NFLAMATUAR ROMAT ZMAL HASTALIKLARDA AfiILANMA

Transkript

1 NFLAMATUAR ROMAT ZMAL HASTALIKLARDA AfiILANMA Uz. Dr. Hakan Emmungil Doç. Dr. Kenan Aksu Ege Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji Bilim Dal, zmir ÖZET nflamatuar romatizmal hastal olanlarda sa l kl lara göre enfeksiyon riski iki kat fazlad r. Bu artm fl riskten sadece altta yatan hastal n kendisi de il ayn zamanda kullan lan immünsupresif tedavi de sorumludur. Afl lanma, bu enfeksiyonlar n ço u için bize korunma f rsat sa lar. Bu derlemede kronik inflamatuar romatizmal hastal olanlarda afl lar n immünojenite, etkinlik ve güvenirlili i de erlendirilmektedir. Kronik romatizmal hastal klar n tedavisinde kortikosteroidler, metotreksat, azatiyoprin gibi ilaçlar yayg n olarak kullan lmaktad r. Bu geleneksel tedavilere dirençli olan hastalara, hastal k aktivitesini bask lamak amac yla biyolojik ajanlar (tümör nekrozis faktör (TNF) α antagonistleri, rituksimab, abatacept, anakinra gibi) verilebilir. Biyolojik ajanlar n kronik romatizmal hastal klardaki kullan m ve etkinlikleri tart fl lmazd r, fakat bu ilaçlar n immün sistem üzerinde yapt klar de iflikliklerden dolay enfeksiyon riskini artt rabilece i de iyi bilinmektedir. Yak n zamanl analizler bu hasta popülasyonunda 2 kat artm fl ciddi enfeksiyon riski oldu unu göstermektedir (1, 2). Romatoid artrit (RA) hastalar nda kontrollere göre enfeksiyon riski daha yüksektir. Özellikle kemik, eklem, yumuflak doku ve solunum yollar enfeksiyonlar görülür (3). Enfeksiyon riski temel etkili ilac n yapt immünsupresyonun derecesine ba l d r (4-5). Biyolojik ajanlar aktivitesi yüksek otoimmün hastal klarda konvansiyonel temel etkili ilaçlarla beraber kullan l rlar. Bu ajanlar, geleneksel ilaçlar n immun sistem üzerindeki etkilerine ek olarak sitokin inhibisyonu, ve non-sitokin aktivasyon yolaklar n n inhibisyonu ile immünsupresif etkiyi belirgin olarak artt r rlar. Bunun sonucunda enfeksiyon riski belirgin olarak artar. Örne in Listing ve arkadafllar n n yapt çal flmada Etanercept ve infliksimab tedavisi geleneksel temel etkili ilaç (TE ) tedavisiyle enfeksiyon riski aç s ndan karfl laflt r lm fl ve sonuçta TE tedaviye göre rölatif risk etanercept grubunda 2.2, infliksimab grubunda 2.1 bulunmufltur (6). Anti-TNF α kullan m tüberküloz ve Th1 disregülasyonu ile iliflkili di er enfeksiyonlar için risk faktörüdür. Ayr ca pnömokok enfeksiyonlar nda da mortaliteyi artt r r. Baz araflt rmalar enfeksiyon için as l risk faktörünün bireysel tedavi rejiminden çok tedavi ile iliflkili lenfopeni oldu unu göstermifltir. Uzun süreli agresif immünsupresif tedavi alan hastalarda ileri dönem insan immun eksiklik virüs (HIV) vakalar nda oldu u gibi CD4 T hücre say s belirgin azalmaktad r. Bu hastalarda yüksek enfeksiyon riski vard r ve sadece f rsatç enfeksiyonlar de il genel popülasyonda da s kça görülen enfeksiyonlar n riski de belirgin olarak artm flt r (4). Bu enfeksiyonlar n ço u için afl mevcuttur ve bu afl lar korunma için bize f rsat sa lamaktad r. Fakat standart afl lar n bu hasta grubunda immünojenite, etkinlik ve güvenilirli i tart flmal d r. ABSTRACT Risk of infection is two-folds frequent in patients with chronic inflammatory rheumatic diseases, than that for healthy individuals. This increased risk is not only a result of the underlying disease but also can be attributed to the immunosuppressive therapy. Vaccination is an option for a substantial number of these infections. Immunogenicity, efficacy, and safety of vaccine preparations are evaluated for patients who have chronic rheumatic diseases in this review. PNÖMOKOK AfiISI Pnömokok afl s 65 yafl üstü tüm sa l kl bireylere, kronik böbrek yetmezli i (KBY), diabetes mellitus (DM), siroz gibi kronik hastal olanlara, fonksiyonel veya anatomik asplenisi olanlara, pnömokok enfeksiyonu aç s ndan yüksek riskli yerlerde yaflayanlara ve immünyetmezlikli bireylere endikedir. Polisakkarit yap daki pnömokok afl s na immün yan t baz küçük çal flmalarla test edilmifltir (7-12). Genel olarak geleneksel immunsupresif tedavi ve/veya kortikosteroid alan hastalarda kontrollere göre ortalama antikor titresi eflit veya hafif daha az olarak bulunmufltur. En genifl kapsaml çal flma Elkayam ve ark. taraf ndan yap lm flt r (13). Geleneksel tedavi alan RA ve Sistemik Lupus Eritematozis (SLE) hastalar nda tedaviden ba ms z olarak afl lanma sonras ortalama antikor titresi benzer bulunmufltur. Fakat RA hastalar n n %33 (14/42) ve SLE hastalar n n %21 (5/24) inde koruyucu antikor düzeyi oluflmam flt r. Ayn çal flmada pömokok afl s n n hastal k aktivitesi üzerine etkisi olmad gözlenmifltir. nflamatuar romatizmal hastal klarda prednizolon tedavisinin pmömokok afl yan t üzerine olan etkisi araflt r lmam flt r. 42

2 Fakat kronik obstrüktif akci er hastal (KOAH) veya ast ml hastalarda prednizolon tedavisinin afl yan t n zay flatmad görülmüfltür (14). De Roux ve ark. KOAH hastalar ve sa l kl kontrollerle yapt çal flmada her iki grupta %16-21 afl yan ts zl gözlenmifltir (15). Romatizmal hastal klar n tedavisinde biyolojik ajanlar n kullanmaya bafllanmas ndan sonra bu hastalarda pnömokok afl yan t n araflt ran çal flmalar yap lm flt r. Elkayam ve ark. yapt çal flmada 16 infliksimab veya etanercept+metotreksat (MTX) alan RA ve ankilozan spondilit (AS) hasta 17 MTX monoterapisi alan RA hastayla pnömokok afl s na yan t aç s ndan karfl laflt r lm flt r (16). Bir ay sonunda sadece MTX alan grupta %17 anti-tnf alan grupta ise %31 oran nda yetersiz antikor art fl saptanm flt r ve sonuç olarak yazarlar anti-tnf tedavisine bafllamadan önce pnömokok afl s n n yap lmas n önermifllerdir (16). Kepatonovic ve ark. taraf ndan yap lan di er bir çal flmada pnömokok afl yan t sadece MTX alan veya anti-tnf ile kombinasyon tedavisi alan RA hastalar nda de erlendirilmifltir (17). Antikor yan t sadece anti-tnf veya MTX hariç kombinasyon tedavisi alan gruplarda sa l kl kontrollerle benzer bulunmufltur. MTX alan gruplarda daha düflük yan t oranlar al nm flt r. Sonuç olarak anti-tnf ve düflük doz steroid afl yan t n etkilemezken metotreksat n azaltt sonucu bulunmufltur (17). Mease ve ark. 184 Psöriatik artrit hastas ile yap - lan çal flmada ise MTX, MTX+etanercept kombinasyon tedavisi ile karfl laflt rm fl ve her iki grupta %20 oran nda afl ya yetersiz yan t bulunmufltur. MTX kullan m ve ileri yafl afl ya yetersiz yan t için risk faktörleri olarak bulunulmufltur. lginç olarak etanercept yetersiz immün yan t için bir risk faktörü olarak bulunmam flt r (18). Visvanathan ve ark. RA hastalar ile yapt çal flmada ise infliksimab+mtx kombinasyon tedavisi ile MTX karfl laflt r lm fl ve her iki grupta benzer oranlarda afl yan t bulunmufltur. Her iki grupta da sa l kl kontrollere göre daha düflük immün yan t geliflti i gözlenmifltir (19). Kaine ve ark. yapt çal flmada ise geleneksel TE ve adalimumab tedavisi alan RA hastalar plasebo ile karfl laflt r lm flt r. Yan t oran, tedavi alan grupta %37.4, plasebo grubunda %40. 4 olarak bulunmufltur. Yine koruyucu antikor oran tedavi alan grupta %81.7 ve plasebo grubunda %85.6 olarak bulunmufltur (20). Rituximab tedavisinin pömokok afl s üzerine olan etkisi genifl olarak araflt r lmam flt r. Rituximab ile tedavi edilen lenfomal olgularda azalm fl afl yan t gösterilmifltir. Ön bilgiler 24 haftal k periyotta mevcut olan pnomökok, influenza ve tetanoz antikorlar n azaltmad yönündedir (21). Abatacept bir kostimülatör yol inhibitörüdür. Bu yol özelikle peptid ve protein antijenlere immün yan t için kritik bir yoldur. Bu yüzden abataceptin pnömokok gibi polisakkarit antijenleri etkilememesi beklenir. Fakat gönüllülerde yap lan çal flmada tetanoz ve pnömokok afl s sonras immün yan t n zay flad gözlenmifltir (22). Otoimmün hastal klarda pnömokok afl s n n etkinli ine dair veri yoktur. Befl yafl ndan küçük çocuklarda konjüge pnömokok afl s n n invaziv pnömokok enfeksiyon riskini önemli ölçüde azaltt gösterilmifltir (23-25). Yak n zamanda da yafll larda ki koruyucu etkisi gösterilmifltir (26). NFLUENZA AfiISI nfluenza afl s kronik kardiyopulmoner ve renal hastal olanlara, 50 yafl üstü tüm bireylere, edinilmifl ve konjenital immünyetmezlikli bireylere, kemoterapi, radyoterapi ve uzun dönem steroid tedavisi alan bireylere, ciddi infeksiyon riski olan kiflilerle yak n temasta olan bireylere (sa l k personeli gibi) ve bak m evlerinde kalan bireylere önerilmektedir. Abu-Shakra ve ark. yapt çal flmada 24 SLE ve 20 sa l kl kifli al nm flt r (27). Afl lanmadan 6 hafta sonra lupuslu hastalar 3 afl n n ortalama yar s na yan t vermifl ve %75 i en az birine yan t vermifltir. Düflük immün yan t 50 yafl üstü hastalarda, prednizon 10 mg/günün üzerinde alanlarda ve Azatioprin (AZA) tedavisi alanlarda gözlenmifltir (27). Holvast ve ark. yapt çal flmada çeflitli TE tedavisi alan 56 SLE hastas 18 sa l kl kontrollerle karfl laflt r lm flt r (28). nfluenza afl lanmas ndan sonra lupus hastalar n n hastal k aktivitesinde de ifliklik saptanmam flt r. Ayn çal flmada SLE hastalar nda sa l kl kontrollere göre daha az oranda serokonversiyon oldu- u gözlenmifltir. Özelikle AZA alan grupta daha düflük serokonversiyon oranlar n n oldu u gözlenmifltir (28). Fakat Chalmer, Fomin, Del Porto ve ark. yapt 3 çal flmada s ras yla 126, 82, 48 RA ve SLE hastas incelenmifl ve influenza afl s ndan sonra hastal k aktivitesinde bir de ifliklik saptanmam flt r. Sa l kl kontrollere göre TE ve steroid tedavisi alanlarda immün yan t aç s ndan farkl bir yan ta da rastlanmam flt r (29-31). 43

3 TNF antagonistlerinin influenza afl yan t na etkisi de araflt r lm flt r. Kaine ve ark yapt çal flmada Adalimumab alan RA hastalar plasebo ile karfl - laflt r lm flt r. Koruyucu antikor titresi plasebo grubunda %94. 5 ve adalimumab grubunda %98 olarak bulunmufltur (20). Kapetonovic ve ark. yapt çal flmada 149 RA hastas çal flmaya al nm fl. Sadece MTX ve MTX+anti-TNF kombinasyonu alan iki grup influenza yan t aç s ndan karfl laflt r lm fl ve sadece MTX alan grupta daha iyi serolojik yan t oranlar gözlenmifltir (32). Gelinck ve ark yapt çal flmada ise çeflitli otoimmun hastal klar olan 112 hasta çal flmaya al nm fl ve 64 anti-tnf alan, 48 geleneksel TE alan hastaya ve 18 sa l kl kontrole influenza afl s yap lm flt r. Sonras nda koruyucu antikor titre oran ve geometrik ortalama aç s ndan 3 grup karfl laflt r lm fl ve anti-tnf alan grupta daha düflük geometrik ortalama ve daha düflük koruyucu antikor oran elde edilmifltir (33). Yine Gelinck ve ark. yapt çal flmada rituksimab n influenza afl s üzerine olan etkisi incelenmifl ve afl yan t n n belirgin azald görülmüfltür (34). ki küçük çal flmada SLE ve RA hastalar nda influenza afl s ndan sonra daha düflük enfeksiyon oranlar görülmüfltür (35, 36). Kemik ili i transplantasyonundan sonra afl lanm fl kiflilerde daha düflük enfeksiyon oranlar gözlenmifl ve afl n n etkinli i %80 olarak hesaplanm flt r. Fakat di er hasta gruplar nda afl - n n etkinli i aç k olarak gösterilmifltir. Yafll hasta grubunda influenza afl s n n etkinli i ve geçerlili i bir kaç meta-analizle gösterilmifltir. En iyi kan t bireyin 10 y l mevsimsel olarak izlendi i bir çal flmadan gelmifltir. Bu çal flmada gözlem periyodu boyunca mortalite de %48, hastaneye kabul oran nda %27 azalma saptanm flt r (2). HEPAT T B AfiISI Hepatit B afl s birçok ulusal immünizasyon program nca önerilmektedir. Hepatit B immünite durumunun belirlenmesi özellikle immünsupresif tedavi bafllamadan önce önemlidir. Çünkü immünsupresif tedavi bafllanmas yla latent hepatit B enfeksiyonu aktif hale gelebilir. Elkayam ve ark. taraf ndan RA hastalar nda hepatit B afl s n n güvenlik ve etkinli i araflt r lm flt r (37). Afl lanan RA hastalar kontrol grubuyla karfl laflt r ld nda hastal n seyri aç s ndan fark bulunmam flt r. Ayn çal flmada afl lanan 22 hastan n 15 inde (%68) yedi ay sonunda 10 IU/L in üzerinde anti-hbs antikor düzeyi oluflmufltur. Kuruma ve ark. taraf ndan gerçeklefltirilen ve 28 SLE hastas na Hepatit B afl s n n yap ld çal flmada hastalarda afl sonras hastal k aktivitesinde de ifliklik saptanmam flt r (38). Yine bir y l önce ayn dönemdeki atak say lar nda da fark bulunmam flt r. Kasapçopur ve arkadafllar n n yapt bir çal flmada 39 juvenil idiopatik artriti olan çocuk hastaya hepatit B afl s yap lm fl ve sadece bir hastada seroproteksiyonun olmad gözlenmifltir (39). VAR SELLA ZOSTER AfiISI Varisella zoster afl s (VZV) baz ülkelerde yafll - larda postherpetik nöraljiyi önleme aç s ndan lisans alm flt r (40). Uzun dönem immünsupresif tedavi alacak hastalar herpes zoster enfeksiyonu gelifltirme aç s ndan risk alt ndad r. SLE hastalar nda herpes zoster enfeksiyonu en s k görülen enfeksiyonlardan biridir (41, 42). mmünyetmezlikli hastalarda zay flat lm fl canl afl kullan m sak ncal olabilir ve böyle hastalarda canl afl kullan m onaylanmam flt r. Fakat canl afl larla olan risk asl nda immünyetmezli in derecesine ba l d r. Örne in renal ve kemik ili i transplantl çocuklarda VZV herpes zoster epizodlar n n önlenmesinde immünojenik ve etkili bulunmufltur. Yine otolog kemik ili i transplantasyonu planlanan hastalara inaktive VZV uygulanm fl ve etkili bulunmufltur (43). KIZAMIK-KABAKULAK- KIZAMIKÇIK AfiISI(KKK) Canl afl oldu u için VZV afl s için olan sorunlar bu afl içinde geçerlidir. Fakat bir retrospektif çal flmada 314 juvenil idiopatik artriti olan çocuk al nm fl ve afl lanan ve afl lanmayanlar aras nda hastal k aktivitesi ve yan etki aç s ndan anlaml fark gözlenmemifltir (44). Ciddi immunyetmezli i olan HIV hastalar nda afl sonras k zam k, kabakulak ve k zam kç k vakalar görülmüfltür. Romatizmal hastal klarda afl lanman n tehlikeli olabilece ine dair veri ço unlukla olgu raporlar ndan gelmektedir (45). Bu vaka raporlar nda daha önce sa l kl bireylerin afl sonras romatizmal hastal k gelifltirdi i bildirilmektedir. Bu durum genetik yatk nl olan kiflilerde afl n n sürekli otoimmün cevab n teti ini çekti ini düflündürmektedir. Afl antijenlerine 44

4 karfl immun yan t s ras nda sal nan proinflamatuar sitokinler veya moleküler benzerlik bunun nedeni olabilir. Bu s k denilen reaksiyonlar bile hastalar n çok az bir k sm nda görülmektedir. Afl lanma sonras s kça rapor edilen otoimmün/romatizmal olaylar: hepatit B afl s için artrit, vaskülit, ensefalit, multipl sklerozis, nöropati ve RA, K zam k Kabakulak K zam kç k afl s için reaktif veya kronik artrit, influenza afl s için Guillian-Barre sendromu bildirilmifltir (46). Olgu sunumlar immünizasyon ve romatizmal hastal klar aras nda nedensel iliflki kurulabilmesi için yeterli de- ilidir. Ayr ca kontrollü, prospektif otoimmün hastal klar olan hastalarda afl güvenli i için yap lan çal flmalarda varolan otoimmün hastal n kötüleflti ine veya yeni otoimmün rahats zl n ortaya ç kt na dair kan t yoktur (7, 13, 29-32). Sonuç olarak, kronik romatizmal hastal klar nda TE tedavisinin pnömokok, influenza afl lar n n immunojenitesine olan etkisini araflt ran sadece küçük çal flmalar mevcuttur ve bu çal flmalardan da net bir tablo oluflmamaktad r. MTX, AZA gibi geleneksel temel etkili ilaçlar n afl sonras titreler üzerine olan etkisi az görülmektedir. Genel olarak hastalar n %20 inde (baz çal flmalarda %50) koruyucu antikor oluflmad gözlenmifltir. Biyolojik ajanlardan anti- TNF lerin afl yan t n azaltt, abatacept ve rituksimab gibi ajanlar n ise immün yan t en aza indirerek afl yan t n ciddi olarak bozdu u saptanm flt r. Afl sonras otoimmün reaksiyonlar n ortaya ç kmas ile ilgili birçok olgu sunumu olmas na ra men prospektif veya kontrollü çal flmalarla bu öngörünün varl teyit edilememifltir. Bu yüzden risk-yarar oran gözönüne al nd nda stabil otoimmün veya romatizmal hastal olanlarda afl yap lmas lehine bir sonuç ç - kabilir (Tablo 1). Bu konuyla ilgili baz sorunlar hala çözüm beklemektedir. Uzun dönem immunsüpresif tedavi alan/almak zorunda kalan hastalarda afl laman n koruyucu etkisi ne kadar sürmektedir? Kronik inflamatuar romatizmal hastal klarda afl lar gerçekten koruyucu mudur? Bu sorular n yan t n verebilecek prospektif, gücü yeterli çal flmalar yap lmal d r. Yap - lacak bu çal flmalar, biyolojik ça yaflad m z bu günlerde, klinikte enfeksiyonlar n tekrar, artan önemle karfl m za ç kmas n önleyebilir. KAYNAKLAR 1. Glück T, Kiefmann B, Grohmann M, Falk W, Straub RH, Schölmerich J. Immune status and risk for infection in patients receiving chronic immunosuppressive therapy. J Rheumatol 2005; 32: Kavanaugh A. Infection propyhlaxis in antirheumatic therapy: emphasis on vaccination, Curr Opin Rheumatol 2009; 21: Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O Fallon WM, Gabriel SE. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002; 46: Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2007; 46: Allison AC. Immunosuppressive drugs: the first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 2000; 47: Listing J, Strangfeld A, Kary S, ve ark. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52: Tablo 1. SLE ve RA hastalar nda afl önerileri (47). AfiI S STEM K LUPUS ER TEMATOZUS ROMATO D ARTR T nfluenza Öneriliyor* Öneriliyor* Güvenlik Güvenli Güvenli mmunojenite Özellikle steroid ve immunsupresif ajan Sa l kl kontrollere benzer alan hastalarda Pnömokok Öneriliyor * Öneriliyor* Güvenlik Güvenli Güvenli mmunojenite Azalm fl Azalm fl Hepatit B virüsü Olguya göre Olguya göre Güvenlik Henüz belirlenmedi Henüz belirlenmedi mmünojenite Azalm fl Azalm fl Advisory Committee on Immunization Practices recommendations (AC P) e göre (47) 45

5 7. Klippel JH, Karsh J, Stahl NI, Decker JL, Steinberg AD, Schiffman G. A controlled study of pneumococcal polysaccharide vaccine in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1979; 22: Karsh J, Pavlidis N, Schiffman G, Moutsopoulos HM. Immunization of patients with Sjögren s syndrome with pneumococcal polysaccharide vaccine: a randomized trial. Arthritis Rheum 1980; 23: Jarrett MP, Schiffman G, Barland P, Grayzel AI. Impaired response to pneumococcal vaccine in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1980; 23: Lipnick RN, Karsh J, Stahl NI, Blackwelder WC, Schiffman G, Klippel JH. Pneumococcal immunization in patients with systemic lupus erythematosus treated with immunosuppressives. J Rheumatol 1985; 12: Battafarano DF, Battafarano NJ, Larsen L, ve ark. Antigen-specific antibody responses in lupus patients following immunization. Arthritis Rheum 1998; 41: Elkayam O, Paran D, Caspi D, ve ark. Immunogenicity and safety of pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus. Clin Infect Dis 2002; 34: Elkayam O, Ablin J, Caspi D. Safety and efficacy of vaccination against streptococcus pneumonia in patients with rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2007; 6: De Roux, Schmidt N, Rose M, Zielen S, Pletz M, Lode H. Immunogenicity of the pneumococcal polysaccharide vaccine in COPD patients: the effect of systemic steroids. Respir Med 2004; 98: Lahood N, Emerson SS, Kumar P, Sorensen RU. Antibody levels and response to pneumococcal vaccine in steroid-dependent asthma. Ann Allergy 1993; 70: Elkayam O, Caspi D, Reitblatt T, Charboneau D, Rubins JB. The effect of tumor necrosis factor blockade on the response to pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 2004; 33: Kapetanovic MC, Saxne T, Sjöholm A, Truedsson L, Jönsson G, Geborek P. Influence of methotrexate, TNFblockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006; 45: Mease PJ, Ritchlin CT, Martin RW, ve ark. Pneumococcal vaccine response in psoriatic arthritis patients during treatment with etanercept. J Rheumatol 2004; 31: Visvanathan S, Keenan GF, Baker DG, Levinson AI, Wagner CL. Response to pneumococcal vaccine in patients with early rheumatoid arthritis receiving infliximab plus methotrexate or methotrexate alone. J Rheumatol 2007; 34: Kaine JL, Kivitz AJ, Birbara C, Luo AY. Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol 2007; 34: Emery P, Fleischmann R, Filipowcz-Sosnowska A, ve ark. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled dose ranging trial. Arthritis Rheum 2006; 54: Tay L, Leon F, Vratsanos G, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, openlabel, parallel group study in healthy subjects. Arthritis Res Ther 2007; 9: R Kaplan SL, Mason EO JR, Wald ER, ve ark. Decrease of invasive pneumococcal infections in children among 8 children s hospitals in the United States after the introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 2004; 113: Centers for Disease Control and Prevention. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease United States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54: Poehling KA, Talbot TR, Griffin MR, ve ark. Invasive pneumococcal disease among infants before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. JA- MA 2006; 295: Vila-Corcoles A, Ochoa-Gondar O, Hospital I, ve ark. Protective effects of the 23 valent pneumococcal polysaccharide vaccine in the elderly population: the EVAN-65 study. Clin Infect Dis 2006; 43: Abu-Shakra M, Press J, Varsano N, ve ark. Specific antibody response after influenza immunization in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2002; 29: Holvast A, Huckriede A, Wilschut J, ve ark. Safety and efficacy of influenza vaccination in systemic lupus erythematosus patients with quiescent disease. Ann Rheum Dis 2006; 65: Chalmers A, Scheifele D, Patterson C, ve ark. Immunization of patients with rheumatoid arthritis against influenza: a study of vaccine safety and immunogenicity. J Rheumatol 1994; 21: Fomin I, Caspi D, Levy V, ve ark. Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, including TNF blockers. Ann Rheum Dis 2006; 65: Del Porto F, Lagana B, Biselli R, ve ark. Influenza vaccine administration in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: safety and immunogenicity. Vaccine 2006; 24: Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA, Geborek P. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-tnf and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2007; 46: Gelinck LB, van der Bijl AE, Beyer WE, ve ark. The effect of anti-tumor necrosis factor alpha treatment on 46

6 the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008; 67: Gelinck LBS, Teng YKO, Rimmelzwaan GF, et al. Poor serological responses upon influenza vaccination inpatients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Ann Rheum Dis 2007; 66: Stojanovich L. Influenza vaccination of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA). Clin Dev Immunol 2006; 13: Kanakoudi-Tsakalidou F, Trachana M, Pratsidou-Gertsi P, Tsitsami E, Kyriazopoulou-Dalaina V. Influenza vaccination in children with chronic rheumatic diseases and long-term immunosuppressive therapy. Clin Exp Rheumatol 2001; 19: Elkayam O, Yaron M, Caspi D. Safety and efficacy of vaccination against hepatitis B in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: Kuruma KA, Borba EF, Lopes MH et al. Safety and efficacy of hepatitis B vaccine in systemic lupus erythematosus Lupus 2007; 16(5): Kasapçopur O, Cullu F, Kamburo lu-goksel A, ve ark. Hepatitis B vaccination in children with juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2004; 63: Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, ve ark. Prevention of herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults with a live attenuated varicella-zoster virus vaccine: results of Department of Veterans Affairs cooperative study #403 the Shingles Prevention Study. N Engl J Med 2005; 352: Kang I, Park SH. Infectious complications in SLE after immunosuppressive therapies. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: Gladman DD, Hussain F, Iban D, Urowitz MB. The nature and outcome of infection in systemic lupus erythematosus. Lupus 2002; 11: Hata A, Asanuma H, Rinki M, ve ark. Use of an inactivated varicella vaccine in recipients of hematopoieticcell transplants. N Engl J Med 2002; 347: Heijstek MW, Pileggi GC, Zonneveld-Huijssoon E, ve ark. Safety of measles, mumps and rubella vaccination in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: Aksu K, Keser G, Doganavsargil E. Reactive arthritis following tetanus and rabies vaccinations. Rheumatol Int. 2006; 27: Shoenfeld Y, Aron-Maor A. Vaccination and autoimmunity- Vaccinosis : a dangerous liasion? J Autoimmun 2000; 14: CDC. Recommended adult immunization schedule- United States, October 2005 September MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54: Q1-Q4. 47