonu ile başlanır. Karaciğer ve peritoneal yüzeyler palpe edilir. Metastaz yok ise Kocher manevrası ile tümörün rezektabilitesi teyid edilir. Eksplorasyonda rezektabl olarak değerlendirilen hastalarda, sağ kolon, hepatik fleksuranın aşağı doğru serbestleştirilmesi ile mobilize edilir ve kocher manevrası SMV nin sağ lateral yanına kadar devam ettirilir. Bursa omentalise girilir. Böylece pankreasın ön yüzü tamamen ortaya konmuş olur. Gastrokolik venöz trunkus kesilerek SMV nin ön ve lateral yanları gözlenir. Bu aşamada pankreas boynu ile SMV-PV bileşkesi arasındaki ilişki değerlendirilmelidir. Bu SMV-PV bileşkesi ön yüzü ile pankreas arka yüzü arasına dikkatli bir şekilde künt klemp geçirilmesi ile yapılır. Daha sonra gastrohepatik ligaman kesilir, sağ gastrik ve gastroduodenal arterler bağlanır ve kesilir böylece suprapankreatik PV açığa çıkarılır. Bu esnada a. hepatika propria, sağ ve sol hepatik arterler ve gastroduodenal arter iyice ortaya konmalıdır. Arteryal anatomi oldukça değişik şekillerde olabilir, %18 vakada sağ hepatik arter, doğrudan SMA dan kaynaklanabilir ve pankreas başı boyunca seyredebilir. Bu vakalarda rezeksiyon yapılırsa vasküler rekonstrüksiyon gereklidir. Gastroduodenal arter, porta hepatis ve hepatik arterden uzak, antrum ve duodenuma yakın olarak bağlanmalıdır. Bu aşama SMV ve PV nin ön yüzü ve pankreasın arka yüzü arasında tümörsüz bir alandan ilerlemeyi sağlar. Tümörsüz alanın olması nispeten rezektabiliteyi gösterir. Tümör, SMV veya PV in posterior lateral duvarına fikse olsa bile bu plan

46 35 sıklıkla oluşturulabilir. Posterolateral yapışıklık genelde duodenum veya pankreas kesilmeden ortaya çıkmaz ki bu aşamada cerrah PD ye başlamış durumdadır. Bu da pankreas cerrahlarının bu durumla başa çıkmaları için bir teknik stratejilerinin olması gerektiğinin önemini ortaya koyar. Venöz rezeksiyon gerekirse, rezeksiyonun son aşamasına bırakılmalıdır. Venöz rezeksiyonun genişliğine göre SMV-PV bileşkesinin rekonstrüksiyonu lateral venografi, primer uçuca anastomoz veya interpozisyon grefti ile yapılabilir. Rezektabilite teyit edildiğinde, safra kesesi karaciğer yatağından ayrılır ve duktus hepatikus kommunis mobilize edilip sistik kanalla birleştiği yerin hemen proksimalinden kesilir. Eğer koledok kanseri, ampulla vater tümörü veya safra kanalını içine almış bir pankreas başı kanseri söz konusuysa, tümörün üstünde 2 cm lik sınır bırakılacak şekilde ana hepatik kanal bufirkasyona 1 veya 1,5 cm ye kadar rezeke edilmelidir. Rezeksiyon işlemi yapılırken, hepatik kanalda tümör kalmamasına özen gösterilmelidir. Çünkü tümör nüksünün en önemli yerlerinden biri bu bölgedir. Distal safra kanalı, tümörün açılmasını engellemek için bağlanmalıdır. Proksimal safra kanalı geçici olarak klempe edilir veya bağlanır. Treitz ligamanı mobilize edilir ve jejunum treitz ligamanının 8-10 cm distalinden kesilir. Jejunum mezenteri, duodenumun dördüncü kısmına doğru kesilir ve bağlanır. Mobilize edilen duodenum ve jejunum superior mezenterik damarların altından, supramezokolik alana geçirilir. Sağ gastroepiploik arter kesilir ve distal gastrektomi için mide hazırlanır. Bu aşamada pankreas boynu, portal venin önünden kesilip laterale doğru asılır ve venöz dalların görülmesi sağlanır. PV-SMV, portal ven oluğunda yoklanarak,

47 36 unsinat prosesden gelen venöz dallar bağlanır ve kesilir. Bu manevra, PV nin mediale doğru çekilmesiyle, SMA nin ön yüzünün açığa çıkmasını sağlar. SMA ön ve lateral duvarı çevresindeki yumuşak doku retroperitoneal sınır olup, lokal nüksün yüksek oranda görüldüğü bölgedir. SMA iskeletize edilir ve unsinat proçese giden dallar klemple tutulur, kesilir ve bağlanır, bu işlem pankreasın unsinat proçesinin tam olarak çıkarılmasına izin verecek azami sınırı sağlar. Bu esnada inferior pankreatikoduodenal arterin izole edilip, bağlanmasına özellikle dikkat edilmelidir. Çıkarılan spesmen patoloji laboratuvarına gönderilir. Bundan sonra rekonstrüksiyon aşamasına geçilir. Rekonstrüksiyon basamak basamak yapılmalıdır. Kesilen jejunum ucu, transvers mezokolonda kolik damarların sağından yapılan küçük bir insizyondan veya superior mezenterik damarların altından geçirilir. Anastomoza ilk olarak PJ ile başlanır. Ancak anastomoz sızıntısına karşı dikkatli olunmalıdır. PD sonrası en sık görülen komplikasyon ve ölüm nedenleri PJ kaçağı ile ilgilidir ve %9-18 oranında görülmektedir [82]. Bu durum, pankreatik kanal dilatasyonu olmaksızın PD uygulanan erken periampuller vakalarda büyük bir problem oluşturmaktadır. Dikişlerin doğru bir şekilde konulması ve anastomozun açık kalmasını sağlamak için, serbest yüzen bir silikon kateter kullanılabilir. PJ ye, PG kabul edilebilir bir alternatiftir [83].PJ, anastomozunun 4-6 cm distalinden uç yan hepatikojejunostomi tek kat, tek tek veya devamlı olarak absorbabl dikişle yapılır. PJ invajinasyon veya dukto-mukozal anastomoz tarzında yapılır. Tercih cerrahın tecrübelerine bağlı olarak değişebilir. Ancak bizim kliniğimizde Blumgart dukto-mukozal anastomoz tekniği daha fazla uygulanmaktadır. Blumgart anastomoz tekniğinde

48 37 invajinasyon ve duktomukozal anastomoz kombine edilir. 4 adet transpankreatik sütür pankreası anteriordan postariora doğru tam kat geçecek şekilde posteriordan çıkarılır. Aynı sütür jejunal segmenten seromusküler geçildikten sonra pankreasın bu kez posteriorundan anterioruna doğru geçilir ve pankreas ön kapsülü üzerinde sütürler askıya alınır. Ardından jejenum üzerine küçük bir insizyon açılır ve PDS 5/0 sütür ile duct-to-mukozal anastamoz gerçekleştirilir. Son olarak askıya alınan U sütürler ile jejenum ön yüzünden de seromusküler olacak şekilde sütürler geçildikten sonra bağlanırlar. Böylece jejenum serozası remnant pankreas üzerini tam kat dönecek şekilde sarmış olur. Bu anastomozun 8-10 cm distalinden gastrojejunostomi yapılır. Operasyon devamı buradan sonra farklılık gösterebilir. Aynı ans üzerinde gastrojejunostomi yapılabildiği gibi antekolik uç-yan gastro-jejunostomi oluşturulabilir. Treitz ligamanı hizasındaki açıklık kapatılır. Rutin olarak pankreatik anastomoza yakın sahaya intraperitoneal dren konulur. Şekil 3. A. Klasik Pankreatikoduedenektomi B. Pilor koruyucu pankreatikoduedenektomi [89]

49 Pilor Koruyucu Pankreatikoduodenektomi (PPPD) Standart PD ameliyatından sonra görülen postgastrektomi belirtilerini önlemek amacıyla tanımlanmıştır (Şekil 3). Pankreas başı veya periampuller malignenside PPPD, standart PD girişimine tercih edilibilir [84]. Standart PD ye benzer olmakla birlikte, midenin tamamının, pilorun ve duodenumun proksimal segmentinin korunması ile standart teknikten ayrılır. Pilor korunduğunda, pilorik ve perigastrik nodlar çıkarılmadığından dolayı bazı cerrahlar pankreas başı kanserlerinde standart PD yi (distal gastrektomi ile birlikte) tercih ederler [85]. Her ne kadar çıkarılan nodal doku açısından daha az radikal gözükse de, pilorun korunması ile uzun süreli sağkalımın etkilenmediği gösterilmiştir [86-88] Periampüller Bölge Cerrahisinde Adjuvan Tedavi Periampuller bölge tümörlerinde, küratif amaçlı olarak yapılan rezeksiyonlardan sonra tek başına kemoterapi uygulanması yeterli olmamaktadır. Kombine kemoterapi ve radyoterapi kullanımının, küratif amaçlı yapılan rezeksiyon sonrası sağkalım oranını arttırdığı belirlenmiştir Periampüller Bölge Cerrahisinde Anastomoz Kaçağı PD den sonra en önemli komplikasyon, pankreatik fistül (PF) gelişmesidir. Pankreatik fistülün diğer major komplikasyonların sebebi olduğu düşünülmektedir. Pankreatik kaçağından salgılanan enzimlerin aktif hale gelmesi, otodigesyona bu da peripankreatik koleksiyon, intraabdominal apse, mide boşalmasının gecikmesine ve postoperatif hemorojiye neden olur.

50 39 Pankreatik fistül oranı %2-50 arasında rapor edilmiştir. Bu geniş aralığın nedeni fistülün, uluslararası kabul edilen bir tanımının olmamasıdır [5]. Ancak 2005 yılında yapılan International Study Group on Pancreatic Fistula [101] konsensüs toplantısından sonra standart hale gelmiştir. Burada pankreatik fistül, PD sonrası 3 gün süresince karın içi drenden 3 farklı zamanda ölçülen içeriğinin amilaz konsantrasyonunun, serum amilaz konsantrasyonundan veya hastanenin üst limit değerinden 3 kat yüksek çıkması olarak kabul edildi. Pankreatik fistül derecelendirilmesi ISGPF ye göre 3 grupta sınıflandırılır. Grade A Fistül: Geçicidir. Bu aşamada klinik belirti yoktur. Hasta klinik olarak iyidir, antibiyotik, octreotid, parenteral tedavi ihtiyacı yoktur. Fistülün drenajı postoperatif konforu etkilemez. Konservatif tedavi ile düzelir. Grade B Fistül: Hastada karın ağrısı, ateş, lökositoz gibi klinik belirtiler mevcuttur. Parenteral veya enteral nutrisyon başlanır. Hastanede kalış süresini uzatır. USG ve BT ile drenin yeri kontrol edilir ve belirgin koleksiyon varsa dren yenilenebilir ya da perkütan drenaj ihtiyacı olabilir. Genellikle konservatif tedavi yeterli olur. Grade C Fistül: Hayatı tehdit eden bir durumdur ve postoperatif takipte major değişiklikler gerektirir. Parenteral veya enteral beslenme, IV antibiyotik tedavisi, octreotid verilmesi ve yoğun bakım ihtiyacı gerktirir. BT taranmasında endişe verici peripankreatik toplanmaları gösterebilir. Relaparatomi veya perkütan drenaj ile müdahale gerektirir. Sepsis ve çoklu organ yetmezliği gelişebilir.

51 Pankreatik Anastamoz Teknikleri Tanımlanan ve uygulanan birden çok pankreatikojejunostomi tekniği vardır. En sık kullanılan anastomoz şekilleri uç-uca invajinasyon (Şekil 4B) ve uçyan anastomozdur (Şekil 4A). Uç-uca invajinasyon şeklinde anastomozda kesilmiş pankreas boynu jejunum lümeni içine geçirilir. Bu anastomozun fistül riski %1-15 arasında değişik oranlarda bulunmuştur [90]. İnvajinasyon şeklinde anastomoza iyi bir alternatif pankreas kanalı ile jejunum mukozası arasında yapılan anastomozdur (duct-to-mukozal) [91]. Şekil 4. A.Uç-yan duktojejonostomi B.Uç-uca invajinasyon Greene ve arkadaşlarının [92] tarif ettikleri pankreatikojejunostomi şeklinde jejenumun antimezenterik yüzüne pankreas kanalı kadar seromuskuler insizyon yapılır. Sonraki aşamada pankreas kapsülünün arka yüzü ile jejenum insizyonun arka yüzü sütüre edilir. Daha sonra jejenum mukozası ile pankreatik kanal arasına duktomukozal anastamoz yapılır. Pankreasın ön yüzü ile jejenum insizyonu ön yüzü sütüre edilir.

52 41 Transverso ve Longmire pankreatik kanalı longütidinal açarak, pankreatik kanalla jejunum mukozası arasında latero-lateral bir anastomoz yapmışlardır. Fakat bu teknik geniş bir kullanım sahası bulmamıştır. Dunking tipi anastamoz (Şekil 5), genellikle pankreas kanalı bulunamadığında veya anastomoza uygun olmadığında tercih edilir. Pankreas mide arka yüzüne anastamoz edilir. Şekil 5. Transgastrik Dunked Pankreatiko-Gastrostomi Modifiye Dunking tipi anastomozda ise (Şekil 6) pankreatikojejunostomi uç-yan olarak yapılmıştır.

53 42 Şekil 6. Modifiye Dunking tipi anastomoz [93] Blumgart Anastamoz tekniği diğer yöntemlerden bir miktar farklılık gösterir (Şekil 7). 4 adet transpankreatik sütürler pankreası anteriordan posteriora doğru tam kat geçerek posteriordan çıkarılır. Ardından aynı sütürler jejunal segmenten seromuskuler şeklinde geçildikten sonra pankreasın bu kez posteriordan anteriora doğru kat ederek geçilir. Burada önce geçilen sütürler ile en az 5-10 mm mesafe oluşturacak şekilde olmalıdır ve pankreas ön kapsülü üzerinde sütürler asılır. Ardından jejenum üzerin ufak bir insizyon açılır ve PDS 5/0 ile duct-to-mukozal anastamoz gerçekleştirilir. Son olarak askıya alınan U sütürler ile jejenum ön yüzünde benzer şekilde geçildikten sonra bağlanırlar böylece jejenum serozası remnant pankreas üzerinde tam dönecek şekilde sarmış olur [94].

54 43 Şekil 7. Duct-o-Mukozal Anastamoz Tekniği[93] Uygulanan anastomoz tekniklerinin genel amacı pankeratik anastamoz kaçağı oranlarını düşürmeye çalışmaktır. Bu nedenle birçok teknik daha once denenmiştir; end-to-end, end-to-side dukto mukozal anastamoz ile birlikte kullanılan dunking pankreatikojejnunostomi ile birlikte pankreatikogastrostomi [95,96]. Daha önce paylaşılan bütün tekniklerde anastamoz kaçağı oranları benzer kaçak oranları içerir. Blumgart anastamoz tekniğinin en önemli avantajlarında biri tanjensiyel gerilim miktarını azaltmasıdır.

55 44 3. MATERYAL VE METOD Gazi Üniversitesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı nda yılları arasında 3 cerrah (Mustafa Kerem, Mustafa Şare ve Ömer Şakrak) tarafından gerçekleştirilen 381 pankreas cerrahisi değerlendirmeye alındı. PD uygulanan 249 hastanın, 241 tanesine klasik whipple prosedürü, 8 hastaya laparoskopik PD uygulandı. 72 hastaya distal pankreatektomi, 26 hastaya total pankreatektomi, 25 hastaya inoperabl kabul edilerek biyopsi, 5 hastaya kistogastrostomi, 2 hastaya Puestow prosedürü, 1 hastaya santral pankreatektomi, 1 hastaya enükleasyon uygulandı. Laparoskopik operasyonların birtanesi açığa dönüldü. Bir operasyonun tüm evreleri laparoskopik olarak tamamlanırken, 6 vakada anastomoz minimal insizyon ile açık olarak yapıldı. PD yapılan tüm hastalar çalışmaya dahil edildi. 36 hastanın verilerinin tamamına ulaşılamadığı için çalışma dışı bırakıldı. Verisinin tamamına ulaşılan 213 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalar American Joint Commitee on Cancer (AJCC) TNM evreleme sistemine göre evrelendirildi. Preoperatif olarak BT, USG ve EUS yardımıyla, peroperatif USG ve postoperatif patoloji sonuçlarıyla pankreas dokusu dansitesine göre sert ve yumuşak olarak değerlendirildi. Ana pankreatik kanal 3mm ve>3mm olarak 2 gruba ayrıldı. Pankreatik fistül ilişkisi değerlendirildi.

56 45 Tablo 4. Pankreas Cerrahisi Uygulanan Hastalar (PD: Pankreatikoduodenektomi) 381 Pankreatik Rezeksiyon 249 PD 132 DİĞER 8 LAPAROSKOPİK PD 241 KLASİK PD 36 KLASİK PD VERİLERİNE ULAŞILAMADI 72 DİSTAL PANKRATEKTOMİ 26 TOTAL PANKREATEKTOMİ 25 İNOPERABL 5 KİSTOGASTROSTOMİ 2 PUESTOW 1 SANTRAL PANKREATEKTOMİ 1 ENÜKLEASYON Hastalar American Joint Commitee on Cancer (AJCC) TNM evreleme sistemine göre evrelendirildi. Preoperatif olarak BT, USG ve EUS yardımıyla, peroperatif USG ve postoperatif patoloji sonuçlarıyla pankreas dokusu dansitesine göre sert ve yumuşak olarak değerlendirildi. Ana pankreatik kanal 3mm ve>3mm olarak 2 gruba ayrıldı. Pankreatik fistül ilişkisi değerlendirildi. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı ndan alınan patoloji sonuçlarına göre PD yapılan hastalardan disseke edilen lenf nodu sayılarının ve metastatik lenf nodu sayılarının sağ kalım üzerine etkileri değerlendirildi.

57 46 Hastalar daha sonra ameliyat edildikleri yıllara göre (A Grubu), (B Grubu), (C Grubu), (D grubu) olarak 4 gruba ayrıldı. Hastaların yıllara göre, pankreatik fistül oranları, postoperatif hastanede kalış süreleri, Dindo-Clavien e göre mortalite ve morbidite oranları ayrıca disseke edilen lenf nodu sayıları değerlendirildi yılında Clavien ve ark. ları [97] tarafından genel cerrahi uygulamaları için ortaya atılan Clavien sınıflaması, genel olarak operasyon sonrası komplikasyonları değerlendirmeye yöneliktir. Bu sınıflamanın hastanede kalış süresini değerlendirmeye almaması, hayatı tehdit eden komplikasyonları sınıflamadaki ve kalıcı komplikasyonların değerlendirmedeki eksiklikleri gibi bir takım yetersizlikleri nedeniyle ilerleyen zamanda Dindo ve Clavien [98], modifiye Clavien sınıflamasını rapor etmişlerdir. Postoperatif morbidite cerrahiye bağlı ya da sistemik komplikasyonlar olarak belirlendi. Pankreatik fistül tanımı olarak, PD sonrası 3. ve 5. gün bakılan dren sıvısı amilaz değerinin serum amilaz değerinden veya hastane labarotuarının üst sınır olarak belirlediği amilaz değerinden 3 kat yüksek olması olarak kabul edildi. Pankreatik fistül derecelendirilmesi ISGPF ye göre sınıflandırıldı [101]. Postoperatif morbidite cerrahiye bağlı ya da sistemik komplikasyonlar olarak belirlendi. Pankreatik fistül tanımı olarak, PD sonrası 3. ve 5. gün bakılan dren sıvısı amilaz değerinin serum amilaz değerinden veya hastane labarotuarının üst sınır olarak belirlediği amilaz değerinden 3 kat yüksek olması olarak kabul edildi. Pankreatik fistül derecelendirilmesi ISGPF ye göre sınıflandırıldı [101].

58 47 Tablo 5. Dindo-Clavien Sınıflaması [98] Dindo-Clavien Sınıflaması Grade Grade I Grade II Grade IIIA Grade IIIB Grade IVA Grade IVB Grade V Komplikasyon Farmakolojik, cerrahi ve radyolojik müdahale gerektirmeyen normal operasyon sonrası dönemdeki değişiklikler Grade I de kullanılan medikal ilaçlar haricinde kullanılmayı gerektiren durumlar Genel anestezi gerektirmeyen cerrahi, endoskopik veya radyolojik müdahale gerektiren durumlar Genel anestezi gerektiren cerrahi, endoskopik veya radyolojik müdahale gerektiren durumlar Tek organ işlev kaybı söz konusu olan ve hayatı tehdit eden durumlar Çoklu organ işlev kaybı ve hayatı tehdit eden durumlar Ölüm Postoperatif morbidite cerrahiye bağlı ya da sistemik komplikasyonlar olarak belirlendi. Pankreatik fistül tanımı olarak, PD sonrası 3. ve 5. gün bakılan dren sıvısı amilaz değerinin serum amilaz değerinden veya hastane labarotuarının üst sınır olarak belirlediği amilaz değerinden 3 kat yüksek olması olarak kabul edildi. Pankreatik fistül derecelendirilmesi ISGPF ye göre sınıflandırıldı [101]. Postoperatif kanama, Uluslararası Pankreatik Cerrahi Çalışma Grubu nun verilerine göre belirlendi [102]. Bu kanamalar erken ve geç dönem gastrointestinal kanamaları ve kan transfüzyon ihtiyacı, anjiografi veya relaparatomi gerektiren kanamaları içermektedir. Postoperatif 3. günden sonra klinik bulgusu olsun ya da olmasın USG ya da BT ile tespit edilen intraabdominal abse ya da sıvı koleksiyonları kayıt edildi. Kardiyak komplikasyonlar; aritmi, hipotansiyon, akut

59 48 miyokard infarktüsü ve arrest, pulmoner komplikasyonlar ise pnömoni, plevral effüzyon, ARDS ve pulmoner emboli olarak kayıt edildi. Hastanede kalış süresi hastaların opere edildiği gün ile taburculuk arasında geçen gün sayısı olarak kayıt edildi İstatistiksel Analiz Veri analizi SPSS 15.0 for Windows veri analiz programı ile değerlendirildi. Kolmogorov-smirnov testi yapılarak parametrelerin normal dağılıma uyduğu gösterildi. İstatistiksel analiz olarak tanımlayıcı istatistiksel (frekans, yüzde dağılımı vs.) kullanıldı. İki grup karşılaştırılmasında; Chi-Square test, One-way Anova ve Spearman s rho analiz yöntemleri kullanıldı. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

60 49 4. BULGULAR Bu çalışmada Ocak 2008-Mart 2016 tarihleri arasında Gazi Üniversitesi Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı nda 3 cerrah tarafından periampüller bölge tümörleri nedeni ile PD operasyonu uygulanan 213 hasta değerlendirildi. Hastaların yaşları 14 ile 87 arasında olup, yaş ortalamaları 59,71 ±13,23 olarak bulundu. 213 hastanın 87 i (%40,9) kadın ve 126 sı (%59,1) erkekti. Çalışma dahilinde hastaların ortalama takip süreleri 21,53±5,5 ay olarak bulundu. Hastanede kalış süresi minimum 1, maksimum 85 ay olarak görüldü. Hastaların patolojik tanılarının dağılımına bakıldığında, olguların 63 ünde (%29,6) İyi Diferansiye Adenokarsinom, 52 sinde (%24,4) Orta Diferansiye Adenokarsinom, 21 (%9,9) inde Az Diferansiye Adenokarsinom görülmüştür. Diğer patolojik tanılar Tablo 6 da gösterildi. Hastaların patoloji sonuçlarında 107 si (%50,2) T3 tümör iken, 53 ü (%24,9) T2, 15 i (%7) T4, 12 si (%5,6) T1 tümör olarak bulundu. Hasların 26 sında (%12,2) patolojik olarak malignite ye rastlanmadı (Tablo 7).

61 50 Tablo 6. Hastaların Patolojik Tanılarının Dağılımı Patolojik Tanı n=213 % İyi Diferansiye Adenokarsinom 63 29,6 Orta Diferansiye Adenokarsinom 52 24,4 Az Diferansiye Adenokarsinom 21 9,9 İyi Diferansiye Nöroendokrin Tümör 16 7,5 Kronik Pankreatit 13 6,1 Seröz Mikrokistik Adenom 11 5,2 Solid Psödopapiller Tümör 7 3,3 İntraduktal Papiller Müsinöz Adenom 7 3,3 IPMN 7 3,3 Müsinöz Adenokarsinom 5 2,3 Psödokist 5 2,3 Taşlı Yüzük Hücreli Karsinom 4 1,9 PAN-IN 2 0,9 Hastaların patoloji sonuçlarında 107 si (%50,2) T3 tümör iken, 53 ü (%24,9) T2, 15 i (%7) T4, 12 si (%5,6) T1 tümör olarak bulundu. Hasların 26 sında (%12,2) patolojik olarak malignite ye rastlanmadı (Tablo 7). Patolojik olarak malignite saptanmayan 26 hastanın 12 sine endoskopik olarak biyopsi uygulanmış ve 5 hastada malign olarak rapor edilmişti. Patolojisi malign olarak sonuçlanan hastaların 29 tanesine yapılan biyopsi sonucunda 12 tanesi benign olarak raporlanmıştı.

62 51 Tablo 7. Patolojik T Sınıflaması Tümör Sınıflaması n=213 % T1 12 5,6 T ,9 T ,2 T Tfree 26 12,2 Çalışmaya dahil edilen hastaların 64 ünde (%30) fistül saptandı. 149 (%70) hastada fistül saptanmadı. Fistül saptanan hastaların gradeleri Tablo 8 de verilmiştir. Tablo 8. Fistül olan hastaların yüzdeleri Fistül Tanımlama n=64/213 % Grade A 37 57,8 Grade B 18 28,1 Grade C 9 14,1 Grade A fistül morbidite nedeni olarak değerlendirilmedi. Çalışmaya dahil edilen 213 hastanın 95 inde (%44,6) Tablo 9 da verilen sebeplerden dolayı morbidite görülürken, 118 (%55,4) hasta komplikasyonsuz olarak kabul edildi.

63 52 Tablo 9. Morbidite Sebepleri ve Yüzdeleri Morbidite Nedeni n=95/213 % Anastamoz kaçağı 27 28,4 Yara Yeri Enfeksiyonu 18 18,9 İntraabdominal Apse 14 14,7 Plevral Efüzyon 8 8,4 Böbrek Yetmezliği 4 4,2 Pulmoner Tromboemboli 4 4,2 Mezenter İskemi 3 3,1 Evisserasyon 3 3,1 İntraabdominal Kanama 3 3,1 GİS kanama 3 3,1 Aspirasyon Pnömonisi 3 3,1 Bilier Obstrüksiyon 3 3,1 İntraoperatif MI 2 2,1 213 hastanın 135 ünde (%63,4) tümör pankreas baş kesiminde, 33 ünde (%15,5) ampülla da, 24 ünde (%11,3) distal safra yollarında, 14 ünde (%6,6) duodenumda lokalizeydi. 194 hastaya standart PD, 18 hastaya pilor koruyucu PD yapıldı. 9 portal ven, 3 süperior mezenterik ven rezeksiyonu olmak üzere 11 hastaya (%5,2) damar rezeksiyonu gerçekleştirildi. Pankreas anastamoz tekniği olarak 112 hastada (%52,6) klasik duktomukozal, 90 hastada (%42,3) Blumgart, 6 hastaya (%2,8) Hieldenberg, 5 hastaya (%2,3) da pankreatiko-gastrostomi uygulandı.

64 53 Patoloji sonucunda 54 hastada (%25,4) cerrahi sınır pozitif, 159 hastada (%74,6) negatif olarak raporlandı. Cerrahi sınır pozitif olan hastaların patoloji sonuçlarına göre tümör devamlılığı; 20 sinde pankreas boynunda, 9 unda SMA da, 7 sinde SMV de, 6 sında retroperitonda, 5 inde koledokta ve 1 inde peripankreatik alandaydı. 1 hastada koledok ve pankreas, 1 hastada koledok ve SMA, 1 hastada pankreas ve SMA, 1 hastada pankreas ve SMV, 1 hastada SMA ve peripankreatik alan, 1 hastada retroperiton, SMV ve SMA cerrahi sınırları pozitif olarak rapor edildi. 213 hastanın pankreasları incelendiğinde 71 hastada (%33,3) pankreas dokusu sert olarak değerlendirilirken, 142 hastada (%66,7) pankreas dokusu yumuşaktı. Bu hastaların pankreatik fistül oranları karşılaştırıldığında, dokunun sert ya da yumuşak olmasının fistül oluşumu üstüne etkisinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu görüldü (Tablo 10). Pankreas dokusunun sert olduğu olgularda fistül istatistiksel olararak daha az görüldü (p = 0,0001). Tablo 10. Pankreas Dokusuna Göre Fistül Oranları Pankreas Dokusu Pankreatik Fistül Yok (n=149) Pankreatik Fistül Var (n=64) Sert (n=71) 60 (%85,5) 11 (%15,5) p = 0,0001* Yumuşak (n=142) 89 (%62,6) 53 (%37,4) *Chi-square test

65 54 Ana pankreatik kanal genişliklerine bakıldığında, 118 hastada (%55,4) 3mm, 95 hastada (%44,6) >3mm idi (Tablo 11). 3mm nin altında ana pankreatik kanal genişliği olan hastalarda istatistiksel olarak fistül oranlarının arttığı görüldü (p=0,016). Tablo 11. Ana Pankreatik Kanal Genişliğine Göre Fistül oranları Pankreas Duktusu Pankreatik Fistül Yok (n=149) Pankreatik Fistül Var (n=64) 3mm ve altı (n=95) 58(%61,1) 37(%38,9) p: 0,016* 3mm üstü (n=118) 91(%77,1) 27(%22,9) *Chi-square test 213 hasta (A Grubu), (B Grubu), (C Grubu), (D grubu) olarak 4 gruba ayrıldı. Gruplar karşılaştırıldığında yaş (p=0,789) ve cinsiyete (p=0,460) göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Gruplar homojen olarak dağılmıştı. Hastaların yıllara göre, fistül oranları, postoperatif taburculuk günleri, mortalite oranları, morbidite oranları, disseke edilen lenf nodu sayıları karşılaştırıldı. Mortalite ve morbidite Clavien-Dindo [97] sınıflamasına göre değerlendirildi. Yıllara göre genel sağkalım analizinde, yapılan ameliyat sayısı ve tecrübe arttıkça genel sağkalım artış göstermektedir. Yüzdesel olarak bu artış anlamlı olarak değerlendirildi (Grafik 1).

66 55 Grafik 1. Yıllara Göre Kümülatif Sağkalım Çalışmaya dahil edilen hastaların 1, 3 ve 5 yıllık sağkalımları değerlendirildi. 1 yıllık sağ kalım dört grup için de hesaplandı. A grubunda 1 yıllık sağkalım %58 iken, B grubunda %65, C grubunda %71, D grubunda %73 olarak bulundu. Yüzdesel olarak bu artış anlamlı bulundu. 3 yıllık sağ kalım A, B ve C grubları için değerlendirildi. A grubunda %29 olan sağkalım yüzdesi, B grubunda %47, D grubunda %49 olarak bulundu. 5 yıllık sağkalım A ve B grupları arasında değerlendirildi. A grubunda 5 yıllık sağkalım %21 olarak bulunurken, B grubunda %41 olarak bulundu. Yüzdesel olarak bu artış anlamlı olarak değerlendirildi.

67 56 Grafik 2. Yıllara göre 1, 3 ve 5 Yıllık Sağkalım Yüzdeleri Operasyon günü ve bir ay sonrasını kapsayan peroperatif mortalite oranları tüm gruplar arasında karşlılaştırmalı olarak değerlendirildi. Hastane volümünün artması ile peroperatif mortalite oranlarının düştüğü görüldü. Gruplar arası yapılan bu analiz sonucunda peroperatif mortalitedeki bu düşüş istatistiksel olarak anlamlı olarak bulundu (p=0,037). Tablo 12. Yıllara Göre Peroperatif Mortalite Oranları Mortalite A (n=31) B (n=46) C (n=50) D (n=86) Total (n=213) + n=6 n=5 n=3 n=4 n=18 19% 6,5% 6% 4,6% 9,3% p=0,037* - n=25 n=41 n=47 n=82 n=195 81% 93,5% 94% 95,4% 90,7% *Chi-square